Jérôme Galon : Pionnier dans l’immunologie des cancers

Pendant longtemps, nos défenses immunitaires sont restées à l’arrière-plan de la lutte contre le cancer. Jérôme Galon, directeur de recherche Inserm, s’efforce depuis plus de quinze ans de montrer qu’elles ont un rôle important à jouer. Des efforts qui lui valent aujourd’hui d’être le lauréat du prix de l’inventeur européen 2019 pour son test Immunoscore®. Utilisé en clinique, ce test se fonde sur la réponse du système immunitaire de patients atteints de cancer pour prédire leurs risques de rechute et ainsi adapter leur prise en charge.
Un article à retrouver dans le n°45 du magazine de l'Inserm


Chercheur pionnier dans l’immunologie des cancers, Jérôme Galon collectionne les publications prestigieuses et les prix pour ses travaux de recherche. Mais le dernier en date, le prix de l’inventeur européen 2019, vient couronner un autre aspect de sa vie professionnelle : son talent d’entrepreneur. "J’ai toujours eu l’envie de créer une société pour valoriser les découvertes de mon équipe. C’est un honneur que notre test Immunoscore® ait été sélectionné parmi les 165 000 brevets déposés chaque année en Europe", déclare l’immunologiste, ravi. Cet aboutissement confirme par ailleurs que, dans la lutte contre le cancer, notre système immunitaire a bel et bien une place de choix.
Sa passion pour l’immunologie lui a été transmise par le professeur Michel Seman lors de sa maîtrise en 1992 à Jussieu. "J’étais fasciné par le concept de soi et de non-soi ainsi que par la grande capacité d’adaptation du système immunitaire. C’est incroyable comment nos défenses arrivent à reconnaître n’importe quoi !", s’enthousiasme-t-il encore. Après son DEA à l’institut Pasteur et une thèse à l’institut Curie soutenue en
1996, Jérôme Galon traverse l’Atlantique, destination Bethesda, une ville située à une dizaine de kilomètres au nord de Washington. C’est là que se trouve le plus grand centre de recherche des NIH, les National Institutes of Health, institutions américaines chargées de la recherche biomédicale. "Je garde un excellent souvenir de ce post-doctorat. C’était magique : les moyens étaient illimités ! Tout était donc possible, nous utilisions les techniques les plus pointues. Et la proximité des plus grands spécialistes créait une effervescence. Pour moi, cela a été une révélation : j’ai alors su que je voulais poursuivre dans la recherche", se remémore le chercheur.
Depuis les États-Unis, Jérôme Galon candidate alors en 2000 à un poste Inserm au centre de recherche des Cordeliers* à Paris et l’obtient. De retour à Jussieu, l’immunologiste s’attache à développer un projet de recherche dans un domaine que la plupart des oncologues et des cliniciens ne trouvaient pas digne d’intérêt à l’époque : l’immunologie des cancers.

Un changement complet de paradigme
"J’étais persuadé que mon expertise acquise aux États-Unis sur le séquençage du génome et sur l’analyse de l’expression des gènes pouvait être utile dans cette discipline." Le jeune responsable d’équipe se met alors en relation avec des cliniciens pour obtenir l’accès à des cohortes de patients, développe des infrastructures informatiques pour accueillir des bases de données et commence à étudier l’environnement tumoral de tissus cancéreux. "Ce fut un projet long et difficile", se souvient Jérôme Galon. Mais en 2005 les premiers résultats tombent.
"En analysant les paramètres immunitaires de plus de 900 patients atteints de cancer du côlon, nous avons été surpris d’observer que la dissémination de métastases était bloquée chez certains d’entre eux par des lymphocytes T mémoires." Grâce à l’action de ces globules blancs dont le rôle est de reconnaître une menace à laquelle notre système immunitaire a déjà été confronté, ces patients présentaient un moindre risque de rechute. Des résultats qui pourraient faire évoluer tout le système de classification des cancers utilisé pour déterminer pronostic et traitements. Les tumeurs sont en effet classées en fonction de leur localisation, de leurs caractéristiques, comme leur agressivité, et de la présence de métastases. "Pourtant les lymphocytes T jouent un rôle essentiel dans la progression tumorale. En déterminant leur présence dans la tumeur, leur type, leur nombre et la qualité de leur réponse immunitaire
réponse immunitaire
Mécanisme de défense de l’organisme.
, nous avons pu prédire de manière plus précise les risques de rechute de patients qui souffraient de cancer colorectal. C’est un changement complet de paradigme", déclare Jérôme Galon. Ce concept sera alors désigné sous le nom de "contexture immunitaire" à la suite de la parution en 2006 de ces résultats dans la prestigieuse revue Science.

