Hémophilie

Sous titre
Une maladie hémorragique héréditaire

L’hémophilie correspond à l’impossibilité pour le sang de coaguler : en cas de saignement, l’écoulement ne peut pas s’arrêter ou très difficilement. Les conséquences sont majeures, avec des hémorragies sévères en cas de blessure et parfois des saignements spontanés, notamment au niveau des articulations. L’hémophilie ne se guérit pas, mais elle se contrôle bien grâce aux traitements substitutifs. Des recherches sont actuellement conduites pour améliorer l’efficacité de ces traitements, et même parvenir à traiter la maladie par thérapie génique.
               
Dossier réalisé en collaboration avec Sébastien Lacroix-Desmazes, équipe 16 Inserm UMRS 872, Centre de recherche des Cordeliers, Paris

Comprendre l'hémophilie
L’hémophilie est une maladie héréditaire grave, se traduisant par une impossibilité pour le sang de coaguler. La coagulation est un processus complexe mobilisant plusieurs protéines, les facteurs de coagulation, qui s’activent en cascade. Il existe deux types d’hémophilie prédominants : L’hémophilie A est la plus fréquente (un garçon touché sur 5 000 naissances). Elle se caractérise par un déficit du facteur de coagulation VIII. L’hémophilie B, cinq fois plus rare (un garçon sur 25 000 naissances), est liée quant à elle à un déficit du facteur de coagulation IX.
Selon la nature de la mutation génétique qui est l’origine de la maladie, le facteur de coagulation affecté peut être totalement absent de l’organisme du patient, ou présent mais sous une forme dysfonctionnelle. Ces différences se traduisent par des degrés variables de sévérité de la maladie. Elle est sévère dans la moitié des cas, mineure chez 30 à 40 % des patients et modérée chez les autres.

Les filles très rarement concernées
L’hémophilie est une maladie génétique héréditaire, qui se transmet par le chromosome X où se situent les gènes incriminés. N’ayant qu’un exemplaire de ce chromosome, les garçons sont systématiquement malades dès lors qu’ils héritent d’un gène muté. A l’inverse, les filles possédant deux chromosomes X, elles ne sont malades que si elles héritent de deux chromosomes X portant chacun un gène muté. Cette situation est rarissime.
En cas d’antécédents d’hémophilie dans la famille, un diagnostic prénatal est effectué par dosage des facteurs de coagulation. Il est également possible de procéder à un diagnostic pré-implantatoire en cas de fécondation in vitro.

Des hémorragies plus ou moins graves dès le plus jeune âge
La maladie est rapidement diagnostiquée au vue de saignements excessifs, quelle que soit la nature et l’endroit de la plaie. Ces saignements peuvent survenir dès l’âge de 3 mois. Lors des premiers déplacements de l’enfant, des bleus apparaissent au niveau des jambes. Des saignements au niveau des muscles ou des articulations peuvent également survenir et entraîner des hématomes qu’il faut parfois ôter chirurgicalement car ils compriment d’autres vaisseaux ou des nerfs. Plus tard, des saignements internes au niveau du cerveau ou de l’abdomen peuvent engager le pronostic vital. L’hémophilie n’est pas une maladie évolutive : quelle que soit sa sévérité, elle reste identique tout au long de la vie.
Une des complications majeures de l’hémophilie est l’apparition d’hémarthroses : il s’agit d’épanchements de sang au niveau des articulations. Ce phénomène douloureux provoque un gonflement et une perte de souplesse. En cas de récidives, il finit par altérer l’articulation et mène à l’arthropathie hémophilique, c’est à dire une dégradation du cartilage, une déformation articulaire et une perte de mobilité. Cette évolution peut être prévenue par un traitement substitutif prophylactique du facteur de coagulation déficient (voir plus loin).

L’hémophilie n’est pas la seule cause de troubles de la coagulation
La coagulation est un processus complexe qui fait intervenir bien d’autres facteurs que ceux impliqués dans les hémophilies A et B. Il existe donc d’autres maladies de la coagulation qui touchent les deux sexes. C’est le cas de la maladie de Willebrand, la plus fréquente des maladies hémorragiques après l’hémophilie (prévalence
prévalence
Nombre de cas enregistrés à un temps T.
mondiale de 1 %). Elle est liée à un déficit en facteur Willebrand, une protéine impliquée dans la toute première étape de la coagulation (hémostase
hémostase
Arrêt de l'hémorragie.
primaire). D’autres pathologies sont liées à des déficits en d’autres facteurs de coagulation ou à des défauts d’agrégation plaquettaires. Face à un trouble de la coagulation, le dosage des différents facteurs impliqués permet, entre autre, de réaliser un diagnostic différentiel.

