Acouphènes

Sous titre
Un fonctionnement aberrant du cortex auditif

Les acouphènes sont des bruits générés spontanément dans la voie auditive, sans qu’ils proviennent de l’extérieur. Ils sont le plus souvent liés à une perte auditive, même s’ils ont parfois une autre origine. Les chercheurs en clarifient peu à peu les mécanismes, pour tenter de proposer des solutions efficaces et durables aux patients les plus affectés.
       

Dossier réalisé en collaboration avec Jean-Luc Puel (unité Inserm 1051/université de Montpellier, Institut des neurosciences de Montpellier)

Comprendre les acouphènes
Les acouphènes sont des sifflements, des grésillements ou des bourdonnements d’oreille, quine proviennent pas du monde extérieur. Survenant dans une seule ou deux oreilles, ils peuvent être continus ou intermittents, transitoires ou persistants.  Un acouphène persistant peut durer plusieurs mois, voire plusieurs années.
Dans environ 80% des cas, les acouphènes sont associés à des troubles de l’audition. Dans les autres cas, bien qu’aucun déficit ne soit retrouvé à l’audiogramme, l’existence de lésions indétectables des fibres nerveuses auditives n’est pas à exclure.
Une perte auditive serait le plus souvent à l’origine des acouphènes. Face à une déficience de l’audition, le cerveau va se réorganiser pour s’adapter et tenter de pallier cette déficience. Hélas, cette réorganisation peut entrainer un fonctionnement aberrant du cortex auditif. Dans certains cas, des activités anormales générées le long de la voie auditive seront interprétées comme des sons par le système nerveux central
système nerveux central
Composé du cerveau et de la moelle épinière.
. Le cerveau entendra alors donc des sons qui ne correspondent pas à une stimulation acoustique extérieure : c’est l’acouphène !
Un traumatisme induit par intervention chirurgicale, une inflammation liée à une otite moyenne, un médicament toxique pour le système auditif (médicament ototoxique) ou encore un problème vasculaire pouvant générer une gêne à proximité du nerf auditif peuvent également être des causes d’acouphènes.

Une pathologie fréquente
Environ 10% de la population adulte serait touchée par les acouphènes, avec des formes très invalidantes dans moins de 1% des cas.
Le risque d’acouphène augmente avec l’âge et la presbyacousie
presbyacousie
Altération progressive de l’audition, qui apparaît avec l’âge.
(perte auditive liée à l’âge), atteignant un pic autour de 65 ans. Ce risque augmente également avec l’exposition au bruit au cours de la vie et la survenue de traumatismes sonores. Une récente étude portant sur des discs jockeys de 26 ans, travaillant trois nuits par semaine depuis six ans, montre que 75% d’entre eux souffrent d’acouphènes.
Le retentissement des acouphènes est très variable d’un individu à l’autre, pouvant aller d’une simple gêne à un handicap sévère dans la vie quotidienne. Les acouphènes peuvent, notamment, entrainer des difficultés pour s’endormir ou pour se concentrer. Ils peuvent aussi provoquer des états d’anxiété et de dépression.

Une prise en charge possible
En cas d’acouphènes, il est utile de consulter pour rechercher une perte auditive. En cas de déficit avéré, une aide auditive permet le plus souvent d’améliorer l’audition et de détourner le patient de ses acouphènes.
Néanmoins, il n’existe pas de traitement des acouphènes à proprement parler. Dans les cas invalidants, des solutions peuvent toutefois être proposées pour en réduire le retentissement :
*         des masqueurs d’acouphènes peuvent être proposés. Il s’agit de prothèses qui émettent un bruit de fond, modéré mais permanent, qui masque les acouphènes et en limite la perception ;
*         des thérapies cognitivo-comportementales permettent aux patients d’apprendre à mieux vivre avec leurs acouphènes. Par exemple, la sophrologie peut les aider à supprimer la connotation négative du son et à relativiser son importance. Des thérapies comportementales proposées dans certains hôpitaux les aident à détourner leur attention de cette gêne ;
*         en cas d’anxiété et/ou de dépression, une prise en charge par un psychiatre ou par un psychologue, ainsi que des médicaments (anxiolytiques, antidépresseurs) peuvent être utiles.

