Age et vision : un rôle nouveau pour la rétine

SCIENCE 21.03.2019

A quoi le déclin visuel des personnes âgées est-il dû ? Une équipe de l’Institut de la vision* vient de mettre au jour un mécanisme important et jusqu’ici peu exploré, mettant en cause des photorécepteurs
photorécepteurs
Cellules - cônes et bâtonnets - qui captent la lumière et forment une couche au fond de la rétine.
qui tapissent la rétine.

La vision décline avec l’âge, mais comment expliquer ce déclin ? Plusieurs facteurs sont en général évoqués, et confirmés par l’expérience. D’une part une altération des qualités optiques de l’œil, avec par exemple l’opacification du cristallin (cataracte) ou une moindre ouverture de la pupille, diminuent la quantité de lumière arrivant sur la rétine. D’autre part, l'efficacité du processus neural qui transforme cette lumière en perception, c’est-à-dire en image formée dans le cerveau, diminue au cours du vieillissement.  "Nous nous sommes intéressés à l’étape intermédiaire : la capacité d’absorption des photons
photons
Particule élémentaire de lumière.
par les cellules photoréceptrices de la rétine, des cellules nommées cônes. Ce niveau a rarement été exploré", explique Rémy Allard*. En d'autres termes, les chercheurs ont voulu savoir quelle est la proportion de photons arrivant physiquement sur ces cellules qui est convertie en signal nerveux.
Pour cela, l’équipe a demandé à deux groupes de vingt sujets, les uns jeunes (26,5 ans en moyenne), les autres âgés (75,9 ans en moyenne) mais possédant toujours une bonne acuité visuelle, de passer des tests de perception des contrastes lumineux. Il s’agissait de discerner une forme simple, en l’occurrence une série de barres horizontales ou verticales, sur un fond uni ou brouillé par des taches parasites. Les épreuves étaient conçues de manière à pouvoir séparer l’impact respectif des quatre étapes du traitement de la lumière : d’abord l’efficacité optique de l’œil, puis l’absorption des photons par les cônes, ensuite le "bruit" – ou signal parasite – émis par les neurones du nerf optique, et enfin le traitement par le cerveau.

Une étape négligée… et essentielle
Sans surprise, les sujets âgés se sont montrés moins sensibles aux contrastes que les jeunes, dans toutes les conditions d’éclairement et quelles que soient les caractéristiques du motif à reconnaître (nombre et espacement des barres). Les chercheurs retrouvent aussi des différences connues, comme par exemple un bruit neural un peu plus important chez les volontaires âgés. "Ce n’est pas une nouveauté : on sait que les neurones ont une activité spontanée supérieure avec l’âge", rappelle Rémy Allard. Les performances optiques de l’œil n’ont en revanche pas eu d’incidence significative, ce qui n’est guère étonnant puisque les sujets étaient sélectionnés pour leur bonne acuité visuelle.
La surprise vient de l’étape intermédiaire : c’est au niveau de la rétine que se situe le problème principal ! Les cônes des sujets âgés absorbent en effet quatre fois moins de photons que ceux des plus jeunes, à éclairement égal et sans que les qualités optiques de l’œil soient en cause. Comment expliquer cette moindre efficacité ? "La question de la perte de cônes avec l’âge reste débattue, mais nulle part il n’est décrit une perte suffisamment importante pour expliquer une telle baisse de l’absorption des photons. Nous pensons donc qu’ils deviennent moins efficaces avec l’âge", soutient Rémy Allard.
Différents facteurs peuvent entrer en lice pour expliquer cette perte d’efficacité. L’équipe parisienne avance toutefois une hypothèse : "Les cônes pourraient être moins bien alignés du fait de la perte des bâtonnets, ces cellules plus grosses qui les soutiennent". Les chercheurs testent actuellement cette hypothèse, en collaboration avec Michel Paques du Centre hospitalier national ophtalmologique des Quinze-Vingts. "Nous avons trouvé quelque chose d’intéressant. Il faudra toutefois trouver la cause de cette perte d’absorption avant de penser à des voies thérapeutiques" prévient Rémy Allard.
Les travaux ont été réalisés dans le cadre de la chaire de recherche SilverSight, dirigée par Angelo Arleo et soutenue par l’ANR, qui s’inscrit dans le partenariat académico-industriel Institut de la Vision (Inserm, CNRS, Sorbonne Université)/Essilor International.
 
