Paris, 30 août 2013

Les antioxydants des algues brunes dévoilent leurs secrets de fabrication

Les algues brunes marines possèdent des composés chimiques aromatiques (composés phénoliques) uniques dans le monde végétal, nommés phlorotannins. Du fait de leur rôle d'antioxydants naturels, ces composés suscitent beaucoup d'intérêt pour la prévention et le traitement du cancer, des maladies inflammatoires, cardiovasculaires et neurodégénératives. Des chercheurs du laboratoire Végétaux marins et biomolécules (CNRS/UPMC) à la Station biologique de Roscoff, en collaboration avec deux chercheurs du laboratoire des Sciences de l'environnement marin de Brest (CNRS/UBO/IFREMER/IRD) viennent de révéler l'étape clé de la fabrication de ces composés chez la petite algue brune modèle Ectocarpus siliculosus. L'étude dévoile aussi le mécanisme original d'une enzyme capable de synthétiser des composés phénoliques à finalité commerciale. Ces travaux ont fait l'objet d'un brevet et devraient faciliter la production des phlorotannins utilisés actuellement comme extraits naturels par les industries pharmaceutiques et cosmétiques. Ils sont publiés en ligne sur le site de la revue The Plant Cell.
L'extraction des phlorotannins des algues brunes actuellement utilisés dans l'industrie est complexe et jusqu'à maintenant les voies de biosynthèse de ces composés chimiques naturels restaient inconnues. En étudiant le premier génome décrypté d'une algue brune, l'équipe de Roscoff a identifié chez Ectocarpus siliculosus, plusieurs gènes homologues à ceux des plantes terrestres impliqués dans la biosynthèse des composés phénoliques (1). Parmi ceux-ci les chercheurs ont identifié au moins un gène directement impliqué dans la synthèse des phlorotannins chez les algues brunes. Les chercheurs ont ensuite réussi en introduisant ces gènes dans une bactérie à lui faire produire en grande quantité les enzymes à l'origine de ces composés phénoliques. Une de ces protéines, une polyketide synthase de type III (PKS III) a été étudiée et a permis de comprendre comment celle-ci assure la formation de ces produits phénoliques. Cette PKS III est capable par exemple de synthétiser du phloroglucinol (utilisé notamment dans la synthèse d'antispasmodique et d'explosifs) et d'autres composés phénoliques à finalité commerciale.

Outre ces propriétés mécanistiques, ces résultats dévoilent de nouvelles fonctions biologiques de ces composés dans l'acclimatation et l'adaptation des algues brunes au stress salin. La connaissance de ces voies de biosynthèse permettra aux chercheurs de découvrir les mécanismes de signalisation qui conduisent à la régulation de ce métabolisme. Elle sera utile également pour comprendre les fonctions biologiques et écologiques de ces composés chez d'autres algues brunes déjà commercialisées.