Les enjeux de la recherche
De nombreuses pistes sont explorées pour parvenir à mieux soulager les patients, ou même à supprimer durablement les acouphènes. Sans succès à ce jour… mais avec des espoirs réels !
Compte-tenu du lien entre troubles de l’audition et acouphènes, améliorer la prévention des pertes auditives et leur prise en charge permettrait de réduire l’incidence des acouphènes. L’exposition au bruit est une cause première de troubles de l’audition : des niveaux sonores élevés détruisent de façon irréversible des cellules de l’oreille interne (cellules ciliées) et altèrent les fibres nerveuses auditives. Ainsi, un traitement limitant la destruction des cellules ciliées, administré dans les heures qui suivent un traumatisme, pourrait atténuer le risque d’apparition des acouphènes. De tels traitements sont en cours de développement (voir notre dossier Troubles de l’audition / surdités).

Des thérapies sonores sont également en cours d’expérimentation. L’idée est d’induire une réorganisation du cortex auditif pour supprimer (ou au moins atténuer) les acouphènes. Concrètement, le patient est exposé à une musique ou à un bruit dépourvu de la fréquence sonore caractéristique de ses acouphènes. Il s’agit d’un traitement à long terme, conduit sur plusieurs mois.
Des essais de stimulation magnétique transcrânienne ont eu lieu il y a une dizaine d’années. Cette stratégie vise à utiliser les stimulations magnétiques pour  provoquer la réorganisation du cortex auditif et réduire les acouphènes. Les résultats obtenus jusqu’ici ne sont pas convaincants. Des stimulations électriques ont également été testées dans le même objectif. Nécessitant l’implantation d’électrodes dans le cerveau, cette technique a été abandonnée dans cette indication : les acouphènes revenaient chez les quelques patients implantés.
En 2011, des travaux ont suggéré l’intérêt de stimuler le nerf pneumogastrique (aussi appelé nerf vague), situé au niveau du cou. Chez le rat, le couplage de stimuli sonores spécifiques avec des stimulations brèves et répétées du nerf vague
nerf vague
Nerf reliant le cerveau à divers organes pour assurer la régulation des fonctions autonomes de l'organisme, comme la digestion, la respiration ou la fonction cardiaque.

semble en effet inverser durablement les modifications neuronales liées à la perte auditive, et réduire les acouphènes. Un protocole clinique a débuté en Belgique, chez des patients souffrant depuis plus d’un an d’acouphènes sévères et d’une perte auditive permettant toutefois d’entendre les stimuli sonores.
Côté thérapies pharmacologiques, des essais cliniques sont en cours pour tester l’efficacité de molécules à action locale, capables de bloquer les acouphènes dans des modèles animaux. Il s’agit d’antagonistes
antagonistes
Molécule se fixant sur un récepteur à la place du messager habituel et inhibant ainsi l'activation de ce récepteur.
des récepteurs NMDA sensibles au glutamate
glutamate
Neurotransmetteur excitateur le plus répandu dans le système nerveux central.
. Il semble en effet que les récepteurs NMDA situés sur les fibres nerveuses auditives jouent un rôle majeur dans l’apparition des acouphènes. Ils répondent à la présence excessive de glutamate, principal neurotransmetteur
neurotransmetteur
Petite molécule qui assure la transmission des messages d'un neurone à l'autre, au niveau des synapses.
du système auditif, entrainant un surcroit d’excitabilité.
Un essai clinique de phase 3 (AM-101) est en cours dans plusieurs pays, dont la France où sept centres sont impliqués. Le protocole consiste à effectuer des injections répétées de la molécule AM-101 à travers le tympan, à l’aide d’une seringue. L’essai est réalisé chez des personnes ayant des acouphènes depuis moins de trois mois ou anciens de trois à six mois. L’objectif est d’évaluer les effets de la molécule AM-101 à court terme. Les premiers résultats sont attendus pour la fin 2016. Si la molécule se révèle efficace, une mini pompe rechargeable sera nécessaire pour administrer le médicament à volonté. Cette pompe sera implantée dans le rocher, derrière le tympan. Un prototype a été réalisé en partenariat entre l’Inserm (à Montpellier) et le CEA-Leti (Grenoble), mais son développement est loin d’être achevé.