Note :
*unité 968 Inserm/CNRS/UPMC, Institut de la vision, équipe Vieillissement visuel et action, Paris
Source : D. Silvestre et coll, Healthy aging impairs photon absorption efficiency of cones. Invest Opthalmol Vis Sci, iovs.arvojournals.org / ISSN: 1552-5783, février 2019

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Maladies chroniques du foie: découverte du rôle des lymphocytes T invariants

COMMUNIQUÉ | 02 JUIL. 2018 - 12H18 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)
PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION



Crédits: Inserm/Hadchouel, Michelle
En collaboration avec l’équipe «Inflammation et stress dans les maladies du foie» du Centre de Recherche sur l’Inflammation (UMR 1149-Inserm-Université Paris Diderot), des équipes des services d’hépatologie, d’anesthésie-réanimation et d’anatomo-pathologie de l’hôpital Beaujon AP-HP, de l’Université Paris Diderot et de l’Institut Cochin (UMR 1016,Inserm–Université Paris Descartes), ont démontré qu’une population particulière de lymphocytes T, appelée « MAIT », jouait un rôle majeur dans l’inflammation et la fibrose associées aux maladies chroniques du foie. Ces cellules pourraient ainsi représenter une stratégie antifibrogénique intéressante pour développer de nouvelles approches thérapeutiques des maladies chroniques du foie. Cette étude a fait le 1er juin 2018 l’objet d’une publication dans la revue Nature communications.
La cirrhose représente le dernier stade évolutif de la fibrose associée aux maladies chroniques du foie quelle que soit leur cause (principalement abus d’alcool, hépatites virales chroniques et stéatopathie métabolique en France). On estime qu’en France 200 000 à 500 000 individus sont atteints de cirrhose et que plus de 170 000 décès par an sont liés à cette maladie en Europe. A terme, la cirrhose aboutit à une insuffisance hépatique dont le seul traitement curatif est la transplantation hépatique. En effet, il n’existe à ce jour aucune molécule dont l’effet antifibrosant ait été validé en pratique clinique.
Les maladies chroniques du foie sont caractérisées par une inflammation persistante qui contribue à leur progression vers des stades plus sévères. Elles peuvent évoluer vers une fibrose du foie et une cirrhose, et alors nécessiter une transplantation de foie. Un traitement permettant une régulation de cette réponse inflammatoire pourrait constituer une approche anti-fibrogénique intéressante.
L’équipe du Dr Sophie Lotersztajn (centre de recherche sur l’inflammation Inserm-Université Paris Diderot), en collaboration avec les services d’anesthésie-réanimation (Dr Emmanuel Weiss), d’anatomo-pathologie (Pr Valérie Paradis) et d’hépatologie (Pr Pierre-Emmanuel Rautou) de l’hôpital Beaujon AP-HP et une équipe de l’Institut Cochin – Université Paris Descartes (Dr Agnès Lehuen) se sont intéressées au rôle des lymphocytes T invariants associés aux muqueuses (MAIT) dont la fonction commence juste à être décryptée.
Ces travaux  montrent qu’au cours de la cirrhose, les cellules MAIT du foie et du sang sont activées et qu’elles s’accumulent dans le foie au contact des cellules fibrogéniques dans les septa fibreux. Dans un modèle de souris enrichies en cellules MAIT, la fibrose est exacerbée.
A contrario, les souris déficientes en MAIT sont résistantes au processus fibrogène. Enfin, des études in vitro démontrent que les cellules MAIT interagissent avec les macrophages en augmentant leurs propriétés inflammatoires et avec les myofibrolastes hépatiques en stimulant leurs propriétés profibrogéniques.
Cette étude met donc en évidence le rôle des cellules MAIT dans l’inflammation et la fibrose associés aux maladies chroniques du foie et suggère que cibler ces cellules pourrait constituer une approche thérapeutique antifibrogénique innovante.

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Les dendrimères : un remède aux maladies inflammatoires chroniques ?

