Mieux comprendre les mécanismes de progression des lésions rénales à l’origine de l’insuffisance rénale chronique

| 23 JANV. 2019 - 14H44 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION

L’équipe du Dr Guillaume Canaud, praticien hospitalo-universitaire à l’hôpital Necker-Enfants malades – AP-HP et à l’Université Paris Descartes, et chercheur à l’Inserm (INEM l’Institut Necker Enfants Malades – Centre de médecine moléculaire), a étudié, en collaboration avec celle du Pr Bonventre du Brigham and Women’s hospital – Harvard Medical School (Boston, USA), les mécanismes impliqués dans la progression de la fibrose des reins qui entraîne à terme une insuffisance rénale chronique. Ces travaux, qui ont été publiés dans la revue Science Translational Medicine le 23 janvier 2019, participent à l’identification d’une cible thérapeutique potentielle.

Les reins, à l’instar d’autres organes, ont la capacité inhérente de récupérer d’une agression aiguë (insuffisance rénale aiguë). En effet après agression (toxique par exemple), les cellules dites « épithéliales tubulaires », qui constituent la structure fonctionnelle des reins, meurent. Les cellules survivantes vont se mettre à proliférer de manière très intense pour repeupler en environ trois semaines les reins (réponse rénale dite adaptée). Cependant, si l’agression rénale est sévère ou prolongée, les cellules tubulaires n’arrivent pas à suffisamment proliférer pour compenser les pertes initiales. Ces cellules vont se mettre synthétiser des facteurs qui favorisent l’apparition de cicatrices fibreuses (fibrose) dans les reins (réponse rénale dite inadaptée). Cette fibrose sera responsable d’une altération de la fonction rénale, c’est-à-dire d’une insuffisance rénale chronique. Une fois ces mécanismes mis en place, la maladie rénale chronique, irréversible, s’auto entretient et progresse d’elle-même.

Les mécanismes cellulaires impliqués dans l’apparition de la fibrose rénale sont très mal connus.

L’équipe du Dr Guillaume Canaud, praticien hospitalo-universitaire à l’hôpital Necker-Enfants malades – AP-HP et à l’Université Paris Descartes, et chercheur à l’Inserm (INEM l’Institut Necker Enfants Malades – Centre de médecine moléculaire), a cherché, en collaboration avec celle du Pr Bonventre (Brigham and Women’s hospital – Harvard Medical School, Boston) à mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la progression de la fibrose rénale.

En utilisant divers modèles murins expérimentaux de fibrose rénale, les chercheurs ont montré qu’au cours de la réponse rénale dite inadaptée, les cellules épithéliales tubulaires :
> n’avaient plus la capacité de se multiplier correctement (arrêt du cycle cellulaire) ;
> acquièrent un aspect de cellules sénescentes (ou vieillissantes) ;
> recrutent une voie de signalisation, appelée TOR-autophagy spatial coupling compartement (TASCC). En utilisant ce procédé, les cellules tubulaires se mettent à dégrader anormalement leurs organelles (autophagie) pour créer de l’énergie qui servira à la sécrétion de facteurs favorisant la fibrose des reins.
Enfin, les chercheurs ont mis en évidence que cette séquence d’évènements était induite par le recrutement d’une protéine appelée cycline G1, qui va provoquer l’arrêt du cycle cellulaire (impossibilité de proliférer normalement), le recrutement de TASCC, la sécrétion de facteurs favorisant la fibrose rénale, et ainsi la progression de la maladie rénale chronique.
Les chercheurs ont également montré que ces évènements se produisaient au cours des fibroses hépatiques et pourraient ainsi représenter une cible thérapeutique potentielle pour tout type de fibroses.
Cette étude a été financée par l’AP-HP, l’Université Paris Descartes, la Société française de néphrologie, la Fondation Bettencourt-Schueller, la Fondation Day Solvay, Emmanuel Boussard Foundation, Philippe Foundation, Safra Foundation et les National Institutes of Health (NIH).

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Schizophrénie

Sous titre
Intervenir au plus tôt pour limiter la sévérité des troubles

La schizophrénie est une maladie psychiatrique caractérisée par un ensemble de symptômes très variables : les plus impressionnants sont les délires et les hallucinations, mais les plus invalidants sont le retrait social et les difficultés cognitives. Aujourd’hui, une prise en charge adaptée, combinant traitement pharmacologique et psychosocial, permet d’obtenir une rémission durable chez un tiers des patients. Les chercheurs tentent de mieux comprendre la pathologie et ses facteurs de risque. Ils cherchent aussi à identifier des marqueurs de sa survenue et de son évolution. Leur objectif : être en mesure d’intervenir le plus tôt possible et de prévenir la sévérité de la maladie.
       

       

       
er réalisé en collaboration avec Marie-Odile Krebs, directrice de recherche à l’Inserm (unité 1266, Institut de Psychiatrie et neuroscience de Paris) et chef de service au Groupe hospitalier universitaire psychiatrie et neurosciences de Paris, à l'hôpital Sainte-Anne.

Comprendre la schizophrénie
La schizophrénie est une pathologie psychiatrique chronique complexe qui se traduit schématiquement par une perception perturbée de la réalité, des manifestations productives, comme des idées délirantes ou des hallucinations, et des manifestations passives, comme un isolement social et relationnel. En pratique, elle peut être très différente d’un patient à l’autre, selon la nature et la sévérité des différents symptômes qu’il présente.
Trois types de symptômes peuvent se manifester de façon chronique ou de façon épisodique (période de psychose
psychose
Trouble psychiatrique caractérisé par une perte de contact avec la réalité
) :
*         Ceux dits productifs (ou positifs) sont les plus impressionnants : ils rassemblent les délires et les hallucinations et peuvent se traduire en un sentiment de persécution (paranoïa), une mégalomanie, des idées délirantes invraisemblables et excentriques, ou encore des hallucinations sensorielles, souvent auditives (le sujet entend des voix) mais aussi visuelles, olfactives, tactiles ou gustatives.
*         Les symptômes négatifs (ou déficitaires) correspondent à un appauvrissement affectif et émotionnel. Le patient se met en retrait et s’isole progressivement de son cercle familial, amical et social. Il communique moins, présente une volonté limitée et manifeste une émotivité réduite. Il présente moins d’intérêt et de volonté et davantage d’apathie, ce qui peut ressembler à une dépression.
*         Enfin, les symptômes dissociatifs correspondent à une désorganisation de la pensée, des paroles, des émotions et des comportements corporels. La cohérence et la logique du discours et des pensées sont perturbées. Le patient est moins attentif, présente des difficultés à se concentrer, mémoriser, comprendre ou se faire comprendre. Il peut avoir des difficultés à planifier des tâches simples comme faire son travail ou des courses, ce qui peut être source d’un handicap majeur dans la vie quotidienne.
La schizophrénie débute à la suite d’un épisode psychotique inaugural qui n’est malheureusement pas toujours identifié ou pris en charge. Elle suit ensuite une évolution fluctuante, avec des symptômes chroniques auxquels se surajoutent parfois des phases de psychose aiguës. Elle peut ensuite se stabiliser avec des symptômes résiduels d'intensité variable selon les personnes. Le pronostic varie en fonction des caractéristiques de la maladie et de la précocité de la prise en charge.