Une autre société a lancé un essai de phase 1 utilisant un principe actif voisin de l’AM-101, la gacyclidine. La molécule est administrée sous la forme d’un gel, diffusé par un aérateur transtympanique (les fameux « yoyos » utilisés chez les enfants souffrant d’otites récidivantes).

 DOCUMENT        inserm        LIEN

L'IMPACT DE LA GÉNÉTIQUE SUR LES THÉRAPIES

Depuis 1990, nous avons tenté de mettre la génétique moléculaire au service de la pédiatrie et de concilier génétique clinique et génétique moléculaire. Ces efforts ont conduit à réunir dans un même lieu i) une Unité de Recherches de l'INSERM consacrée à la localisation et à l'identification de gènes responsables de handicaps neurologiques, métaboliques, malformatifs et sensoriels de l'enfant, ii) un Service de Génétique Clinique de l'Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, iii) une Unité de Génétique Moléculaire hospitalière pré et postnatale au service des patients et des familles Grâce aux progrès de la carte génétique, notre groupe a pu localiser et/ou identifier près d'une trentaine de gènes responsables de maladies, particulièrement l'achondroplasie (1/15000 naissances, récepteur de facteur de croissance fibroblastique 3), la maladie de Hirschsprung (1/5000 naissances, oncogène Ret), l'amyotrophie spinale (1/6000 naissances, survival motor neuron, SMN), la paraplégie spastique liée au sexe (proteolipid protein), le syndrome de Holt-Oram (brachyury), la maladie des exostoses multiples, la dystrophie maculaire de Stargardt et, plus récemment, l'amaurose congénitale de Leber (guanylate cyclase de rétine), la craniosténose de Saethre-Chotzen (twist), l'incontinentia pigmenti (NEMO) et le syndrome de Pearson (délétion de l'ADN mitochondrial), ainsi qu'une série de gènes nucléaires (SDH.Fp, SCO1, COX10, BcS1) responsables de mitochondriopathies. Tout récemment, nous avons démontré que l'ataxie de Friedreich résultait d'une attaque des centres fer-soufre mitochondriaux par une surcharge en fer et avons pu proposer un traitement curateur de la myocardiopathie spécifique de cette affection. Nous avons également eu la chance de décrire la première encéphalomyopathie mitochondriale curable par les quinones. Quels sont les bénéfices de ces travaux pour les enfants et leurs familles ? La localisation et/ou l'identification de ces gènes rend le conseil génétique possible et permet chaque année à 350 couples à risque d'attendre sereinement l'enfant qu'ils espèrent, dans le cadre du diagnostic prénatal et préimplantatoire pour lequels nous sommes habilités. Ces avancées permettent surtout d'envisager l'approche thérapeutique de ces maladies génétiques, comme par exemple la réexpression du gène centromérique homologue du gène SMN sur le chromosome 5q13 dans l'amyotrophie spinale ou une approche pharmacologique rationnelle du traitement de l'ataxie de Friedreich.