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Paris, 15 avril 2012

Vieillissement du cerveau : des modifications génétiques identifiées

L'hippocampe est une structure cérébrale dont la réduction du volume avec l'âge est associée aux troubles de mémoire. L'accélération de ce phénomène est une des manifestations de la maladie d'Alzheimer. Grâce à une collaboration internationale impliquant des équipes de recherche françaises (1), des mutations génétiques associées à la réduction du volume de l'hippocampe ont été mises en évidence. Ces résultats ont été obtenus grâce à des études épidémiologiques analysant les génomes et les IRM cérébrales de 9232 participants âgés de 56 à 84 ans. En France, environ 2000 IRM ont été réalisées à travers l'étude des 3 Cités (2). Les résultats de ce travail sont publiés le 15 avril 2012 dans la revue Nature Genetics.
Des réductions du volume de l'hippocampe apparaissent avec l'âge sous l'effet cumulatif de divers facteurs. L'atrophie hippocampique étant un marqueur biologique reconnu de la maladie d'Alzheimer, il était important pour les chercheurs de déterminer l'origine de ce processus.
Une étude internationale pilotée en France par Christophe Tzourio  a cherché les variabilités génétiques associées à la réduction du volume de l'hippocampe. Pour cela, les génomes et les données IRM de plus de 9000 personnes âgées de 56 à 84 ans, ont été analysés afin de détecter une association éventuelle entre certaines mutations et la diminution du volume de l'hippocampe. Les données des participants (avec et sans démence) ont été extraites de huit grandes cohortes européennes et nord-américaines.
Les chercheurs ont tout d'abord pu repérer 46 différences dans la séquence de l'ADN des participants a priori associées à une réduction du volume de l'hippocampe. Dix-huit  mutations situées sur des régions différentes du chromosome 12 sont de manière significative associées à une réduction du volume de l'hippocampe. Les associations restantes ont inclus une mutation sur le chromosome 2. Enfin, une dernière mutation sur le chromosome 9 a été, quant à elle, associée à une réduction de l'hippocampe dans un troisième échantillon plus jeune. Ces résultats signifient que des facteurs « encore non identifiés » déclenchent des mutations dans des endroits bien précis du génome qui entrainent la réduction du volume de l'hippocampe.
Une fois les mutations mises en évidence, les scientifiques ont cherché ce qu'elles modifiaient. Ils ont découvert qu'elles changeaient la structure de gènes importants aux fonctions multiples impliqués entre autres dans la mort cellulaire (HRK) ou le développement embryonnaire (WIF1), le diabète (DPP) ou encore la migration neuronale (ASTN2).
" Cette étude marque un tournant majeur car elle confirme que des facteurs génétiques sont associés à une structure cérébrale, l'hippocampe, impliquée dans les démences et d'une façon beaucoup plus générale dans le vieillissement cérébral ", explique Christophe Tzourio. Cette nouvelle approche, dans laquelle on étudie non pas une maladie mais une région cérébrale cible va permettre de décrypter de manière plus précise les mécanismes de la maladie d'Alzheimer. 
 
Les prochaines étapes viseront à mieux comprendre comment ces mutations génétiques s'inscrivent dans le schéma général de la maladie d'Alzheimer. Même si les retombées cliniques ne sont pas à attendre immédiatement, ces découvertes sont un pas vers une meilleure compréhension de cette maladie et du vieillissement cérébral en général.
"Cette découverte confirme l'importance de réaliser des examens sophistiqués comme l'IRM cérébrale et l'étude du génome au sein des études de cohorte. Cela ne peut se faire que dans une forte collaboration entre ces disciplines", conclut Christophe Tzourio.
Pour en savoir plus : Ces résultats sont confirmés dans un second article (“Identification of common variants associated with human hippocampal and intracranial volumes” http://dx.doi.org/10.1038/ng.2250) issu d'un autre grand consortium de recherche et à paraitre dans le même numéro de la revue Nature.

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TRANSGENÈSE, MUTAGENÈSE ET GÉNOMIQUE FONCTIONNELLE CHEZ LES MAMMIFÈRES

Conférence du 29 janvier 2000 par Daniel Metzer. La connaissance des génomes de l'homme et de la souris sera acquise dans moins de cinq ans. Leur comparaison révélera l'existence de dizaines de milliers de gènes, jusqu'alors inconnus, dont la fonction devra être établie. Cela nécessitera des études non seulement au niveau moléculaire et cellulaire, mais aussi à des niveaux de complexité supérieurs représentés par les tissus et organes, et finalement l'animal et l'homme dans leur globalité. La souris est un excellent modèle pour définir les fonctions des gènes humains car elle présente de grandes similitudes génétiques, immunologiques, reproductives, physiologiques et pathologiques avec l'homme. De plus, on dispose actuellement d'outils performants pour manipuler le génome de cet animal. Il est en effet possible, grâce à la transgenèse, d'insérer un gène normal ou modifié dans son génome, et de l'exprimer sélectivement à un endroit donné. On peut également modifier ou altérer un gène défini par recombinaison homologue, et induire des mutations somatiques de ce gène dans des cellules ou tissus choisis, et à un moment défini de la vie de l'animal. L'ensemble de ces techniques, récemment mises au point, permettra d'approfondir les études de la fonction des gènes chez la souris, et d'établir plus facilement des "modèles souris" de maladies humaines. De plus, les techniques de mutagenèse utilisées chez la souris auront des applications en thérapie génique. En effet, il est envisageable de remplacer des gènes mutés, ou de diriger l'expression de transgènes, dans des cellules somatiques déficientes prélevées sur des malades, et de les réinjecter, après la modification génétique, à ces patients. Ainsi, la transgenèse, la mutagenèse et la génomique fonctionnelle devraient avoir de nombreuses retombées positives en santé humaine.