Une dangerosité surtout contre soi-même
En dépit de l’emphase donnée à certains faits divers, les patients schizophréniques dangereux pour la société sont une minorité. Seuls de rares cas donnent lieu à des accès de violence au cours d’une crise, et cette agressivité est le plus souvent tournée vers le patient lui-même. Environ la moitié des patients souffrant de schizophrénie font au moins une tentative de suicide au cours de leur vie. Entre 10 et 20% en meurent, surtout dans les premières années.

L’adolescence, période critique de vulnérabilité
La schizophrénie toucherait environ 0,7 à 1% de la population mondiale, et environ 600 000 personnes en France. Elle concerne aussi bien les femmes que les hommes, ces derniers semblant touchés par des formes plus précoces et invalidantes. Elle semble plus fréquente chez les personnes vivant en milieu urbain et celles ayant un parcours d’immigration.

La maladie se révèle généralement au cours de l’adolescence, entre 15 et 25 ans, mais elle débute le plus souvent plus tôt, sous une forme atténuée.
Pour comprendre ces caractéristiques épidémiologiques particulières, il faut se tourner vers les mécanismes biologiques impliqués dans la maladie : en effet, le cerveau est une structure dynamique caractérisée par sa plasticité, c’est-à-dire sa capacité à se structurer et restructurer au cours du temps, selon les évènements et expériences vécus. Le stress lié à certaines situations, les atteintes infectieuses ou l’exposition à des substances, altéreraient la qualité de cette plasticité et pourrait favoriser certaines pathologies comme la schizophrénie.
Dès l’âge de 10-12 ans et jusqu’à 30 ans, le passage de l’enfance à l’âge adulte se traduit en effet par une phase particulièrement intense de maturation du cerveau, au cours de laquelle les neurones et différentes régions cérébrales se réorganisent. L’adolescence constitue donc une période critique pour le bon fonctionnement cérébral futur. Perturber les processus cérébraux qui la caractérisent peut avoir des conséquences délétères ultérieures.
Ceci explique pourquoi la majorité des maladies psychiatriques se développent avant l’âge de 25 ans. Heureusement, pour les mêmes raisons, cette période constitue une phase au cours de laquelle une intervention thérapeutique adaptée peut être particulièrement efficace.

Une pathologie d’origine génétique et environnementale
La schizophrénie est une maladie dont l’origine est plurifactorielle. Son développement résulterait d’une interaction entre gènes et environnement, suggérant qu’il existe une vulnérabilité génétique précipitée par des facteurs environnementaux.
La part de la génétique
Il existe a priori deux types de prédisposition génétique à la maladie : d’une part, certaines variations génétiques ont été identifiées comme étant associées à un léger surrisque de développer la maladie en cas d’exposition à des facteurs de risque environnementaux. Cependant, leur impact modeste rend leur identification difficile. D’autre part, quelques mutations ponctuelles rares ont été décrites comme ayant un impact majeur sur le risque de développer une schizophrénie. Elles toucheraient préférentiellement des gènes jouant un rôle dans la plasticité neuronale, en partie communs avec ceux impliqués dans d’autres troubles du neurodéveloppement.
Pris globalement, le rôle de la génétique reste donc modéré : la fréquence de la maladie reste 10 fois plus faible que la fréquence à laquelle ces facteurs de vulnérabilité génétique sont retrouvés au sein de la population générale. Chez des jumeaux qui possèdent le même patrimoine génétique, lorsque l'un est atteint de schizophrénie, le risque que le second développe la maladie n’est que d’environ 40%.

Une composante environnementale, avec un rôle établi du stress et du cannabis
Différents facteurs environnementaux pourraient favoriser le développement de la maladie, notamment au cours de la période critique que constitue l’adolescence et le début de la vie adulte.
Des travaux suggèrent aussi que certains éléments influençant le développement cérébral (comme des problèmes au cours du développement fœtal en raison d’incompatibilité rhésus ou de complications liées à une grippe contractée pendant la grossesse) augmentent le risque ultérieur de schizophrénie, mais l’effet reste assez faible. Les troubles précoces du développement ont ainsi été identifiés comme facteurs favorisant l’apparition d’un trouble schizophrénique.

Deux autres paramètres constituent, eux, des facteurs de risque bien établis précipitant l’apparition de troubles psychotiques :
-  le premier correspond au stress, qui est décrit comme pouvant altérer différents mécanismes biologiques (neurogenèse, activité des facteurs de croissance et survie des neurones…) au niveau de plusieurs structures cérébrales (hippocampe
hippocampe
Structure du cerveau impliquée dans les processus de mémorisation et de navigation spatiale.
, cortex préfrontal, amygdale…). Il expliquerait ainsi l’incidence plus élevée de la maladie en milieu urbain ou parmi les sujets ayant eu un parcours de migration, notamment au cours de l’enfance et de l’adolescence. Ces associations ont été notamment bien décrites par les études issues du projet européen EU-GEI (pour European network of national schizophrenia networks studying gene-environment interactions), dont le but était d’étudier les déterminants génétiques et environnementaux de la schizophrénie et les facteurs déterminant l’émergence des troubles chez des sujets à très haut risque, présentant des symptômes atténués.
- le second correspond à la consommation de substances psychogènes et particulièrement le cannabis : le delta-9-tétrahydrocannabinol (THC) perturberait la maturation cérébrale en agissant sur les récepteurs qu’il active, nombreux au niveau des zones du cerveau impliquées dans les pathologies psychiatriques, et particulièrement dans les régions où la plasticité est importante à l’adolescence. Ainsi, la consommation de cannabis doublerait le risque de schizophrénie, mais avec une grande hétérogénéité en fonction des individus. Cet effet dépendrait de la dose, de la teneur du produit en THC, de la durée d’utilisation et de l’âge d’exposition. Des travaux conduits à l’Inserm ont d’ailleurs montré que les consommateurs les plus sensibles aux effets psychotiques du cannabis présentent des variants génétiques particuliers.
Enfin, d’autres aspects liés à l’hygiène de vie joueraient aussi un rôle significatif : qualité du sommeil, nutrition, apports en facteurs neurotrophiques (favorisant la croissance et la survie des neurones) comme les folates.