Transcription de la 517 e conférence de l'Université de tous les savoirs donnée le 14 janvier 2004
Arnold Munnich « L'impact de la génétique sur les thérapies »
Les maladies génétiques touchent 3 à 4 % des nouveaux nés, soit 30 000 nouveaux cas par an en France et près de 25 à 30 millions de citoyens européens. Considérées individuellement, chacune des 5 000 maladies génétiques recensées est rare puisqu'elle affecte un très faible nombre d'individus, mais considérées collectivement elles constituent un enjeu majeur de santé publique. Les enjeux de santé publique qui ont occupé dans l'immédiat après-guerre, la malnutrition, l'alcoolisme, la tuberculose, la mortinatalité liée aux infections périnatales, sont aujourd'hui éradiqués. Contrairement aux maladies infectieuses comme la variole ou la poliomyélite, les maladies génétiques ne pourront jamais disparaître car à chaque génération surviennent des mutations. Les individus porteurs sains de ces gènes modifiés constituent le grand réservoir des maladies génétiques. Les idéologies d'épuration qui sont absolument monstrueuses sont également absurdes dans la mesure où nous sommes tous potentiellement porteurs de gènes de maladies.
La génétique et l'étude du génome sont des sujets particulièrement à la mode ces dernières années conduisant à des progrès considérables. L'important est de savoir maintenant quel a été ou sera le bénéfice de cette accumulation de connaissances pour les patients.
Le premier bénéfice pour les enfants, pour les sujets, est l'accès à un diagnostic plus simple et plus rapide. Le diagnostic de la plupart des maladies génétiques, comme la myopathie, la mucoviscidose, l'amyotrophie spinale, nécessitait il y a encore quelques années plusieurs jours d'hospitalisation pour réaliser une série d'explorations douloureuses, tels les biopsies, les électromyogrammes. Aujourd'hui, une simple prise de sang permet aux spécialistes de faire un diagnostic fiable et rapide pour les maladies monogéniques qui résultent de l'effet d'un seul gène ou de quelques gènes qui ont été identifiés.
Figure 1 : Quelle maladie ?

Maladie    Fréquence    Diagnostic classique    Test ADN
Myopathie    1/4 000    Biopsie musculaire    +
Mucoviscidose    1/2 500    Test de la sueur    +
Amyotrophie spinale    1/6 000    Biopsie musculaire, EMG    +
Hémochromatose    1/5 000    Biopsie du foie    +
Fragilité du chromosome X    1/5 000    Caryotype    +
Stienert    1/5 000    Biopsie musculaire, EMG    +
Huntington    1/10 000    Évolution clinique    +
Incontinentia P    1/10 000    Biopsie cutanée    +
Achondroplasie    1/10 000    Radios du fStus    +

Malheureusement, un grand nombre de maladies dites génétiquement hétérogènes sont causées par une combinaison de dizaines ou centaines de gènes. Cette extraordinaire complexité rend très difficile l'identification des gènes responsables et plus encore le diagnostic.
Figure 2 : Une maladie, plusieurs gènes

Maladie    Gènes impliqués    Études familiales    Test ADN
Bourneville    2 gènes    +/-    +
Os de verre    2 gènes    +/-    +/-
Ataxie    > 10 gènes    +/-    +
Paraplégie    > 10 gènes    +/-    -
Déficit énergétique    > 100 gènes    +/-    +/-
Retard mental    > 100 gènes    +/-    +/-
Rétinopathies    > 100 gènes    +/-    -