Prédire le risque de rechute des patients
C’est à ce moment-là que l’âme d’entrepreneur de Jérôme Galon s’est éveillée. Le chercheur décide en effet que ces travaux doivent avoir un impact clinique. Son objectif : développer un test qui prédise le risque de rechute des patients afin de proposer la prise en charge la plus adaptée. Dans ce but, il dépose de nombreux brevets avec l’aide d’Inserm Transfert puis cofonde la startup HalioDx en 2014. Aujourd’hui, cette société compte 170 employés, dont une vingtaine aux États-Unis, et distribue Immunoscore® dans 28 pays. Concrètement, ce test permet de caractériser cette fameuse contexture immunitaire dans les tissus tumoraux. Pour cela, ces derniers sont analysés à l’aide d’un scanner spécialisé puis un algorithme détermine notamment le nombre de lymphocytes T présents. Plus ces cellules immunitaires sont nombreuses, plus l’Immunoscore® est élevé et plus les chances de survie augmentent. D’abord validé dans le cancer colorectal, cet outil de pronostic est aussi disponible pour certaines tumeurs du poumon, appelées "non à petites cellules" (CPNPC). Et d’autres types de cancer devraient suivre. Par ailleurs, les patients qui présentent un Immunoscore® élevé répondent mieux aux chimiothérapies et potentiellement aux immunothérapies
immunothérapies
Traitement qui consiste à administrer des substances qui vont stimuler les défenses immunitaires de l’organisme, ou qui utilise des protéines produites par les cellules du système immunitaire (comme les immunoglobulines).
, ces traitements qui boostent les défenses immunitaires contre les tumeurs. À terme, l’Immunoscore® pourrait donc aussi être utilisé pour prédire les réponses des patients aux traitements. "C’est important pour moi de voir que non seulement ces découvertes ont un impact en santé publique, mais qu’elles ont aussi permis de créer une société dynamique", se félicite le chercheur.

Et ce sont notamment sur ces deux critères que s’est fondé l’Office européen des brevets pour décerner à Jérôme Galon le prix de l’inventeur européen 2019 dans la catégorie Recherche. "Je suis comblé scientifiquement mais toutes ces découvertes n’auraient pas été possibles sans le soutien de l’Inserm et l’aide de mes collègues comme Franck Pagès de l’hôpital européen Georges Pompidou à Paris." Et le chercheur ne compte pas s’arrêter en si bon chemin. Les derniers travaux de son équipe, publiés dans la revue Nature, suggèrent que le système immunitaire pourrait détecter des changements cellulaires avant même le développement de cancers. Ce qui ouvrirait la voie à des traitements destinés à stimuler nos défenses immunitaires avant la formation de tumeurs. L’immunologie semble donc promise à un avenir de premier plan en cancérologie.

Dates clés
1992. Master d’immunologie à l’institut Pasteur de Paris
1992-1996. Thèse d’immunologie à l’institut Curie de Paris
1997-2001. Post-doctorat au NIH de Bethesda, États-Unis
2001. Responsable d’équipe Inserm
Depuis 2007. Directeur de recherche Inserm et responsable de l’équipe Immunologie et cancérologie intégratives au centre de recherche des Cordeliers à Paris
* unité 1138 Inserm/ Université Paris Diderot/Université Paris Descartes/Sorbonne Université, Centre de recherche des Cordeliers, équipe Immunologie et cancérologie intégrative, Paris

 DOCUMENT      inserm     LIEN

Syndrome de Rett : la huntingtine sauve les neurones déficients

SCIENCE 06.02.2020

Le syndrome de Rett est une maladie génétique rare qui ne touche que les filles et dont les conséquences neurologiques et développementales sont très graves. La meilleure connaissance des mécanismes biologiques en jeu vient de permettre l'identification d'une voie moléculaire commune à une autre maladie génétique rare, la maladie de Huntington, avec des perspectives thérapeutiques encourageantes.