Des premiers symptômes psychotiques au diagnostic
La schizophrénie est une pathologie souvent difficile à diagnostiquer. Il n’est donc pas rare que le diagnostic soit posé alors que la maladie progresse depuis plusieurs années.
La difficulté à poser le diagnostic s’explique par la diversité de ses symptômes, pouvant être parfois confondus avec ceux de la dépression, d’un trouble anxieux sévère ou des troubles bipolaires, notamment quand les symptômes déficitaires sont au premier plan.
Une difficulté dans l’identification des premiers symptômes psychotiques
Dans trois quart des cas, la schizophrénie n’est pas une maladie d’apparition brutale.  Elle débute par des symptômes atténués, souvent peu spécifiques, associés à des difficultés cognitives. Ces symptômes annonciateurs, ou "prodromiques", correspondent à un état mental à risque d’évolution vers un trouble psychotique. Les symptômes sont alors non seulement moins intenses, mais en outre moins fréquents ou moins durables. A ce stade, l’évolution vers la schizophrénie n’est pas inéluctable puisque, statistiquement, seul un tiers des personnes concernées évolueront vers un premier épisode psychotique, parmi lesquels un peu plus de la moitié évoluera ultérieurement vers une schizophrénie chronique.
Dans l'objectif d'un repérage précoce, toute la difficulté consiste à ne pas banaliser une modification de comportement chez un adolescent, sans s’alerter trop vite : il faut solliciter une évaluation médicale face à certains signes, comme un changement de comportement et d’intérêt, un retrait, l’arrêt des activités habituelles, des idées étranges comme le sentiment de télépathie, des idées de persécution ou encore des préoccupations mystiques ou philosophiques marquées, des perceptions altérées… Le jeune peut aussi avoir l’impression de ne plus réussir à réfléchir de la même façon, ou le sentiment d’avoir une pensée modifiée.
Même s’ils ne constituent pas un élément d’alerte pris séparément, l’isolement social et la baisse des résultats scolaires accompagnent souvent les premiers symptômes. Ainsi, l’orientation rapide des jeunes en rupture scolaire ou sociale vers des consultations spécialisées est pertinente : elle permet une évaluation précise et multidisciplinaire de la situation. Le cas échéant, elle permet aussi de tenter d’enrayer la dérive, et de prévenir le risque d’une évolution possible vers un trouble psychotique avéré, voire une schizophrénie.
Une intervention pendant la période prodromique pourrait limiter le risque de transition vers la psychose ou le risque de psychose sévère. Il est aujourd’hui démontré qu'une prise en charge adaptée et précoce limite l’entrée dans la phase chronique de la maladie et améliore les chances de rémission, permettant au jeune de reprendre ses études, son travail, sa vie. Dans tous les cas, l’évaluation et la prise en charge précoce des vulnérabilités permettent d’accroître les chances d’amélioration - même si le diagnostic n’est pas certain - en identifiant des leviers pour agir sur des facteurs précipitants et favoriser les facteurs protecteurs.
Il faut comprendre qu’un premier épisode psychotique n’est pas toujours une entrée dans la schizophrénie : certains jeunes évolueront vers un autre trouble (trouble bipolaire, trouble de l’usage de substances) ou pour certains, se rétabliront sans troubles chroniques.

Prise en charge médicamenteuse et psychosociale
La prise en charge d'un premier épisode psychotique est globale, multidisciplinaire, articulée autour des volets médicaux, sociaux, psychologiques… adaptés à la multiplicité et à la diversité des symptômes, au profil de chaque patient, aux besoins d’accompagnement spécifiques à cette phase de la maladie, à la tranche d’âge, au terrain cognitif, médical et développemental, à la présence d’un abus de substance et à l’environnement. Une hospitalisation est souvent nécessaire lors d’un premier épisode, lorsqu’il est envahissant, mais une prise en charge plus précoce pourrait éviter cela.
Un traitement médicamenteux et une réhabilitation psychosociale doivent être associés à une prise en charge active des addictions associées, qui constituent des facteurs de risque de mauvaise observance
observance
Respect du traitement prescrit par le patient.
, de complications, de rechutes et d’hospitalisation. Ainsi, il est indispensable d’accompagner vers le sevrage les patients consommant le cannabis.

Les médicaments antipsychotiques
Sur le plan médicamenteux, le traitement de première intention repose sur un antipsychotique de 2e génération (ou antipsychotique "atypique" : rispéridone, aripiprazole, quetiapine, olanzapine). Il est généralement instauré progressivement, jusqu’à l’atteinte d’une dose efficace. Le traitement doit être chronique : maintenu au moins 2 ans après un premier épisode, et plus de 5 ans à partir du second. L’utilisation de solution injectable à action prolongée facilite la prise du traitement et le maintien de doses efficaces. Il peut être ajusté en fonction de la tolérance et l’efficacité observées (via la modification de la molécule ou des associations). L’hospitalisation du patient peut être nécessaire pour faciliter l’instauration du premier traitement. D’autres psychotropes comme des antidépresseurs ou des anxiolytiques peuvent être associés selon les symptômes du patient.
In fine, les antipsychotiques ont révolutionné la vie des patients. Ils atténuent ses symptômes, principalement les symptômes "positifs" et réduisent les rechutes et permettent pour certains patients une "guérison fonctionnelle" associée à une bonne qualité de vie.
Malheureusement, jusqu’à un quart des patients présentent une résistance aux antipsychotiques. Certaines molécules peuvent être prescrites en seconde intention, comme la clozapine.
L'indispensable approche psychosociale
Les difficultés cognitives, sociales ou la perte d’autonomie dans la vie quotidienne ont un impact important sur le processus de rétablissement (difficulté à reprendre une activité professionnelle, difficulté à vivre seul…) : une réhabilitation psychosociale permet d’aider la personne à progresser pour atteindre ses objectifs en matière de projet de vie. Elle se fonde sur les capacités du patient et vise à les utiliser pour améliorer son quotidien. Elle comporte notamment :
*         Une réhabilitation (ou remédiation) cognitive, qui traite notamment les symptômes de désorganisation. Il s’agit d’une technique non médicamenteuse qui consiste à identifier les différentes composantes cognitives altérées par la maladie (troubles attentionnels, mémorisation, exécution…) et à trouver des solutions pour guérir ou contourner ces troubles, à travers des jeux de rôles, des exercices ou encore une éducation à sa propre maladie. Elle se pratique le plus souvent sous forme d’entretiens individuels entre le patient et un professionnel de santé formé à cette thérapie (psychologue, infirmier…), au rythme de deux à trois séances par semaine pendant environ 3 à 6 mois.
*         Certaines modalités de thérapie cognitivo-comportementale (TCC) peuvent permettre au patient de gérer ses symptômes négatifs mais aussi positifs, et l’aider à éviter l’enfermement sur lui-même et la désocialisation progressive. Ces thérapies peuvent aborder des dimensions émotionnelles (angoisse, estime de soi, gestion du stress), sociales (hygiène de vie, motivation à entreprendre et aller vers les autres), ou encore médicales (réduction de sa consommation de substances psychogènes, éducation sur sa maladie).
*         Des séances de cognition sociale (sur la maladie, ses symptômes, son traitement…), d’ergothérapie et/ou d’accompagnement sur le plan social et professionnel…peuvent aussi être envisagés selon les besoins.
*         La psychoéducation du patient, ou éducation thérapeutique du patient (ETP), est un élément essentiel de la prise en charge, permettant à l’intéressé de mieux comprendre la maladie, ses symptômes, son traitement, sa santé en général, et l’aider à "faire avec".
*         Le soutien et l’éducation de l’entourage est également essentiel pour assurer un bon engagement du patient et de sa famille. Le programme BREF est une étape initiale dans le parcours des aidants dont le but est de renseigner les aidants sur les dispositifs existants. Le programme Profamille est précieux pour aider les parents à développer leurs connaissances et leur compréhension de la maladie et leur donner les outils pour faire face et diminuer leur fardeau.
Tous ces programmes doivent être adaptés à la situation vécue et des programmes spécifiques sont nécessaires pour les patients souffrant d’un premier épisode

Un pronostic qui dépend de l'engagement du patient dans sa prise en charge
La précocité de la prise en charge, la qualité du soutien psychosocial, de l'accès aux soins et de l'adhésion du patient à sa prise en charge vont constituer des éléments de bon pronostic. Sur le plan individuel, les femmes ont plus de chances d’avoir une évolution favorable que les hommes, ainsi que celles et ceux qui sont proactifs dans la gestion de leur maladie.
À l’inverse, les personnes isolées socialement et celles qui ont présenté une progression rapide des symptômes négatifs, ou un délai diagnostique prolongé, ont un moins bon pronostic.