L'identification des gènes responsables de chacune des 5 000 maladies génétique est un enjeu de la recherche théorique et un enjeu de santé publique car elle est indispensable au conseil génétique. La connaissance des gènes impliqués permet de prodiguer aux couples ayant déjà un ou plusieurs enfants atteint d'une maladie génétiquement hétérogène le conseil génétique et le diagnostic prénatal nécessaires pour éviter la récidive.
Pour répondre au mieux à la complexité de ce sérieux problème de santé publique il faut coordonner les efforts des chercheurs et des cliniciens. L'organisation sanitaire et le partage des responsabilités et du travail entre les différents groupes de génétique hospitaliers à Paris et en province est nécessaire pour le typage des maladies génétiques.
L'organisation des différents acteurs n'est rien si elle ne s'accompagne pas d'une meilleure détermination des personnes ayant réellement besoin d'un test ADN. Il n'est en effet pas question de faire des examens génétiques à des porteurs sains n'ayant plus de projets d'enfants ou bien à des personnes potentiellement porteuses d'un gène mais qui ne tireront aucun bénéfice réel de l'identification du gène en cause. Au contraire, il est important d'identifier le gène lorsqu'un couple a perdu un, deux ou trois enfants d'une maladie génétiquement hétérogène et qu'il attend avec angoisse l'espoir d'avoir enfin un enfant bien portant.
Les associations de malades jouent un rôle capital aux côtés des pouvoirs publics et des chercheurs. Ainsi, le Téléthon qui est la vitrine médiatique de l'association française contre la myopathie a joué un rôle décisif dans la lutte contre les maladies génétiques par l'identification des gènes de ces maladies.
La recherche médicale permet d'identifier des gènes. Le transfert de ces connaissances scientifiques au bénéfice des familles dépend, quant à lui, du champ de la santé publique et à ce titre devrait être pris en charge financièrement par les structures hospitalières.
En matière de génétique, entre l'accumulation impressionnante des connaissances sur les causes de maladies et la faible quantité des thérapeutiques, il y a un espace pour la prévention.
La prévention intervient par exemple dans le cas de familles dont plusieurs sujets ont développé par exemple un cancer du sein, un cancer du colon, une néoplasie endocrinienne ou une hémochromatose. Le diagnostic d'un risque génétique dans ces familles permet d'identifier les sujets à risque qu'il faudra suivre avec beaucoup d'attention. La prise en charge d'un sujet qui n'est pas encore symptomatique mais que l'on sait porteur du gène d'une maladie présente des bénéfices mais également des risques.
Les principaux bénéfices concernent les personnes atteintes d'une maladie génétique à début tardif ou d'évolution variable dont on pourra anticiper l'évolution. Dans le cas de l'hypertension artérielle par exemple, il sera possible de prendre en charge le patient dès l'apparition des premiers symptômes. Dans le cas de maladies pour lesquelles nous ne disposons pas encore de traitement comme un risque de surdité, une rétinite pigmentaire ou la Chorée de Huntington dont les symptômes apparaissent à l'adolescence ou au début de l'âge adulte, il sera possible d'orienter la scolarité ou la formation professionnelle de ce jeune homme ou de cette jeune fille.

La question se pose, dans le cas où la connaissance n'apporte pas de bénéfice thérapeutique, de déterminer qui au juste veut savoir. S'agit-il de l'enfant ou bien de ses parents ? Il faut identifier la demande sans l'anticiper et déterminer les intérêts divergents qui peuvent habiter les uns et les autres. Avant de faire une prise de sang qui demande cinq minutes il faut parfois une, deux ou trois consultations pour décider si le sujet souhaite réellement bénéficier du test. Ainsi, dans le cas de la Chorée de Huntington il n'y a que 18 % des sujets qui viennent en consultations qui à l'issue des entretiens maintiennent leur souhait d'un test pré-symptomatique. Si être un généticien signifie faire des prouesses scientifiques, il s'agit également de réfléchir à l'impact de notre connaissance, de nos savoirs sur la qualité de vie de nos contemporains. Dans bien des cas, prédire signifie médire et pas guérir. De plus, le fait d'être porteur du gène d'une maladie ne signifie pas ipso facto que cette dernière va s'exprimer. Une autre raison d'être prudent et d'utiliser ces tests avec infiniment de circonspection.
L'usage que notre société va faire de ces tests reste encore une inconnue. Les généticiens devront peut-être un jour rendre des comptes à des mutuelles d'assurance maladie, à des caisses d'assurance maladies, à des sociétés de recrutement. Que deviendra le secret médical lorsque le fait d'être diabétique, hypertendu ou le risque de développer un Alzheimer ou un Parkinson sera considéré comme incompatible avec l'exercice d'une activité professionnelle par une entreprise ? Lorsque la connaissance n'apporte pas un traitement de nature à guérir la maladie la prudence doit rester de mise.
La prévention prénatale et préimplantatoire intervient dans le cas de familles perdant plusieurs enfants âgés de quelques jours à quelques mois de la même maladie. Si le diagnostic est précis, si la demande est justifiée, la loi autorise des centres de référence avec des experts de la génétique obstétrique et de la génétique à procéder à l'interruption médicale de grossesse pour des fStus atteints d'affection d'une particulière gravité. Il ne s'agit pas d'une victoire de la génétique mais d'un moindre mal pour éviter aux couples de subir un nouveau deuil.
Le diagnostic génétique préimplantatoire consiste en une fécondation in vitro de gamètes d'un couple à fort risque de donner naissance à un enfant atteint. Après la fécondation, une cellule est prélevée de l'embryon pour faire le test. À la suite de ce diagnostic prénatal ultra précoce, seuls les embryons indemnes de la maladie sont transférés dans l'utérus maternel. Contrairement au diagnostic prénatal, les mères n'ont donc pas à subir l'épreuve d'une nouvelle interruption médicale de grossesse. Le taux de réussite d'une telle procédure est très faible, environ 20%, et uniquement 30% des couples optent pour des grossesses naturelles à l'issue des consultations d'information. La France est le dernier pays européen à avoir autorisé les diagnostics préimplantatoires et ce dans deux services : Un centre réunissant l'Hôpital Necker-Enfants malades à Paris et l'Hôpital Antoine Béclère à Clamart et un centre à Strasbourg. Les membres de ces centres sont à l'écoute des couples pour leur proposer toutes les stratégies, une meilleure compréhension des possibilités en rendant la médecine génétique plus humaine.