COMMUNIQUÉ | 05 MAI 2011 - 14H41 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)
GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE


Vous avez dit dendrimères ? Derrière ce nom se cachent des molécules de synthèse à la forme d’un arbre dont les multiples propriétés sont étudiées par les chercheurs du monde entier. Les chercheurs de l’Inserm, de l’Université Toulouse III – Paul Sabatier et du CNRS au sein du Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan et du Laboratoire de Chimie de Coordination ont démontré les effets d’une nouvelle famille de dendrimères sur le système immunitaire. L’injection intraveineuse de dendrimères supprime l’inflammation au niveau de l’articulation et empêche les phénomènes de destruction du cartilage et d’érosion osseuse dans deux modèles animaux qui miment la polyarthrite rhumatoïde humaine. Ce travail publié dans Science Translational Medicine est une première démonstration de l’efficacité de ce type de molécules et ouvre des perspectives dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

Schéma d’un dendrimère – © Anne-Marie Caminade, Laboratoire de Chimie de Coordination
Les dendrimères sont des molécules de synthèse dont la forme ressemble à celle d’un arbre. Grâce à leurs multiples terminaisons, ces arbres moléculaires peuvent prétendre à de multiples applications. Les chercheurs les synthétisent et les étudient depuis quelques années pour leur usage potentiel en imagerie médicale, en ingénierie tissulaire, ou encore en nanomédecine.

Des premières études in vitro
Les chercheurs ont récemment montré in vitro que certains dendrimères peuvent interférer avec les cellules du système immunitaire au bénéfice d’une action anti-inflammatoire. En bref, ces molécules interagissent avec des cellules impliquées dans les phénomènes d’inflammation : les monocytes-macrophages, qui ont la particularité de se différencier en ostéoclastes, cellules géantes qui dégradent l’os.
Sur la base de ces premières recherches, les scientifiques ont exploré le potentiel thérapeutique de cette nouvelle famille de dendrimères dans le traitement de maladies inflammatoires chroniques telle que la polyarthrite rhumatoïde. Cette maladie auto-immune qui affecte environ 1% de la population se caractérise par l’inflammation de l’ensemble des tissus articulaires (cartilage mais aussi os et membrane synoviale) et conduit à des déformations articulaires invalidantes.

Puis chez l’animal
Dans ce travail, les chercheurs ont utilisé deux modèles animaux qui miment les effets de la polyarthrite rhumatoïde humaine.
Dans un de ces deux modèles de souris, la maladie se développe spontanément après 4 semaines de vie. Dans l’autre, l’arthrite est induite par injection d’autoanticorps. Les symptômes sont présents chez 100% des animaux. Pour essayer de contrecarrer les effets de la maladie, les chercheurs ont injecté une fois par semaine, ces fameux dendrimères par voie intraveineuse. “Alors que chez les animaux non traités, le cartilage est complètement détruit, chez les souris traitées, le cartilage est préservé et les articulations sont intactes et parfaitement fonctionnelles.” déclare Rémy Poupot, l’un des chercheurs auteur de ce travail. “Il est important également de souligner que les doses administrées (de 1 à 10 mg/kg) sont compatibles avec les doses thérapeutiques chez l’homme.”
Pour élucider le(s) mécanisme(s) mis en jeu, les scientifiques ont quantifié le niveau de cytokine dans le sérum de tous les animaux. Les cytokines sont les substances secrétées par l’organisme. Certaines d’entre elles, les cytokines pro-inflammatoires, ont pour fonction de fortement stimuler la croissance et la prolifération des cellules du système immunitaire. Chez les animaux traités, le taux de cytokine redevient similaire à celui des animaux sains contrairement aux animaux malades non traités chez lesquels ce taux est beaucoup plus élevé.

Selon Rémy Poupot : les dendrimères moduleraient ainsi les effets néfastes d’une activité inflammatoire trop importante qui est à l’origine des maladies inflammatoires chroniques.

Et chez l’homme
A l’heure actuelle, le traitement des maladies inflammatoires chroniques fait souvent appel aux anticorps monoclonaux thérapeutiques, notamment dans la polyarthrite rhumatoïde. Malheureusement, un tiers des patients ne répond pas à ces traitements qui, de plus, sont extrêmement coûteux (environ 15000 € / patient / an). En parallèle des recherches menées chez l’animal, les chercheurs ont d’ores et déjà testé, in vitro, l’efficacité thérapeutique des dendrimères sur des monocytes humains et des membranes synoviales de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Dans ces dernières expériences, l’activité anti-ostéoclastique (qui bloque la formation des cellules de dégradation de l’os) est également démontrée. Les dendrimères constituent donc une piste prometteuse pour le développement de nouvelles thérapeutiques dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques.