Mais le principal facteur pronostic est l’observance du traitement et l’engagement dans la prise en charge. D'où l’importance de la psychoéducation, pour améliorer l’adhésion du patient à son traitement. Près de la moitié des patients interrompent leur traitement dans la première année, parce qu’ils ne reconnaissent pas leurs troubles (déni), parce qu’ils se sentent mieux, ou en raison d’effets indésirables (en particulier la prise de poids), induisant un risque élevé de rechute.

Au final, environ un tiers des patients sont en rémission durable après quelques années de traitement : ils reprennent une vie sociale, professionnelle et affective. Chez les autres, la maladie persiste dans le temps avec des symptômes à peu près contrôlés grâce à un suivi médical, mais avec des rechutes possibles. Restent malheureusement 20 à 30% de sujets très peu répondeurs aux traitements.

Des approches complémentaires, notamment en cas de résistance aux traitements
La stimulation magnétique transcrânienne est parfois efficace chez des patients résistants aux traitements, ou en adjonction aux antipsychotiques. Cette thérapie consiste à appliquer un champ magnétique sur une zone du cerveau pendant quelques secondes. Quelques séances menées sur une courte période semblent plus particulièrement efficaces pour réduire la sévérité d’hallucinations.

Enfin, dans les formes de la maladie sévères ou résistantes, l’électroconvulsivothérapie (électrochocs) peut être indiquée. C’est notamment le cas chez certains patients souffrant de formes catatoniques (associées à des perturbations psychomotrices particulières), désorganisées ou associées à des troubles de l’humeur.Vers un réseau d’intervention précoce
Afin d’améliorer l’identification des patients dès la phase d’état mental à risque, des innovations facilitant l’accès à une évaluation et une prise en charge précoce sont en cours de développement : des outils de détection, notamment des questionnaires spécialisés permettant de faciliter l’identification, voire l’auto-évaluation de la maladie par le jeune lui-même, sont en cours de développement.
Par ailleurs, un réseau de structures de soins d’intervention précoce spécialisées dans l’évaluation et des modalités structurées d’intervention se développent. Spécifiquement dédié aux adolescents et jeunes adultes, ce réseau offrira un environnement non stigmatisant et permettra d’évaluer le jeune et, le cas échéant, de lui proposer une prise en charge pharmacologique et non pharmacologique. Ces centres doivent aussi permettre de faciliter l’accès aux soins en travaillant avec les structures de soins primaires (généralistes, médecine scolaire, de prévention universitaire, médecine du travail). La composante française du réseau (développées au niveau international) est nommée Transition. Outre des outils d’évaluation communs, ces centres partageront un ensemble de ressources thérapeutiques, comme le case management (gestion de cas) ou des programmes de psychoéducation incluant une approche de thérapie cognitive et comportementale dérivés d’un programme canadien. Le programme "I Care/You Care" propose quant à lui de travailler en deux groupes distincts, en parallèle, le premier pour les patients et le second pour leurs parents. Il leur permet de comprendre les troubles et d’aborder certains domaines favorisant le rétablissement, comme la gestion du stress et des émotions, les symptômes cliniques et l'amélioration de la communication au sein de la famille.

Les enjeux de la recherche
Décrire les anomalies cérébrales associées
La schizophrénie est associée à des anomalies cérébrales touchant :
*         la substance grise, au niveau des neurones et/ou de la neuropile, cette dernière correspondant aux prolongements permettant les contacts entre neurones, et cellules gliales
*         la substance blanchesubstance blancheZone du cerveau constituée d’axones, les prolongements cellulaires des neurones.

, avec un déficit en oligodendrocytes, et/ou des anomalies de la myélinemyélineSubstance protectrice qui entoure les fibres nerveuses.

, la gaine lipidique des fibres nerveuses
A ce jour, même si ces anomalies ne sont pas suffisamment spécifiques à l’échelle individuelle pour établir un diagnostic, des examens d’imagerie doit être réalisés car ils peuvent révéler des altérations cérébrales associées au diagnostic d'une autre maladie (marques d’atteintes infectieuses ou inflammatoires, anomalies de développement par exemple).
Les données issues des techniques d’examens les plus puissantes laissent penser que le profil d’anomalies observées pourrait aider à caractériser le diagnostic et possiblement le pronostic de la maladie (réponse thérapeutique, évolution vers une psychose chez des personnes ayant des symptômes atténués).

Mieux comprendre l’action des facteurs de risque
Les chercheurs tentent en outre de mieux comprendre l’influence des facteurs génétiques et environnementaux dans le déclenchement et l’évolution de la maladie. L’espoir est de pouvoir mettre en place des mesures de prévention, mais aussi de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques qui permettront de traiter la cause de la maladie, et non plus seulement ses symptômes.
La première analyse épigénétique, issue de l’étude ICAAR, montre l’importance des voies de l’inflammation, de la neuroplasticité et des réactions d'oxydation dans l’émergence d’un premier épisode psychotique chez des jeunes présentant un état mental à risque. D’autres études ont également évoqué le rôle de certaines infections précoces par des rétrovirus
rétrovirus
Virus dont le génome est constitué d’ARN : copié en ADN, il s’insère dans le génome de la cellule infectée.
, celui de la toxoplasmose ou encore de la neuroinflammation ou de l’auto-immunité (notamment dans les formes rares liées à certaines encéphalites
encéphalites
Inflammation du cerveau, d’origine infectieuse, bactérienne, virale ou encore parasitaire.
).
Les chercheurs s’intéressent par ailleurs aux problèmes de développement cérébral qui pourraient être associés à certaines schizophrénies. Des travaux ont ainsi montré que certains autistes développent parfois une forme de schizophrénie atypique. Des anomalies de ce développement précoce sont par exemple au cœur des travaux de Karine Loulier (unité Inserm 1051 Inserm, Montpellier), visant à mieux en comprendre la survenue  au sein de différentes populations de neurones par marquage neuronal. En pratique, certaines personnes présentant des troubles du neurodéveloppement ont un risque d’évoluer vers certaines formes de schizophrénie. Il existerait un continuum entre les deux, dont les mécanismes restent à comprendre. Ces formes nécessitent dans tous les cas une prise en charge thérapeutique et psychosociale spécifique.

A la recherche de marqueurs prédisant l’évolution et différenciant les formes de schizophrénie
Une prise en charge précoce évite une dégradation de l’état de santé du patient et un isolement trop marqué. C’est pourquoi les cliniciens cherchent à identifier des marqueurs de survenue et d’évolution de la maladie au stade précoce, dès la phase "prodromique" qui précède l’arrivée des symptômes de plusieurs années. L’étude européenne EU-GEI et son versant français (l’étude ICAAR) étudie une population de personnes présentant un état mental à risque, c’est à dire avec des signes atténués pouvant être annonciateurs de schizophrénie (voir plus haut).  Le projet de recherche européen PRONIA propose quant à lui un outil de pronostic actuellement développé sur la base d'algorithmes d'apprentissage informatique (e-learning), fondé sur des données cliniques et d’imagerie. L’idée est d’établir le moyen d’identifier les personnes à haut risque ayant une probabilité d’environ 1/3 de faire une transition psychotique dans les deux ans.