Des traitements de substitution efficaces mais contraignants
L’hémophilie ne se guérit pas, mais elle se contrôle bien grâce aux traitements substitutifs. Ces traitements consistent à injecter aux patients, par voie intraveineuse, des facteurs de coagulations fonctionnels. Un patient atteint d’hémophilie A reçoit du facteur VIII et un patient atteint d’hémophilie B reçoit du facteur IX. Ces substituts peuvent être dérivés du sang humain ou bien produits par génie génétique (facteurs « recombinants »). Ils peuvent être L’hémophilie n’est pas la seule cause de troubles de la coagulationL’hémophilie n’est pas la seule cause de troubles de la coagulation.

Un traitement prophylactique (préventif) est indiqué en cas d’hémophilie sévère ou modérée. Il consiste en deux ou trois injections de facteur de coagulation par semaine. L’objectif est de maintenir une concentration suffisante en facteur de coagulation dans le sang, pour permettre une coagulation quasi-normale en cas de saignement. Ce traitement est contraignant mais efficace. Il permet de passer du stade sévère de la maladie à un stade modéré, dès le plus jeune âge. Les injections peuvent être réalisées au domicile par le patient lui-même à partir de l’âge de 12 ans, ou par un proche à partir de 4 ans (après une formation dans un centre de prise en charge de l’hémophilie). Elles peuvent aussi être réalisées par une infirmière, au domicile ou dans un centre de soins. Chez les personnes atteintes d’hémophilie A modérée, la desmopressine vient en complément du traitement substitutif. Inhalée ou administrée par voie intraveineuse, cette molécule permet de prolonger la durée de vie du facteur VIII injecté.

Sans traitement prophylactique et en cas d’accident, un patient hémophile doit s’injecter le plus rapidement possible une dose de facteur de coagulation.
La principale difficulté avec les traitements de substitution est l’apparition d’anticorps dirigés contre le facteur de coagulation injecté. Ces anticorps
anticorps
Protéine du système immunitaire, capable de reconnaître une autre molécule afin de faciliter son élimination.
vont conduire à l’« inactivation » du facteur de substitution, et donc à l’inefficacité du traitement. Ce problème concerne 5 à 30 % des hémophiles. Le risque dépend en partie du type d’anomalie génétique à l’origine de la maladie. Si le facteur de coagulation faisant défaut est totalement absent de l’organisme du patient, ce risque est important : le système immunitaire aura davantage tendance à prendre le facteur de substitution pour un corps étranger et à produire des anticorps chargés de le neutraliser. En revanche, si le facteur de coagulation est produit dans l’organisme du patient sous une forme non fonctionnelle, le système immunitaire sera déjà habitué à la présence de la protéine. Le risque d’apparition des anticorps sera donc moins important. En cas d’apparition d’anticorps dirigés contre le facteur VIII, il est possible de provoquer une coagulation en le remplaçant par le facteur VII ou en utilisant un complexe de facteurs pro-thrombotiques (FEIBA). Toutefois, ces stratégies thérapeutiques ne fonctionnent pas chez tous les malades.

Quelques précautions pour mieux vivre avec la maladie
Certaines précautions sont nécessaires pour éviter les saignements ou les risques d’hémorragie. Ainsi, il est convient d’utiliser avec parcimonie l’aspirine qui fluidifie le sang et de bannir les sports à risque comme la boxe, le parachutisme, les arts martiaux, le rugby...
La kinésithérapie, ainsi qu’une activité physique douce et régulière sont nécessaires pour prévenir l’apparition de séquelles articulaires dues aux hémorragies intra articulaires et musculaires répétitives.
En cas d’arthropathie articulaire trop avancée, une chirurgie orthopédique est parfois nécessaire. Mais grâce aux traitements prophylactiques, cela est de plus en plus rare.
Le suivi de la maladie a lieu dans un centre de traitement de l’hémophilie (CTH). Ces centres, répartis dans toute la France, délivrent au patient une carte d’hémophile qui permet à tout professionnel de santé de connaître le statut du malade et ses traitements en cas d’urgence. En l’absence de cette carte, le soignant doit être informé au plus vite de l’hémophilie du patient.