Le syndrome de Rett est une atteinte rare et grave du développement cérébral qui ne touche que les filles. Elle se caractérise par une forte régression des capacités de l'enfant, après plusieurs mois d'évolution normale. C’est une maladie génétique, liée à la mutation d'un gène porté le chromosome sexuel X, le gène MECP2. Pour l’heure, les traitements existants visent uniquement à soulager les symptômes. D’importants travaux sont menés pour comprendre le rôle de MECP2 et de sa mutation dans la physiopathologie de la maladie. In fine, l'objectif est de développer un traitement spécifique, qui préviendrait l’apparition des manifestations de la maladie. Le travail mené dans le cadre de la collaboration de deux équipes Inserm pourrait prochainement aboutir à cet objectif.

Le BDNF, une supervitamine neuronale
La protéine codée par le gène MECP2 a une fonction importante dans le développement et le fonctionnement harmonieux des neurones. En perturbant l’expression de milliers de gènes, la mutation de MECP2 entraîne d’importants troubles neurologiques. Jean-Christophe Roux* décrit : "Parmi les voies physiologiques altérées, on trouve notamment celle du facteur neurotrophique BDNF, une sorte de supervitamine ayant un rôle clé dans la survie, le développement et la plasticité neuronale. Le BDNF circule habituellement dans des vésicules au sein des axones
axones
Prolongement de neurones
. Dans le syndrome de Rett, ces vésicules sont rares et lentes, et les neurones sont comme atrophiés et peu connectés. Or, nous avions précédemment observé que la huntingtine (HTT), qui participe au transport du BDNF, est fortement sous-exprimée dans le cerveau des souris modélisant le syndrome de Rett."
Vers de futurs essais cliniques ?
L’équipe de Frédéric Saudou**, spécialiste de la maladie de Huntington, a démontré il y a quelques années qu’une simple phosphorylation
phosphorylation
Composé d’une tête hydrophile et de deux queues hydrophobes, c’est un constituant essentiel des membranes cellulaires.
de la protéine HTT pouvait accélérer le transport des vésicules de BDNF. En unissant leurs différents moyens d’analyse (puces microfluidiques reproduisant les circuits neuronaux atteints dans le syndrome de Rett et souris modèles de la maladie), ils ont pu confirmer l’intérêt de cette approche : "Nous avons d’abord démontré in vitro que la HTT doit être phosphorylée pour assurer la bonne fonctionnalité du BDNF. Nous avons ensuite vérifié que cette phosphorylation permet de restaurer partiellement la fonctionnalité du BDNF dans le modèle murin du syndrome de Rett : les souris présentent une meilleure fonction respiratoire et locomotrice, un poids stabilisé et une espérance de vie prolongée. Dans une seconde étape, nous avons testé l’efficacité du FK506, un médicament utilisé dans la prévention des rejets de greffe et qui a été décrit comme favorisant la phosphorylation de l’HTT". À partir du même protocole expérimental que dans la première étape, les chercheurs ont vérifié que ce traitement améliorait la fonctionnalité in vitro du BDNF et que les symptômes des souris modèles étaient améliorés.
La preuve de concept
preuve de concept
Démonstration de l’intérêt d’une invention ou d’une technologie.
formelle de l’intérêt de l’HTT dans la prise en charge du syndrome de Rett est donc apportée. Cependant, la forte immunosuppression induite par FK506 ne permet pas d’envisager son utilisation chez des enfants malades. Mais les chercheurs sont confiants : avec des entreprises pharmaceutiques, le laboratoire de Frédéric Saudou tente de développer des molécules plus spécifiques, aptes à phosphoryler HTT sans posséder de propriétés immunosuppressives. Elles pourraient ensuite faire l’objet d’études précliniques puis cliniques, notamment dans le traitement du syndrome de Rett.