L’identification précoce des patients reste difficile et les critères cliniques dont disposent les médecins sont peu spécifiques et insuffisants. Des marqueurs génétiques ou moléculaires complémentaires seraient nécessaires. Mais à ce jour, aucun n’a été identifié. Et la grande hétérogénéité des symptômes que présentent les patients complique cette quête : il est difficile d’établir des profils homogènes, permettant l’étude d’un éventuel arrière-plan génétique commun. En outre, cette hétérogénéité suggère qu’il existe non pas une forme de schizophrénie mais plusieurs, avec leurs caractéristiques cliniques et biologiques propres. Ces différentes formes nécessitent peut-être des prises en charge médicales particulières et personnalisées. Elles doivent d’abord être classifiées pour qu’on puisse les identifier clairement. Des études de cohortes sont nécessaires pour progresser dans cette voie, incluant en particulier des personnes âgées de 15 à 25 ans, période de vulnérabilité à certains facteurs de risque environnementaux, période critique pour l’apparition de la maladie et période déterminante pour le pronostic à moyen terme.

En France, le programme de recherche translationnelle
recherche translationnelle
Assure le continuum entre la recherche fondamentale et la recherche clinique, en accélérant l’application des résultats de recherche afin que les patients puissent bénéficier rapidement des innovations médicales.
PsyCARE vise à améliorer l’ensemble des volets détection, prise en charge et accompagnement : il regroupe des structures expertes de recherche et de prise en charge. Outre l’amélioration des connaissances sur les biomarqueurs
biomarqueurs
Paramètre physiologique ou biologique mesurable, qui permet par exemple de diagnostiquer ou de suivre l’évolution d’une maladie.
et les processus sous-jacents à la maladie il comporte un volet d’innovation technologique visant à construire un outil d’aide à la décision thérapeutique, la mise à disposition d’outils mobiles facilitant la détection et l’intervention précoce, ainsi qu’un axe visant à favoriser l’accès et le maintien des patients dans les soins.

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ANATOMIE  FONCTIONNELLE

                                              CONSULTER  LE  P D F

Mémoire
Sous titre
Une affaire de plasticité synaptique

La mémoire permet d'enregistrer des informations venant d'expériences et d'événements divers, de les conserver et de les restituer. Différents réseaux neuronaux sont impliqués dans de multiples formes de mémorisation. La meilleure connaissance de ces processus améliore la compréhension de certains troubles mnésiques et ouvre la voie à des interventions auprès des patients et de leur famille.
       

Dossier réalisé en collaboration avec Francis Eustache, directeur de l'unité 1077 Inserm/EPHE/UNICAEN, Neuropsychologie et imagerie de la mémoire humaine
Comprendre le fonctionnement de la mémoire
La mémoire est la fonction qui nous permet d’intégrer, conserver et restituer des informations pour interagir avec notre environnement. Elle rassemble les savoir-faire, les connaissances, les souvenirs. Elle est indispensable à la réflexion et à la projection de chacun dans le futur. Elle fournit la base de notre identité.

Cinq systèmes interconnectés
La mémoire se compose de cinq systèmes interconnectés, impliquant des réseaux neuronaux distincts :
*         La mémoire de travail (à court terme) est au cœur du réseau.
*         La mémoire sémantique et la mémoire épisodique sont deux systèmes de représentation consciente à long terme.
*         La mémoire procédurale permet des automatismes inconscients.
*         La mémoire perceptive est liée aux différentes modalités sensorielles.
On rassemble parfois toutes les mémoires autres que celle de travail sous le nom générique de mémoire à long terme. Par ailleurs, on distingue souvent les mémoires explicites (épisodique et sémantique) des mémoires implicites (procédurale et perceptive).
La mémoire de travail
La mémoire de travail (ou mémoire à court terme) est la mémoire du présent. Elle permet de manipuler et de retenir des informations pendant la réalisation d’une tâche ou d’une activité.

Cette mémoire est sollicitée en permanence : c’est elle qui permet par exemple de retenir un numéro de téléphone le temps de le noter, ou de retenir le début d’une phrase le temps de la terminer. Elle utilise une boucle phonologique (répétition mentale), qui retient les informations entendues, et/ou un calepin visuospatial, qui conserve les images mentales.
Elle fonctionne comme une mémoire tampon : les informations qu’elles véhiculent peuvent être rapidement effacées, ou stockées dans la mémoire à long terme par le biais d’interactions spécifiques entre le système de mémoire de travail et la mémoire à long terme.

7, le nombre magique
On estime que le nombre de chiffres, de lettres, ou de mots qu’une personne peut restituer immédiatement dans l’ordre proposé est égal à 7, plus ou moins deux (on parle de l'empan verbal). Il peut être augmenté en regroupant les données (une série de 8 chiffre est plus facile à retenir lorsqu’ils sont groupés par 2 que lorsqu’ils sont pris isolément). Par ailleurs, une série de mots est d’autant plus facile à retenir qu’ils sont courts ou qu’ils sont proches phonologiquement ou sémantiquement.

La mémoire sémantique
La mémoire sémantique est celle du langage et des connaissances sur le monde et sur soi, sans référence aux conditions d'acquisition de ces informations. Elle se construit et se réorganise tout au long de notre vie, avec l’apprentissage et la mémorisation de concepts génériques (sens des mots, savoir sur les objets), et de concepts individuels (savoir sur les lieux, les personnes…).

La mémoire épisodique
La mémoire épisodique est celle des moments personnellement vécus (événements autobiographiques), celle qui nous permet de nous situer dans le temps et l’espace et, ainsi, de se projeter dans le futur. En effet, raconter un souvenir de ses dernières vacances ou se projeter dans les prochaines font appel aux mêmes circuits cérébraux.
La mémoire épisodique se constitue entre les âges de 3 et 5 ans. Elle est étroitement imbriquée avec la mémoire sémantique. Progressivement, les détails précis de ces souvenirs se perdent tandis que les traits communs à différents événements vécus favorisent leur amalgame et deviennent progressivement des connaissances tirées de leur contexte. Ainsi, la plupart des souvenirs épisodiques se transforment, à terme, en connaissances générales.
La mémoire procédurale

La mémoire procédurale est la mémoire des automatismes. Elle permet de conduire, de marcher, de faire du vélo ou jouer de la musique sans avoir à réapprendre à chaque fois. Cette mémoire est particulièrement sollicitée chez les artistes ou les sportifs pour acquérir des procédures parfaites et atteindre l’excellence. Ces processus sont effectués de façon implicite, c’est-à-dire inconsciente : la personne ne peut pas vraiment expliquer comment elle procède, pourquoi elle tient en équilibre sur ses skis ou descend sans tomber. Les mouvements se font sans contrôle conscient et les circuits neuronaux sont automatisés.
La constitution de la mémoire procédurale est progressive et parfois complexe, selon le type d’apprentissage auquel la personne est exposée. Elle se consolide progressivement, tout en oubliant les traces relatives au contexte d’apprentissage (lieu, enseignant…).

La mémoire perceptive
La mémoire perceptive s’appuie sur nos sens et fonctionne la plupart du temps à l’insu de l’individu. Elle permet de retenir des images ou des bruits sans s’en rendre compte. C’est elle qui permet à une personne de rentrer chez elle par habitude, grâce à des repères visuels. Cette mémoire permet de se souvenir des visages, des voix, des lieux.
Avec la mémoire procédurale, la mémoire perceptive offre à l’humain une capacité d’économie cognitive, qui lui permet de se livrer à des pensées ou des activités spécifiques tout en réalisant des activités devenues routinières.