Les enjeux de la recherche

Des progrès attendus pour les traitements de substitution
Des recherches sont actuellement conduites pour améliorer l’efficacité des traitements de substitution. Plusieurs stratégies sont étudiées : augmenter de la durée de vie des facteurs de substitution, contrer l’apparition d’anticorps dirigés contre ces facteurs ou encore inhiber leur activité.
Augmenter la durée de vie des facteurs de substitution permettrait d’espacer les injections. Pour y parvenir, la stratégie actuellement à l’étude consiste à coupler le facteur de substitution avec une molécule ou une protéine qui a une longue demi-vie
demi-vie
Temps mis par un médicament pour perdre la moitié de son activité pharmacologique.
dans l’organisme. Le couplage avec un fragment d’immunoglobuline humaine (fragment Fc d’IgG) est en cours de développement. Les résultats préliminaires sont prometteurs, permettant de multiplier par trois à cinq la durée de vie du facteur IX et par deux celle du facteur VIII. Ainsi, chez les patients atteints d’hémophilie B sévère, ce couplage pourrait permettre de réaliser une seule injection prophylactique par semaine, au lieu de trois. Des facteurs VIII et IX recombinés de ce type devraient arriver sur le marché européen d’ici environ deux ans.

Les chercheurs tentent par ailleurs de décrypter les mécanismes qui entraînent l’apparition des anticorps dirigés contre les facteurs de substitution. En étudiant la réponse immunitaire
réponse immunitaire
Mécanisme de défense de l’organisme.
induite par le facteur VIII de substitution, le rôle central de cellules particulières du système immunitaire, les cellules dendritiques
cellules dendritiques
Cellules présentatrices d’antigènes responsables du déclenchement d’une réponse immune adaptative.
, a pu être mis en évidence. En empêchant ces cellules de reconnaître le facteur de substitution, il devrait donc être possible de contrer l’apparition des anticorps indésirables. Or les résultats de chercheurs de l’Inserm montrent que les sucres présents à la surface du facteur sont très importants pour cette étape de reconnaissance. Un facteur VIII dépourvu de sucres est en cours de développement.
D’autres équipes s’attèlent à trouver des alternatives thérapeutiques à utiliser en cas d’apparition de ces anticorps. L’idée est de mettre au point des molécules qui miment l’activité du facteur de substitution rendu inactif par les anticorps. C’est le cas d’anticorps bispécifiques, capables de reconnaître et d’activer les facteurs IX et X à la place du facteur VIII. Un facteur X chimérique, capable de fonctionner sans facteur VIII ou sans facteur IX, a également été mis au point par des chercheurs de l’Inserm. Son développement clinique est en cours. Il pourrait permettre de traiter les patients hémophiles de type A et de type B. De plus, il a le gros avantage de présenter une demi-vie longue, réduisant par trois le nombre d’injections à réaliser en prophylaxie.
Une toute autre stratégie explorée consiste à induire une tolérance au facteur de substitution dès la vie fœtale. L’idée a été testée chez la souris : les chercheurs injectent à la mère du facteur VIII couplé à une immunoglobuline
immunoglobuline
Protéine du système immunitaire/Anticorps.
pendant la grossesse. L’immunoglobuline traverse le placenta ce qui permet au fœtus de développer une tolérance au facteur VIII.