Les avancées scientifiques permettant les diagnostics génétiques constituent une source majeure de problèmes éthiques pour demain. Entre le scientifiquement possible et l'éthiquement souhaitable il y a un monde. Il appartiendra à notre génération et à la suivante de déterminer les bonnes indications et le bon usage que collectivement nous ferons de ces progrès.
Les risques de dérives sont nombreux, notamment le diagnostic de complaisance du sexe et la généralisation des diagnostics génétiques sur cellules fStales circulant dans le sang maternel, comme cela est déjà le cas dans les pays anglo-saxons. Il ne faudrait pas qu'au motif d'une stérilité dans le couple la fécondation in vitro soit assortie de diagnostics préimplantatoires pour des affections qui ne sont pas d'une particulière gravité voire totalement bénignes. Ces débats, notamment dans le cas des cancers non génétiques, ont fait la une des médias à la fin de l'année 2003. Il était alors question d'autoriser les tests de compatibilité HLA pour le futur frère ou sSur d'un enfant atteint de cancer par exemple dans la maladie de Fanconi. Cet enfant serait accueilli comme le messie par ses parents car non seulement il serait sain mais il permettrait également à son aîné de guérir. Cependant, si le législateur a donné un accord pour l'extension du diagnostic génétique préimplantatoire au typage HLA dans certaines indications de particulière gravité, il s'agit uniquement des cas de cancers génétiques et pas des leucémies. Nous devons rester vigilant car nous ne basculerons pas dans l'horreur du jour au lendemain et chaque citoyen doit mesurer la responsabilité qui pèse sur les généticiens et sur l'ensemble de la société car nous sommes les garants du meilleur usage possible de ces pratiques.

Le séquençage du génome humain, l'identification et le clonage des gènes responsables de maladies ont donné de nombreux espoirs pour le développement de thérapeutiques. Avant d'envisager la thérapie génique pour après-demain, il faut nous rendre à l'évidence que les thérapies d'aujourd'hui et de demain, si elles sont bien dérivées des connaissances du génome, restent des thérapies tout à fait traditionnelles. Les généticiens travaillent non pas déjà à guérir les 30 000 enfants malades qui viennent au monde chaque année, mais à mettre en place des tests permettant de reconnaître les enfants qui seraient susceptibles d'être guéris. En l'état actuel des connaissances et des traitements, il y a entre 1 et 10 % des maladies génétiques qui peuvent être curables par des traitements traditionnels. Nous allons présenter cinq stratégies thérapeutiques actuellement utilisées, avant d'aborder la thérapie génétique et enfin terminer par la pharmacologie traditionnelle qui reste à ce jour le plus grand espoir des malades.
Un petit nombre de maladies génétiques du métabolisme sont curables par un régime ou bien par des vitamines. Ces traitements font l'effet de véritables miracles. Il est difficile de rendre compte de l'impression ressentie par les soignants lorsqu'un enfant qui était donné pour mort se remet à marcher, que ses symptômes disparaissent et qu'il est guéri, comme cela m'est arrivé. Les doses de vitamines impliquées sont bien évidemment pharmacologiques et dépassent largement les comprimés utilisés par les étudiants pour affronter plus sereinement les examens. De même, si un enfant sur 200 subit un retard mental il est possible pour quelques uns d'entre eux de guérir de ce handicap par l'apport de vitamines. Les spécialistes doivent pouvoir disposer de d'avantage de moyens pour identifier ceux parmi ces enfants qui seraient curables avec l'administration de ces médicaments.
Figure 3 : Maladies métaboliques curables par les régimes diététiques