Mémorisation : De l’organisation cérébrale….
Il n’existe pas "un" centre de la mémoire dans le cerveau. Les différents systèmes de mémoire mettent en jeu des réseaux neuronaux distincts, répartis dans différentes zones du cerveau. L’imagerie fonctionnelle (tomographie
tomographie
Technique d’imagerie cérébrale permettant de reconstituer le volume en coupes d’un objet, tel que le cerveau.
par émission de positons, imagerie par résonance magnétique fonctionnelle) permet aujourd’hui d’observer le fonctionnement cérébral normal impliqué dans les processus cognitifs.
Ainsi, le rôle de l’hippocampe et du lobe frontal semble particulièrement déterminant dans la mémoire épisodique, avec un rôle prépondérant des cortex préfrontaux gauche et droit dans son encodage et sa récupération, respectivement. La mémoire perceptive recrute des réseaux dans différentes régions corticales, à proximité des aires sensorielles. La mémoire sémantique fait intervenir des régions très étendues, et particulièrement les lobes temporaux et pariétaux. Enfin, la mémoire procédurale recrute des réseaux neuronaux sous-corticaux et au niveau du cervelet.

La phase de stockage de l’information nécessite des étapes répétées de consolidation. L’hippocampe semble constituer un élément important dans le processus. Enfin, la restitution d’un souvenir, quelle que soit son ancienneté, reposerait également sur cette structure cérébrale, en interaction avec différentes régions néocorticales. Pour autant, il serait moins sollicité lorsque le rappel provient de la mémoire sémantique plutôt que de la mémoire épisodique.

...à la plasticité synaptique
La mémorisation résulte d’une modification des connexions entre les neurones d’un système de mémoire : on parle de "plasticité synaptique". Les différentes formes de mémoire fonctionnent en interaction, selon que la situation requiert des informations issues de la mémoire sémantique ou épisodique, implicite ou explicite. Ainsi, un souvenir se traduit par l’intervention de neurones issus de différentes zones cérébrales et assemblés en réseaux. Ces connections interneuronales évoluent constamment au gré des expériences et sont responsables de la persistance d’un souvenir à long terme ou non, selon les cas (importance de l’évènement, contexte environnemental et émotionnel…).
Pris isolément, le souvenir correspond à une variation de l’activité électrique au niveau d’un circuit spécifique formé de plusieurs neurones interagissant par le biais des connexions synaptiques (les synapses
synapses
Zone de communication entre deux neurones.
étant les points de contacts entre les neurones). Sa formation repose sur le renforcement ou la création d’une connexion synaptique temporaire, stimulée par le biais de protéines produites puis transportées au sein des neurones, comme le glutamate
glutamate
Neurotransmetteur excitateur le plus répandu dans le système nerveux central.
, le NMDA ou la syntaxine qui va elle-même moduler la libération du glutamate.
Le souvenir est ensuite consolidé ou non en fonction la présence de médiateurs cellulaires au niveau du réseau neuronal impliqué dans les heures suivantes. L’activation régulière et répétée de ce réseau permettrait de renforcer ou de réduire ces connexions et, par conséquent, de consolider ou oublier ce souvenir. Sur le plan morphologique, cette plasticité est associée à des changements de forme et de taille des synapses, des transformations de synapses silencieuses en synapses actives, la croissance de nouvelles synapses.
Le maintien à long terme d’un souvenir repose sur la modification de la cinétique d’élimination ou de renouvellement de certains médiateurs. La phosphokinase zêta (PKM zêta) joue un rôle prépondérant dans ce mécanisme en favorisant la persistance des mécanismes impliqués dans la stabilisation et la consolidation des souvenirs. Elle possède pour cela deux propriétés spécifiques : elle n’est soumise à aucun mécanisme d’inhibition et elle s'autoréplique.
Au cours du vieillissement, la plasticité des synapses diminue et les modifications des connexions sont plus éphémères, ce qui pourrait expliquer des difficultés croissantes à retenir des informations.

Section transversale d'hippocampe, région cérébrale du système nerveux central impliquée dans la mémoire. Des neurones sont créés continuellement dans le gyrus denté (partie claire), participant ainsi à la plasticité cérébrale. Ici, les noyaux cellulaires et les "corps de Nissl", des organelles spécifiques aux neurones, sont marqués révélant l’organisation de l’hippocampe en couches très structurées. © Inserm/Damien Guimond

La réserve cognitive, soutien de la mémoire
Les capacités de maintien de la mémoire et d’adaptation en cas de lésions semblent variables d’un individu à l’autre. En effet, il a été décrit qu’à lésions cérébrales équivalentes en imagerie, tous ne présenteraient pas les mêmes altérations cognitives. Ces capacités dépendraient de la réserve cérébrale, relative au tissu cérébral, et de la réserve cognitive, qui repose sur sa fonctionnalité.
Selon différentes études, un volume cérébral accru, ou un nombre élevé de neurones ou de synapses est associé à une survenue plus tardive de démence. À lésions équivalentes, ceux qui présentent une réserve cérébrale plus importantes présenteraient des troubles moins sévères. Cette réserve cérébrale serait sous l’influence de paramètres génétiques et probablement environnementaux.
La réserve cognitive correspond à l’efficacité des réseaux neuronaux impliqués dans la réalisation d’une tâche et celle du cerveau à mobiliser ou mettre en place des réseaux compensatoires en cas de lésions pathologiques ou de perturbations physiologiques liées à l’âge. Elle se traduit également par une variabilité, d’un sujet à l’autre, de la tolérance des lésions cérébrales identiques. En effet, les données disponibles suggèrent que la richesse des interactions et le niveau d’éducation sont associés à une survenue plus tardive des troubles cognitifs ou des démences Alzheimer ou apparentées. À l’inverse, l’évolution du déclin cognitif chez ces derniers serait plus rapide une fois installé : elle s’expliquerait par le fait que les symptômes sont identifiés à un stade où les lésions sont plus nombreuses et importantes.
La constitution de la réserve cognitive pourrait dépendre:
*         de l’importance des apprentissages
*         du niveau d’éducation
*         d’une stimulation intellectuelle tout au long de la vie
*         de la qualité des relations sociales
*         de l’alimentation
*         du sommeil
*         des paramètres génétiques seraient également probablement impliqués
Hygiène de vie et mémoire
Des expériences ont montré que dormir améliore la mémorisation, et ce d’autant plus que la durée du sommeil est longue. A l’inverse, des privations de sommeil (moins de 4 ou 5 heures par nuit) sont associées à des troubles de la mémoire et des difficultés d’apprentissage. Par ailleurs, le fait de stimuler électriquement le cerveau (stimulations de 0,75 Hz) pendant la phase de sommeil lent (caractérisée par l’enregistrement d’ondes corticales lentes à l’encéphalogramme) améliore les capacités de mémorisation d’une liste de mots. Plusieurs hypothèses pourraient expliquer ce phénomène : pendant le sommeil, l’hippocampe est au repos, évitant les interférences avec d’autres informations au moment de l’encodage du souvenir. Il se pourrait aussi que le sommeil exerce un tri, débarrassant les souvenirs de leur composante émotionnelle pour ne retenir que l’informationnelle, facilitant ainsi l’encodage. Pour en savoir plus, consulter le dossier Sommeil.
Le sommeil n'est pas le seul paramètre d’hygiène de vie qui influence notre capacité de mémorisation : l’alimentation (bénéfice du régime méditerranéen), l’activité physique et les activités sociales jouent également un rôle important.