Corriger les anomalies par thérapie génique
Autre approche développée dans le domaine de la prise en charge de l’hémophilie : la thérapie génique.  En apportant aux patients une version fonctionnelle du gène muté à l’origine de leur hémophilie, cette stratégie peut théoriquement leur permettre de produire le facteur de coagulation qui leur fait défaut et, ainsi, de se passer du traitement de substitution.
Un premier essai de thérapie génique concluant a eu lieu en décembre 2011. Il concernait le traitement de l’hémophilie de type B. La technique consiste à empaqueter le gène fonctionnel codant pour le facteur IX dans un adénovirus. Le virus sert de vecteur pour acheminer le gène-médicament dans les cellules du foie où le facteur coagulation est normalement produit. Pour la première fois, l’équipe anglo-américaine dirigée par le Dr Amit Nathwani (du University College London Cancer Institute et du St Jude Children's Research Hospital de Memphis, États-Unis) a obtenu une réponse prolongée : les six patients inclus dans l’étude n’ont pas été guéris, mais la sévérité de leur maladie a été nettement diminuée pendant plusieurs mois suite à une seule injection intraveineuse. Quatre d’entre eux ont pu se passer complètement de l'administration pluri hebdomadaire de facteur IX dont ils avaient besoin pour éviter des saignements spontanés.
Il faudra toutefois encore plusieurs années pour poursuivre le développement de cette technique et la rendre accessible aux patients. Par ailleurs, il est important de noter qu’un tel essai est beaucoup plus difficile à envisager dans le cadre de l’hémophile de type A : le gène codant pour le facteur VIII est en effet plus grand (donc plus compliqué à véhiculer dans l’organisme des patients) et il sera bien plus difficile d’obtenir son expression dans les cellules des patients.

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DÉFINITIONS

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Les cerveaux d’adolescents plus vulnérables à l’alcool que ceux des adultes

SCIENCE 11.02.2015

L’alcoolisation massive entraine plus de dégâts sur le cerveau de souris adolescentes que sur celui de souris adultes, avec des effets délétères sur la mémoire à court terme. C’est ce qu’indiquent les travaux d’une équipe Inserm qui a soumis des animaux à des épisodes de "binge drinking", pratique répandue chez les adolescents français.

Une nouvelle étude alarme sur les dangers du binge drinking : consommer rapidement de grandes quantités de boissons alcoolisées (plus de 5 verres, et parfois beaucoup plus) engendrerait des dégâts bien visibles dans le cerveau adolescent : il apparaît en effet que cette pratique est associée à des dommages cellulaires dans le cerveau de souris adolescentes, ainsi qu’à une perte de la mémoire à court terme. Si ces phénomènes semblent réversibles, la répétition de ces épisodes pourrait bien laisser des stigmates à plus long terme.
La question de l’effet de l’alcool sur le cerveau des adolescents est au cœur de nombreux travaux de recherche. En effet, environ 20% des adolescents boiraient régulièrement et, en 2011, une étude européenne (ESPAD) indiquait que près de la moitié des jeunes de 15-16 ans avaient bu jusqu’à l’ivresse dans le mois précédent. Or l’adolescence est une période de maturation du cerveau pendant laquelle de nombreuses connexions synaptiques s’établissent : cette plasticité rend le cerveau plus vulnérable aux substances toxiques.

Les cellules ne parviennent pas à réparer les dommages induits par l’alcool

Pour en savoir plus sur les effets du binge drinking, une équipe Inserm* a mené une étude chez la souris, en exposant des animaux adolescents et adultes à une prise excessive d’alcool, unique ou répétée. Les chercheurs ont ensuite analysé l’expression de nombreux gènes dans le cerveau des animaux et les ont soumis à des tests comportementaux.
Leurs résultats montrent que plusieurs gènes, notamment parmi ceux associés à la réparation des dommages à l’ADN, sont sous-exprimés chez les souris adolescentes pendant les heures qui suivent la prise d’alcool. Ce phénomène empêche la correction des dégâts causés par les composés oxydatifs libérés par l’éthanol. Chez les souris adultes, cette anomalie ne survient pas et les réparations éventuellement nécessaires sont effectuées.
Les chercheurs ont en outre observé une réduction de la neurogenèse (formation de nouveaux neurones) dans le gyrus denté de l’hippocampe des souris adolescentes exposées à une prise répétée d’alcool. "Cette observation est peu surprenante dans la mesure où de précédentes études ont montré que les personnes exposées précocement à de grandes quantités d’alcool présentaient des cerveaux plus petits", précisent David Vaudry et Hélène Lacaille, coauteurs de ces travaux. Elle suggère l’accumulation des dégâts causés par l’alcool à chaque prise excessive.
Enfin, les souris adolescentes exposé à une prise excessive d’alcool présentent de plus grandes difficultés que les adultes à circuler dans des labyrinthes ou à reconnaître des objets, traduisant un déclin transitoire de la mémoire à court terme, spécifique à cet âge.