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RÉVOLUTION GÉNOMIQUE ET ÉVOLUTION HUMAINE : DARWIN REVISITÉ, MAIS PAS RÉFUTÉ - JEAN-LOUIS NAHON

Lundi 23/11/2009, Jean-Louis Nahon : « Révolution génomique et évolution humaine : Darwin revisité, mais pas réfuté ! »

En cette année 2009, nous célébrons le 200e anniversaire de la naissance de Charles Robert Darwin (1809-1882) et le 150e anniversaire de la parution du livre fondateur de la théorie moderne de l’Évolution « On the Origin of Species by Natural Selection ». Ironie de l’Histoire, c’est également le bicentenaire de la parution de la « Philosophie zoologique » de Jean-Baptiste Monnet, chevalier de Lamarck (1744-1820), livre tout aussi iconoclaste à son époque. Ainsi se retrouvent réunis l’inventeur du « transformationisme » et celui qui s’en inspira pour finalement s’en éloigner en proposant ses deux idées fortes : la descendance avec modification et la sélection naturelle.
Un autre point commun entre ces deux penseurs de la biologie : tous deux subirent les attaques féroces des « fixistes », partisans des dogmes bibliques et d’une création unique des espèces. Deux siècles après, que ce soit sous le nom de créationnisme ou celui, anglosaxon, « d’intelligent design », les résistances perdurent !
Et pourtant on peut dire que 1859 marque l’introduction de la méthode scientifique dans l’étude historique de la biologie. Depuis, la Théorie Darwinienne de l’Évolution s’est enrichie des découvertes qui jalonnèrent la fin du XIXe et le XXe siècle. D’abord en Paléoanthropologie, puis en Génétique, avec l’émergence du gène comme support de l’hérédité, pour aboutir à une Synthèse dans laquelle l’apport de la Biologie du Développement fut considérable. L’Evo/Devo, qui cherche à comprendre le développement de l’organisme à la lumière des mécanismes de l’Évolution, devient le domaine de convergence de toutes les disciplines.
Ce qu’on appelle communément « darwinisme » ne se limite pas à des hypothèses, ainsi que tentent de le faire croire ceux qui veulent le discréditer. Il s’agit d’une vraie construction intellectuelle synthétique, fondée sur des hypothèses vérifiées par un protocole expérimental, d’un système cohérent servant de base à une science, la science de l’évolution. Il s’agit également d’un évènement fondateur aux implications sociales et philosophiques majeures qui ont connu leur lot de dérives dont les tentations sont toujours présentes dans nos sociétés.
Dans le cadre de cette Conférence-Débat nous aborderons en premier lieu comment l’Histoire de la Terre a façonné le Vivant, puis en quoi la Théorie de l’Évolution est révolutionnaire… et largement confirmée, mais plus complexe que ne l’imaginait son génial inventeur. Enfin, nous nous interrogerons sur notre propre histoire, et comment les données issues du séquençage massif des génomes et de l’étude de gènes « singuliers » nous renseignent sur « ce qui nous fait humain »… Et sur les limites d’un réductionnisme parfois excessif, dérive née d’une fascination naïve devant la puissance de l’analyse génétique, car l’Homme, comme tous les êtres vivant, ne se réduit pas à son génome, si « plastique » soit-il !

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