Mémoire et émotions : de l’amélioration mnésique à la pathologie
Il est démontré que les émotions peuvent moduler la façon dont une information est enregistrée, l’émotion renforçant ponctuellement l’attention. Ainsi, une émotion positive peut se traduire par une amélioration ponctuelle des performances mnésiques. Il apparaît également que la consolidation, et donc la rétention d’une information est favorisée par l’émotion : le rappel d’un souvenir émotionnel après un long intervalle est souvent plus important que lorsque ce souvenir est neutre. L’imagerie fonctionnelle montre d’ailleurs que le rappel des souvenirs est proportionnel à leur intensité émotionnelle qui peut être observée par l’activation de l’amygdale, siège des émotions. Enfin, la récupération d’un souvenir est aussi améliorée par la présence d’une émotion positive. Chez les personnes présentant un trouble cognitif, les expériences montrent un effet protecteur des émotions positives sur les capacités résiduelles de mémoire. Ce mécanisme existe cependant uniquement dans les premiers stades de la maladie. Ensuite, l’incapacité de l’amygdale à remplir son rôle rend ce mécanisme compensatoire inefficace.
Il existe un pendant pathologique à ce processus : en effet, une émotion trop intense, notamment traumatique, entraîne une distorsion de l’encodage. L’état de stress post-traumatique (ESPT) des personnes victimes ou témoins d’un évènement dramatique en est l’illustration type. Le souvenir est mémorisé sur le long terme, avec à la fois une amnésie de certains aspects et une hypermnésie d’autres détails qui laissent la personne hantée durablement par cet événement. Il s’accompagne d’une décharge de glucocorticoïdes
glucocorticoïdes
Hormones stéroïdiennes ayant une action sur le métabolisme protéique et glucidique.
(hormone du stress), dans l’hippocampe au moment de l’événement. Cette distorsion profonde de l’encodage des événements, au contraire d’un souvenir normal, rend le souvenir persistant au cours du temps sans qu’il ne perdre de son intensité ou de sa spécificité. La victime a ainsi le sentiment de revivre continuellement la scène traumatisante, même des années après.
Dans d’autres situations ayant également trait à une émotion vive (stress, agression...), certains sujets développent plus volontiers une amnésie dissociative : véritable stratégie défensive adaptative, développée de façon inconsciente, elle repose sur l’oubli d’une partie des souvenirs autobiographiques ou sémantiques, ainsi que de l’évènement l’ayant déclenchée. Ces souvenirs peuvent être réactivés, progressivement ou brutalement, à l’issue d’une conscientisation de l’évènement déclencheur.
Sur le plan thérapeutique, la compréhension des mécanismes de stabilité des souvenirs et de l’influence émotionnelle offrent les moyens d’envisager la prise en charge thérapeutique de certaines pathologies : ainsi, le développement d’approches psychothérapeutiques fondées sur la dissociation entre les souvenirs et les émotions peut permettre de réduire le handicap lié à des maladies comme certaines formes d’anxiété ou l’état de stress post-traumatique.

Mémoire et oubli : du physiologique au pathologique
Depuis une vingtaine d’années, la prévalence
prévalence
Nombre de cas enregistrés à un temps T.
croissante des troubles de la mémoire tel que la maladie d’Alzheimer, a fait de l’oubli un symptôme. Pourtant, l’oubli est aussi un processus physiologique, indispensable au bon fonctionnement de la mémoire.
En effet, l’oubli est nécessaire pour l’équilibre du cerveau, permettant à ce dernier de sélectionner les informations secondaires qu’il est possible d’éliminer afin de ne pas saturer les circuits neuronaux. L’oubli est un corollaire de la qualité de la hiérarchisation et de l’organisation des informations stockées. Ainsi, certaines personnes souffrent d’hypermnésie idiopathique
idiopathique
Qui existe par soi-même, indépendamment d’une autre maladie.
, une pathologie de l’abstraction et de la généralisation du souvenir dans laquelle l’oubli des détails est aboli. Ces personnes rencontrent des difficultés de vie quotidienne liées à l’incapacité d’organiser leurs souvenirs en fonction de leur significativité et de leur importance.
Cependant, l’oubli peut aussi correspondre à la disparition involontaire de souvenirs acquis par apprentissage volontaire ou implicite, alors que son codage a été réalisé correctement. Ce phénomène reste physiologique tant qu’il est sporadique. Il concerne plus souvent la mémoire épisodique que la mémoire sémantique, procédurale ou sensorielle. Il devient pathologique, et prend plus volontiers le nom d’amnésie, lorsqu’il concerne des pans entiers de mémoire sémantique ou épisodique.

Les multiples troubles de la mémoire
Certaines situations entraînent des incapacités sévères et des amnésies durables. Les causes possibles sont :
*         un traumatisme physique entraînant des lésions cérébrales
*         un accident vasculaire cérébral hémorragique ou ischémique
*         une tumeur du cerveau
*         ou encore une dégénérescence neuronale comme la maladie d’Alzheimer
Dans d’autres cas, les troubles sont moins sévères et le plus souvent réversibles. Les causes possibles sont :
*         des maladies mentales comme la dépression
*         le stress et l’anxiété, ou la fatigue
*         un événement traumatisant (deuil)
*         des effets indésirables de médicaments comme des somnifères, des anxiolytiques (d’autant plus fréquent que la personne est âgée)
*         l’usage de drogues
Les troubles de la mémoire ont différentes origines biologiques, comme un déficit en certains neuromédiateurs ou une faible connectivité entre les réseaux cérébraux.

Les manifestations de ces troubles sont extrêmement variables selon leur origine et les localisations cérébrales des processus pathologiques. Ainsi, des patients atteints d’une démence sémantique, dans laquelle des mots ou des informations sont oubliés, perdent également des souvenirs anciens alors qu’ils continuent à mémoriser de nouveaux souvenirs épisodiques (souvenirs "au jour le jour"). Ces troubles sont associés à une atrophie des lobes temporaux. Chez d’autres patients, notamment ceux souffrant de la maladie d’Alzheimer, les troubles concernent la mémoire épisodique : chez eux, les souvenirs les plus anciens sont épargnés plus longtemps que les plus récents. D’autres types de déficiences existent : celles affectant les neurones impliqués dans la mémoire procédurale peuvent engendrer la perte de certains automatismes, comme chez les personnes atteintes par la maladie de Parkinson ou de Huntington. Celles affectant les neurones impliqués dans la mémoire du travail, peuvent quant à elles donner des difficultés à se concentrer et à faire deux taches en même temps.
Visualisation des zones atrophiées dans la maladie d’Alzheimer (en haut), dans la démence sémantique (au milieu) et, de façon commune dans ces deux pathologies (en bas). Les flèches rouges indiquent la région commune hippocampique affectée par ces démences. © Inserm/Renaud Lajoie / Unité 1077
Il existe également des troubles de la mémoire sévères mais transitoires, comme l’ictus amnésique idiopathique : survenant le plus souvent entre 50 et 70 ans, il s’agit d’une amnésie soudaine et massive pendant laquelle le patient est incapable de se souvenir de ce qu’il vient de faire, sa mémoire épisodique est annihilée. Mais sa mémoire sémantique est intacte : il peut répondre à des questions de vocabulaire et évoquer des connaissances générales. Cette amnésie disparaît souvent après six à huit heures.

Les enjeux de la recherche
La mémoire et ses troubles donnent lieu à de nombreuses recherches qui font appel à des expertises variées dans un cadre pluridisciplinaire : génétique, neurobiologie, neuropsychologie, électrophysiologie, imagerie fonctionnelle, épidémiologie, différentes disciplines médicales (neurologie, psychiatrie…), mais aussi sciences humaines et sociales.