Les auteurs n’ont pas retrouvé ces effets avec des consommations modérées d’alcool. Toutefois d’autres travaux ont montré que la prise d’alcool en quantité « raisonnable » semble avoir d’autres conséquences néfastes chez l’adolescent : elle modifierait des connexions synaptiques et augmenterait le risque ultérieur de dépendance. Ces travaux, associés à d’autres preuves des effets délétères de l’alcool pendant l’adolescence, constituent une incitation supplémentaire à l’abstinence pendant cette période de la vie.
 
 
Note
*unité 982 Inserm/Université de Rouen, Mont-Saint-Aignan
Source
H. Lacaille et coll. Comparison of the deleterious effects of binge drinking-like alcohol exposure in adolescent and adult mice. J. Neurochem, édition en ligne avancée du 31 décembre 2014

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Jérôme Galon : Pionnier dans l’immunologie des cancers

Pendant longtemps, nos défenses immunitaires sont restées à l’arrière-plan de la lutte contre le cancer. Jérôme Galon, directeur de recherche Inserm, s’efforce depuis plus de quinze ans de montrer qu’elles ont un rôle important à jouer. Des efforts qui lui valent aujourd’hui d’être le lauréat du prix de l’inventeur européen 2019 pour son test Immunoscore®. Utilisé en clinique, ce test se fonde sur la réponse du système immunitaire de patients atteints de cancer pour prédire leurs risques de rechute et ainsi adapter leur prise en charge.
Un article à retrouver dans le n°45 du magazine de l'Inserm


Chercheur pionnier dans l’immunologie des cancers, Jérôme Galon collectionne les publications prestigieuses et les prix pour ses travaux de recherche. Mais le dernier en date, le prix de l’inventeur européen 2019, vient couronner un autre aspect de sa vie professionnelle : son talent d’entrepreneur. "J’ai toujours eu l’envie de créer une société pour valoriser les découvertes de mon équipe. C’est un honneur que notre test Immunoscore® ait été sélectionné parmi les 165 000 brevets déposés chaque année en Europe", déclare l’immunologiste, ravi. Cet aboutissement confirme par ailleurs que, dans la lutte contre le cancer, notre système immunitaire a bel et bien une place de choix.
Sa passion pour l’immunologie lui a été transmise par le professeur Michel Seman lors de sa maîtrise en 1992 à Jussieu. "J’étais fasciné par le concept de soi et de non-soi ainsi que par la grande capacité d’adaptation du système immunitaire. C’est incroyable comment nos défenses arrivent à reconnaître n’importe quoi !", s’enthousiasme-t-il encore. Après son DEA à l’institut Pasteur et une thèse à l’institut Curie soutenue en
1996, Jérôme Galon traverse l’Atlantique, destination Bethesda, une ville située à une dizaine de kilomètres au nord de Washington. C’est là que se trouve le plus grand centre de recherche des NIH, les National Institutes of Health, institutions américaines chargées de la recherche biomédicale. "Je garde un excellent souvenir de ce post-doctorat. C’était magique : les moyens étaient illimités ! Tout était donc possible, nous utilisions les techniques les plus pointues. Et la proximité des plus grands spécialistes créait une effervescence. Pour moi, cela a été une révélation : j’ai alors su que je voulais poursuivre dans la recherche", se remémore le chercheur.
Depuis les États-Unis, Jérôme Galon candidate alors en 2000 à un poste Inserm au centre de recherche des Cordeliers* à Paris et l’obtient. De retour à Jussieu, l’immunologiste s’attache à développer un projet de recherche dans un domaine que la plupart des oncologues et des cliniciens ne trouvaient pas digne d’intérêt à l’époque : l’immunologie des cancers.