Hypoprotidiques    Phénylcétonurie, leucinose, hyperammoniémies
Hypolipidiques    Hypercholestérolémies
Hyperglucidiques    Anomalies de l'oxydation des acides gras

Figure 4 : Maladies métaboliques curables par les vitamines

Biotine (B8)    Déficit multiple des carboxylases
Pyridoxine (B6)    Homocystinurie
Cobalamine (B12)    Acidurie organique
Tocophérol (E)    Ataxie pseudo-Friedrich
Carnitine    Myopathie lipidique, cardiomyopathie
Quinone (CoQ10)    Ataxie, déficits énergétiques
Créatine    Retard mental

Les transplantations d'organes, de rein, de foie, de cSur, de moelle osseuse et même de systèmes nerveux, peuvent permettre à certains patients de retrouver une vie normale. Des neurochirurgiens de Montpellier ont récemment tenté une expérience sur un adolescent atteint de dystonie de torsion. Les principaux symptômes de cette maladie sont un recroquevillement des mains et des pieds ainsi qu'une torsion de la bouche. L'équipe de Philippe Cook s'est basée sur des expériences récentes pour guérir la maladie de Parkinson et ont implanté un pacemaker dans le noyau gros central. Les malades atteints de dystonie de torsion, de dystonie par déficit en penthoténate kinase, de la Chorée de Huntington ou de maladies mitochondriales ont une modification du noyau postéro-ventral du Globus Palidum - ansa lenticularis, qui est responsable d'une perte du tonus. Le pacemaker introduit par les chirurgiens au niveau de l'abdomen et relié à une électrode dans le cerveau permet à ces adolescents de retrouver l'usage de leurs mains et de leurs pieds. Cet appareil coûte 7 500 euros et doit être changé tous les 5 ans. C'est peu pour rendre une vie normale à ces enfants.
Figure 5 : Transplantation d'organes/néo-organes

Rein    Polykystose, néphronophtisie, Alport
Foie    Déficit en a1AT, atrésie biliaire, maladies métaboliques
CSur    CMO, malformations, déficits énergétiques
Moelle osseuse    Décifits immunitaires, maladies de surcharge
Système nerveux    Pace-maker cérébral

Les progrès de la génétique ont également permis de produire des protéines et des médicaments par génie génétique, évitant ainsi le prélèvement par exemple d'enzymes sur des cadavres. C'est le cas notamment du facteur VIII pour les hémophiles, de l'insuline pour les diabétiques et de l'hormone de croissance.
Des déficits enzymatiques, tels la maladie de Fabry, la maladie de Gaucher, la maladie de Pompe ou la maladie de Hurter, peuvent être guéris par des injections régulières des enzymes déficientes. Dans le cas de la maladie de Pompe il s'agit de remplacer les enzymes chargées de détruire les contenus des lysosomes, les poubelles des cellules. Les injections qui sauvent la vie aux malades ont lieu tous les quinze jours et coûtent 150 000 euros par an. Ce n'est rien face à la vie d'un enfant mais c'est beaucoup lorsqu'on considère l'ensemble des malades. Pour guérir cette myopathie avec une grande détresse cardiaque à un coût supportable par la société il faut mettre en concurrence les sociétés pharmaceutiques pour faire baisser les prix.