Ma mémoire et celle des autres
La mémoire a longtemps été considérée comme individuelle et étudiée comme telle. Cette approche est aujourd’hui caduque, ou du moins incomplète. Le souvenir se situe en effet à l’interface entre l’identité personnelle et les représentations collectives : il se constitue à partir des interactions entre la personne, les autres et l’environnement. Il ne peut être détaché du contexte social dans lequel il prend place. Les interactions, mais aussi les représentations sociales et les stéréotypes influencent le fonctionnement de notre mémoire.

On parle de cognition sociale : elle permet, par exemple, d’adapter son comportement selon le contexte dans lequel on se trouve, et cela grâce à la mémorisation et l’analyse des expériences passées. L’empathie découle également de cette notion interindividuelle de la mémoire : elle utilise notamment les informations de la mémoire épisodique afin de permettre un "voyage de l’esprit" se traduisant en capacité à partager la détresse de l’autre. Aussi appelée "théorie de l’esprit", cette capacité à se mettre à la place de quelqu’un et à imaginer et interpréter ses pensées fait appel à nos mémoires dont nous décentrons l’objet. Sur le plan médical, la dégénérescence des neurones au niveau frontotemporal, retrouvée dans certaines démences (Alzheimer et apparentées), se caractérise par une diminution de la cognition sociale : le malade peut présenter des troubles du comportement ou des dysfonctionnements sociaux.
Par ailleurs, sur un plan plus large, il existe aussi une mémoire collective ou culturelle, celle qui prend place autour des évènements historiques (autour de leur évocation ou de leur commémoration) et des évènements contemporains médiatisés. Il s’agit d’une mémoire partagée constituée des différentes représentations de l’évènement par l’ensemble des personnes.

Ce domaine de recherche est particulièrement novateur et rapproche les expertises en neurosciences et en psychologie de celles en sociologie, en histoire, en philosophie ou en éthique. En termes thérapeutiques, cette transdisciplinarité peut également apporter un intérêt : l’état de stress post-traumatique correspond par exemple à une hypermnésie des perceptions et émotions liées à l’évènement, à une amnésie des aspects contextuels, ainsi qu’à une perturbation de la mémoire autobiographique. À la suite d’un évènement traumatisant, une prise en charge appropriée de la charge émotionnelle associée pourrait être d’autant plus efficace que l’évènement en question est inscrit dans le cadre social, à la fois familial et professionnel. Il en serait d’autant plus question dans le cadre d’un évènement inscrit dans la mémoire collective.
Sonder la mémoire individuelle et collective des attentats

Le programme 13-Novembre, mené par des chercheurs de l’Inserm et du CNRS, associe différents volets de recherche transdisciplinaire autour du témoignages recueillis sur les attentats du 13 novembre 2015. Il cherche à évaluer comment le souvenir traumatique des attentats évolue dans les mémoires individuelles et collectives, comment les deux fonctionnent en interaction et quels sont les facteurs de vulnérabilité face à l’ESPT. À quatre reprises durant dix ans, les témoignages et les éventuels troubles (ESPT, images envahissantes, dépression…) de 1 000 personnes volontaires seront analysés selon leur proximité avec les attentats : cette cohorte rassemble des personnes exposées directement (survivants, témoins, familles), indirectement (habitants des quartiers des attentats) ainsi que des habitants franciliens ou non franciliens. Ces données seront recueillies parallèlement à une analyse de l’opinion des français sur le sujet, ainsi qu’une analyse du discours et de la textométrie des informations télévisuelles ou radiophoniques liés à ces évènements, afin d’en identifier les interactions.


La mémoire au futur

Selon le contexte, nos propres aspirations, nos projets, nous avons une capacité à élaborer des scénarios plausibles pour le futur, constitués de pensées, d’images et d’actions. Ceux-ci ne peuvent prendre forme que sur la base des représentations du passé. La mémoire du futur fait donc appel à notre mémoire épisodique et sémantique, contrairement aux idées reçues ou aux conceptions habituelles de la mémoire, traditionnellement associées au passé. Ainsi, l’imagerie permet de vérifier que l’évocation d’un souvenir autobiographique ou l’imagination d’un scénario futur font intervenir des régions cérébrales très proches les unes des autres. Par ailleurs, les études montrent que les amnésiques ne peuvent se projeter dans le futur.
La capacité à remplir une tâche à une date ou un jour précis entre aussi dans le cadre de la mémoire du futur : on l’appelle alors plus volontiers mémoire prospective, articulée autour de différents volets selon la nature des tâches à effectuer : "mémoire prospective propre" pour les actions ponctuelles (poster une lettre, aller à un rendez-vous…), "mémoire prospective habituelle" pour toutes les tâches routinières, "monitoring" pour l’attention portée à la fin d’une tâche tandis qu’une autre est en cours (penser à arrêter le four à la fin d’une cuisson, par exemple).
Cette notion de mémoire du futur peut avoir des applications thérapeutiques. Ainsi, des "thérapies orientées vers le futur" ont été développées et testées auprès de patients souffrant de dépression majeure ou de schizophrénie : menées à travers plusieurs séances réparties sur quelques semaines, elles consistent à sensibiliser les sujets sur l’importance des projections mentales dans le futur, la façon dont celles-ci peuvent être améliorées en luttant contre des mécanismes personnels de résistance, puis, progressivement à leur proposer des activités de pleine conscience et, enfin, à travailler sur l’évocation de leurs propres valeurs, leurs objectifs, et les moyens d’y arriver. Les premières études montrent que cette approche peut être plus efficace que les thérapies cognitivo-comportementales
thérapies cognitivo-comportementales
Traitement des difficultés du patient dans « l’ici et maintenant » par des exercices pratiques centrés sur les symptômes observables au travers du comportement.
conventionnelles.

Mémoires externes
Il semble clair aujourd’hui que notre mémoire interne et nos capacités de projection sont influencées par la mémoire externe : les supports de mémoire collective (livres, films…) sont un élément utile pour modeler notre mémoire du futur. La multiplication des dispositifs électroniques de stockage d’information dans notre quotidien est cependant décrite comme modifiant l’organisation et la puissance de notre mémoire, que nous sollicitons par conséquent moins. Cet équilibre entre mémoire interne et externe constitue un enjeu majeur pour l’avenir.
Sur le plan thérapeutique, les supports externes de stockage sont aujourd’hui testés sous forme d’implants cérébraux dans la prise en charge de patients amnésiques. De façon plus futuriste, l’idée de greffe de mémoire artificielle fait également l’objet de développements actuels.

Modifier la mémoire grâce à l'optogénétique
Outre l’imagerie fonctionnelle, qui fait aujourd’hui partie des modes d’exploration incontournables de l’organisation mnésique, d’autres approches sont plus récentes et en pleine évolution. C’est notamment le cas de l’optogénétique, qui est une technique alliant génétique et optique : elle consiste à modifier génétiquement des cellules afin de les rendre sensibles à la lumière et, grâce à cette dernière, d’en moduler le fonctionnement. Ainsi, l’optogénétique permet d’activer ou d’inhiber expérimentalement des groupes spécifiques de neurones dans le tissu cérébral et d’en évaluer l’impact.

Elle permet aussi de développer des méthodes de manipulation de la mémoire (implantations de faux souvenirs, oubli expérimental…). Ces travaux permettent d’envisager des approches thérapeutiques intéressantes dans la prise en charge de certains troubles psychiatriques.

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