Un changement complet de paradigme
"J’étais persuadé que mon expertise acquise aux États-Unis sur le séquençage du génome et sur l’analyse de l’expression des gènes pouvait être utile dans cette discipline." Le jeune responsable d’équipe se met alors en relation avec des cliniciens pour obtenir l’accès à des cohortes de patients, développe des infrastructures informatiques pour accueillir des bases de données et commence à étudier l’environnement tumoral de tissus cancéreux. "Ce fut un projet long et difficile", se souvient Jérôme Galon. Mais en 2005 les premiers résultats tombent.
"En analysant les paramètres immunitaires de plus de 900 patients atteints de cancer du côlon, nous avons été surpris d’observer que la dissémination de métastases était bloquée chez certains d’entre eux par des lymphocytes T mémoires." Grâce à l’action de ces globules blancs dont le rôle est de reconnaître une menace à laquelle notre système immunitaire a déjà été confronté, ces patients présentaient un moindre risque de rechute. Des résultats qui pourraient faire évoluer tout le système de classification des cancers utilisé pour déterminer pronostic et traitements. Les tumeurs sont en effet classées en fonction de leur localisation, de leurs caractéristiques, comme leur agressivité, et de la présence de métastases. "Pourtant les lymphocytes T jouent un rôle essentiel dans la progression tumorale. En déterminant leur présence dans la tumeur, leur type, leur nombre et la qualité de leur réponse immunitaire
réponse immunitaire
Mécanisme de défense de l’organisme.
, nous avons pu prédire de manière plus précise les risques de rechute de patients qui souffraient de cancer colorectal. C’est un changement complet de paradigme", déclare Jérôme Galon. Ce concept sera alors désigné sous le nom de "contexture immunitaire" à la suite de la parution en 2006 de ces résultats dans la prestigieuse revue Science.

Prédire le risque de rechute des patients
C’est à ce moment-là que l’âme d’entrepreneur de Jérôme Galon s’est éveillée. Le chercheur décide en effet que ces travaux doivent avoir un impact clinique. Son objectif : développer un test qui prédise le risque de rechute des patients afin de proposer la prise en charge la plus adaptée. Dans ce but, il dépose de nombreux brevets avec l’aide d’Inserm Transfert puis cofonde la startup HalioDx en 2014. Aujourd’hui, cette société compte 170 employés, dont une vingtaine aux États-Unis, et distribue Immunoscore® dans 28 pays. Concrètement, ce test permet de caractériser cette fameuse contexture immunitaire dans les tissus tumoraux. Pour cela, ces derniers sont analysés à l’aide d’un scanner spécialisé puis un algorithme détermine notamment le nombre de lymphocytes T présents. Plus ces cellules immunitaires sont nombreuses, plus l’Immunoscore® est élevé et plus les chances de survie augmentent. D’abord validé dans le cancer colorectal, cet outil de pronostic est aussi disponible pour certaines tumeurs du poumon, appelées "non à petites cellules" (CPNPC). Et d’autres types de cancer devraient suivre. Par ailleurs, les patients qui présentent un Immunoscore® élevé répondent mieux aux chimiothérapies et potentiellement aux immunothérapies
immunothérapies
Traitement qui consiste à administrer des substances qui vont stimuler les défenses immunitaires de l’organisme, ou qui utilise des protéines produites par les cellules du système immunitaire (comme les immunoglobulines).
, ces traitements qui boostent les défenses immunitaires contre les tumeurs. À terme, l’Immunoscore® pourrait donc aussi être utilisé pour prédire les réponses des patients aux traitements. "C’est important pour moi de voir que non seulement ces découvertes ont un impact en santé publique, mais qu’elles ont aussi permis de créer une société dynamique", se félicite le chercheur.

Et ce sont notamment sur ces deux critères que s’est fondé l’Office européen des brevets pour décerner à Jérôme Galon le prix de l’inventeur européen 2019 dans la catégorie Recherche. "Je suis comblé scientifiquement mais toutes ces découvertes n’auraient pas été possibles sans le soutien de l’Inserm et l’aide de mes collègues comme Franck Pagès de l’hôpital européen Georges Pompidou à Paris." Et le chercheur ne compte pas s’arrêter en si bon chemin. Les derniers travaux de son équipe, publiés dans la revue Nature, suggèrent que le système immunitaire pourrait détecter des changements cellulaires avant même le développement de cancers. Ce qui ouvrirait la voie à des traitements destinés à stimuler nos défenses immunitaires avant la formation de tumeurs. L’immunologie semble donc promise à un avenir de premier plan en cancérologie.

Dates clés
1992. Master d’immunologie à l’institut Pasteur de Paris
1992-1996. Thèse d’immunologie à l’institut Curie de Paris
1997-2001. Post-doctorat au NIH de Bethesda, États-Unis
2001. Responsable d’équipe Inserm
Depuis 2007. Directeur de recherche Inserm et responsable de l’équipe Immunologie et cancérologie intégratives au centre de recherche des Cordeliers à Paris
* unité 1138 Inserm/ Université Paris Diderot/Université Paris Descartes/Sorbonne Université, Centre de recherche des Cordeliers, équipe Immunologie et cancérologie intégrative, Paris

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