Note :
* unité 1251 Inserm/Aix-Marseille Université, Centre de génétique médicale de Marseille, équipe Neurogénétique humaine
**unité 1216 Inserm/Université de Grenoble Alpes, Grenoble Institut des neurosciences, équipe Dynamiques intracellulaires et neurodégénérescence
Source : Ehinger Y et coll. Huntingtin phosphorylation governs BDNF homeostasis and improves the phenotype of Mecp2 knockout mice. EMBO Mol Med, édition en ligne du 8 janvier 2020, doi: 10.15252/emmm.201910889

  DOCUMENT      inserm     LIEN

Un nouveau composant du sang révélé
| 20 JANV. 2020 - 11H12 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

CANCER

Le sang que l’on pensait si bien connaître contiendrait-il en fait des éléments jusque-là indétectables ? C’est ce que montrent les travaux d’une équipe de chercheurs de l’Inserm, de l’Université de Montpellier et de l’Institut du Cancer de Montpellier (ICM) au sein de l’Institut de recherche en cancérologie de Montpellier, qui pour la première fois ont mis en évidence la présence dans la circulation sanguine de mitochondries complètes et fonctionnelles. Ces organites responsables de la respiration des cellules n’étaient jusqu’à présent retrouvés hors de ces dernières que dans des cas très particuliers. Ces résultats parus dans The FASEB Journal apportent des connaissances inédites en physiologie et ouvrent la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques.

Les mitochondries sont des organites situés dans les cellules eucaryotes. Lieu de la respiration cellulaire, elles sont les “batteries” des cellules et jouent un rôle majeur dans le métabolisme énergétique et la communication intercellulaire. Elles ont la particularité de posséder leur propre génome, transmis uniquement par la mère et distinct de l’ADN contenu dans le noyau. Les mitochondries peuvent parfois être observées hors des cellules sous forme de fragments encapsulés dans des microvésicules. Dans certaines conditions très spécifiques les plaquettes sont également capables de libérer des mitochondries intactes dans l’espace extracellulaire.

Les travaux d’une équipe de recherche dirigée par le chercheur Inserm Alain R. Thierry à l’Institut de recherche en cancérologie de Montpellier (Inserm/Université de Montpellier/Institut du Cancer de Montpellier) viennent aujourd’hui bouleverser les connaissances sur cet organite, en révélant que des mitochondries extracellulaires, complètes et fonctionnelles, se trouvent en fait en circulation… dans le sang !

Les chercheurs se sont appuyés sur des résultats antérieurs ayant montré que le plasma sanguin d’un individu en bonne santé contenait jusqu’à 50 000 fois plus d’ADN mitochondrial que d’ADN nucléaire. Ils ont posé l’hypothèse que, pour qu’il soit ainsi détectable et quantifiable dans le sang, l’ADN mitochondrial devait y être protégé par une structure suffisamment stable. Afin d’identifier cette dernière, une centaine d’échantillons de plasma sanguin ont été analysés.
Ces analyses ont révélé la présence dans la circulation sanguine de structures hautement stables contenant des génomes mitochondriaux entiers. Après examen de leur taille, de leur densité ainsi que de l’intégrité de l’ADN mitochondrial qu’elles contenaient, ces structures observées en microscopie électronique (jusqu’à 3,7 millions par ml de plasma sanguin) se sont révélées être des mitochondries intactes et fonctionnelles.

Tout au long de ces travaux qui ont nécessité 7 ans de recherche, un maximum de possibilités techniques et méthodologiques ont été utilisées pour valider cette présence dans le sang de mitochondries extracellulaires circulantes.

« Lorsque l’on considère le nombre élevé de mitochondries extracellulaires que nous avons trouvées dans le sang, on peut se demander pourquoi cela n’a pas été découvert auparavant, note Alain R. Thierry. Notre équipe a accumulé une expertise dans la détection spécifique et sensible d’ADN dans le sang en travaillant notamment sur la fragmentation de l’ADN extracellulaire dérivé des mitochondries », ajoute-t-il.
Mais quel rôle tiennent ces mitochondries extracellulaires ? La réponse pourrait être liée à la structure de l’ADN mitochondrial, similaire à celle de l’ADN bactérien, ce qui lui confère la capacité d’induire des réponses immunitaires et inflammatoires. Partant de ce constat, les chercheurs avancent l’hypothèse que ces mitochondries circulantes pourraient être impliquées dans de nombreux processus physiologiques et/ou pathologiques nécessitant une communication entre les cellules (comme les mécanismes d’inflammation par exemple). En effet, des études récentes ont démontré la capacité de certaines cellules à échanger des mitochondries entre elles, comme par exemple les cellules souches avec des cellules endommagées. « Les mitochondries extracellulaires pourraient effectuer plusieurs tâches en tant que messager pour l’ensemble de l’organisme », précise Alain R. Thierry.