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Une nouvelle cible thérapeutique pour traiter les ataxies spinocérébelleuses ?

COMMUNIQUÉ | 25 JUIN 2019 - 15H55 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Les ataxies spinocérébelleuses font partie des maladies génétiques neurodégénératives du cervelet et du tronc cérébral qui entrainent de nombreux troubles moteurs, et dont la forme la plus connue est la SCA3 aussi appelée maladie de Machado-Joseph. Dans ses travaux parus le 14 juin dans Acta Neuropathologica, Nathalie Cartier-Lacave, chercheuse Inserm au sein de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière, a découvert avec son équipe le rôle crucial d’une enzyme qui permet d’améliorer les symptômes de la maladie chez la souris.

Certaines maladies neurodégénératives sont dues à une mutation qui entraine la production de protéines malformées et possédant des acides aminés en excès (expansion de polyglutamines). C’est le cas de la maladie de Huntington et de certaines formes d’ataxies spinocérébelleuses.

Dans cette étude, une équipe de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Inserm/Sorbonne Université/ APHP) dirigée par Nathalie Cartier-Lacave s’est intéressée à un autre groupe de maladies présentant cette production de protéines à expansion de polyglutamines, les ataxies spinocérébelleuses, et plus spécifiquement la SCA3. Dans cette maladie qui touche 1 à 2 personnes sur 100 000, c’est la protéine ataxine 3 qui est mutée et qui s’agrège dans les neurones provoquant leur mort et entrainant ainsi des troubles moteurs. Les chercheurs ont pu montrer qu’apporter une enzyme clé du métabolisme cérébral du cholestérol, CYP46A1, dans les zones atteintes par la maladie, améliorait les symptômes. Cette stratégie pourrait également être efficaces dans les autres ataxies liées à des expansions de polyglutamines.
Pour commencer, les chercheurs ont étudié le métabolisme du cholestérol chez des souris atteintes de SCA3 et mis en évidence un déséquilibre du métabolisme du cholestérol et une diminution de l’enzyme CYP46A1.       Ces premiers résultats ont conduit les chercheurs à tester si restaurer l’expression de cette enzyme chez des souris atteintes de SCA3 pouvait être bénéfique. Ils ont réalisé une injection unique d’un vecteur de thérapie génique portant le gène CYP46A1 dans le cervelet de souris SCA3 et ont mis en évidence une diminution de la dégénérescence des neurones de Purkinje du cervelet, une amélioration des troubles moteurs, et la diminution des agrégats d’ataxine 3 par rapport aux souris malades non traitées.
« Ces résultats montrent que CYP46A1 est une cible thérapeutique importante pour restaurer ce métabolisme, diminuer les agrégats de protéines mutées toxiques et ainsi améliorer les symptômes de la maladie », explique Nathalie Cartier-Lacave, directrice de recherche Inserm.

Pour aller plus loin dans la compréhension du phénomène, ils ont mis en évidence que la voie qui permet d’évacuer les protéines malformées ou mutées, la voie de l’autophagie, est perturbée chez des souris SCA3. Cela leur a permis de conclure que les ataxines 3 s’agrègent à cause du dysfonctionnement de cette voie. En revanche, si on arrive à réinstaller un niveau normal de CYP46A1, l’autophagie est restaurée, atténuant ainsi les symptômes de la maladie.
De façon intéressante, les chercheurs ont observé que les agrégats d’ataxine 2 sont également mieux évacués lors de la surexpression de l’enzyme, ouvrant des espoirs thérapeutiques, un seul produit pouvant potentiellement être efficace pour plusieurs pathologies rares sévères.

Un programme européen (Erare) est actuellement en cours coordonné par l’Inserm à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (N. Cartier, A. Durr) pour confirmer ces résultats sur d’autres modèles d’ataxies et évaluer la faisabilité et la tolérance d’une application thérapeutique potentielle chez des patients atteints de ces pathologies génétiques sévères.

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