En plus de son importance pour les connaissances en physiologie, cette découverte pourrait conduire à une amélioration du diagnostic, du suivi ou du traitement de certaines maladies. En effet, l’équipe de recherche se penche à présent sur l’évaluation des mitochondries extracellulaires en tant que biomarqueurs dans le diagnostic prénatal non invasif et le cancer.

Ces travaux bénéficient du soutien du SIRIC Montpellier Cancer (Inserm/CNRS/Université de Montpellier/Institut du Cancer de Montpellier/CHU de Montpellier/Université Paul Valéry) financé par l’Inserm, l’INCa et la DGOS.

 DOCUMENT      inserm     LIEN 

La mémoire associative indirecte : un mécanisme cérébral identifié

COMMUNIQUÉ | 31 AOÛT 2018 - 15H50 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Imaginez que vous mangez une belle pomme Granny sous un parasol rouge de la terrasse d’un jardin public. Le lendemain vous mangez une autre pomme Granny chez vous, dans votre cuisine mais juste après vous êtes malade. Et bien si vous retournez dans le jardin public, vous n’irez plus jamais sous le parasol rouge.  Il n’y a – a priori – aucune relation entre le parasol et le fait d’avoir été malade … et pourtant si ! Il s’agit du processus de mémoire associative indirecte et les chercheurs de l’Inra et de l’Inserm viennent d’en révéler le mécanisme cérébral majeur. Leurs résultats, publiés le 30 août 2018 dans la revue Neuron, révèlent que les récepteurs cannabinoïdes de l’hippocampe jouent un rôle essentiel pour la mémorisation de ces associations.

Les mémoires associatives directes, qui impliquent un couplage précis entre une information et des conséquences positives ou négatives, influencent nos choix futurs. Cependant, nos comportements sont le plus souvent guidés par des mémoires associatives indirectes, basées au départ sur des associations entre différentes informations à priori sans conséquence. Ceci explique que nous sommes souvent repoussés, ou attirés, par des objets, des endroits ou des personnes qui n’ont jamais été directement associés à des situations aversives, ou attractives, mais que l’on a préalablement rencontrés en présence d’autres informations qui elles ont ensuite acquis une signification aversive, ou positive. C’est le cas dans l’exemple de la pomme et du parasol rouge !
Les récepteurs, les neurones et la structure cérébrale impliqués dans la mémoire associative indirecte sont aujourd’hui identifiés
Si les bases neurobiologiques des apprentissages associatifs directs font l’objet d’intenses recherches, celles des apprentissages indirects restent assez méconnues. Les chercheurs de l’Inra et de l’Inserm ont tout d’abord mis en évidence au laboratoire des modèles comportementaux d’apprentissages associatifs indirects sur des souris. Ils ont pour cela présenté une odeur (de banane ou d’amande) et un goût (sucré ou salé), de façon répétée et simultanée, sans conséquence particulière pour l’animal; dans un deuxième temps, ils ont associé le goût à un malaise gastrique (similaire à une intoxication alimentaire) ; enfin, en présentant l’odeur initialement associée à ce goût, les chercheurs ont noté l’évitement spécifique de cette odeur traduisant un transfert de la valeur aversive entre le goût et l’odeur.

Les chercheurs ont montré des résultats similaires avec une lumière et un son et le transfert entre ces sensorialités, non pas d’une valeur aversive, mais d’une valeur attractive (par l’octroi d’une récompense), généralisant ainsi ce phénomène. Les scientifiques ont alors précisé le mécanisme en jeu : ce processus de mémoire associative indirecte (entre une odeur et un goût ou entre une lumière et un son) implique l’hippocampe et un système neuromodulateur majeur au sein de cette structure cérébrale, le système endocannabinoïde. Plus spécifiquement, cette forme particulière d’apprentissage associatif fait intervenir les récepteurs cannabinoïdes CB1 de l’hippocampe présents au niveau de certains neurones : les neurones GABA.

Ces résultats inédits vont conduire les chercheurs à évaluer si ces récepteurs CB1 pourraient également intervenir dans d’autres structures cérébrales lors de ces apprentissages associatifs indirects. Cela pourrait également ouvrir des pistes sur la compréhension de certaines pathologies (schizophrénie ou états psychotiques) dans lesquels cette mémoire associative est altérée.

  DOCUMENT        inserm        LIEN