La thérapie génique est la voie d'avenir, j'en suis intimement convaincu. Cependant, il y a un fossé entre les espérances, les promesses et les résultats. De nombreux problèmes techniques ne sont pas résolus. Le choix du vecteur n'est pas fait. Il faut trouver le moins dangereux, le plus adapté à chaque cas. Toutes les maladies ne sont pas de bonnes cibles pour la thérapie génique. Les bébés bulles constituent le premier modèle d'expérimentation. Une fois le vecteur et la maladie choisis, il faut ensuite trouver de bons modèles animaux et ne pas négliger les risques. Les premiers essais aux États-Unis ont été des catastrophes puisqu'un jeune homme qui souffrait d'hyperammonie héréditaire est mort de l'administration de virus recombinant pour le gène de l'ETC. Les immunologistes de l'Hôpital Necker-Enfants malades déplorent quant à eux deux leucémies sur les sept premiers enfants traités par thérapie génique pour le déficit immunitaire. En effet, lorsque le virus portant le gène guérisseur est rentré dans le génome de la moelle osseuse il s'est inséré au niveau d'un gène du cancer qui s'est ainsi activé. Ces résultats nous incitent à retarder les prochains essais afin de mieux cibler les gènes dans le génome avant de généraliser les procédures de thérapie génique.

Nous ne pouvons que constater le fossé entre les connaissances extraordinaires de la génétique et l'arsenal relativement limité dont nous disposons. Nous ne pouvons donc pas miser tous nos efforts sur la thérapie génique et négliger la pharmacologie traditionnelle dont les résultats ne sont plus à prouver et dont nous allons donner quelques exemples.
Un chercheur canadien, Francis Glorieux, a étudié la maladie des os de verre. Les malades, tel le pianiste Petrucciani, font des dizaines voire des centaines de fractures par an pour les cas les plus graves. Le chercheur a observé qu'un médicament, les biphosphonates, inhibait la fonction osthéoclastique des os, leur capacité à se résorber eux-mêmes. Si les malades ne peuvent pas régénérer leurs os, il a pensé qu'il serait judicieux de les empêcher de les détruire. Il a réussi à consolider les os en tuant les cellules entourant les os et qui sont habituellement chargées de les détruire. En mourrant elles constituent une gaine protectrice qui empêche les os de se briser. Ce médicament ne guérit pas la maladie mais permet de limiter ses symptômes.

De même, des généticiens ont eu l'idée d'utiliser un antibiotique, la gentamycine, pour lutter contre certaines formes de mucoviscidose. Cet antibiotique a la particularité d'agir au niveau des cellules pour favoriser la transcription de gènes en passant outre des signaux stop du code génétique. En ne tenant pas compte de ces signaux, il permet dans le cas qui nous intéresse la fabrication de protéines certes imparfaites mais qui permettent d'assurer une partie de leurs fonctions et ainsi de lutter contre les symptômes de certaines formes de mucoviscidose en en limitant les effets.
Dans mon équipe, nous avons étudié le syndrome de Smith Magénis. Les enfants atteints par cette maladie ont une délétion d'une partie du chromosome 17 et présentent un retard mental, un retard du langage, de l'hyperactivité, de l'agressivité et de l'automutilation. Ils sont inscolarisables, ils mordent leurs frères et sSurs, leurs parents et eux-mêmes. De plus, ils présentent des troubles du sommeil qui les font dormir le jour et être éveillés la nuit. Leurs problèmes de sommeil et d'agressivité rendent la vie impossible à eux-mêmes et à leur famille. Les études en laboratoire ont permis de découvrir que leurs troubles du sommeil étaient dus à une inversion du rythme de sécrétion de l'hormone du sommeil, la mélatonine. La plupart de leurs symptômes étaient simplement dus au fait que leur entourage ne cessait de les réveiller lorsqu'ils avaient sommeil. Un traitement à base de bêtabloquant pour les empêcher d'avoir sommeil le jour et de mélatonine pour leur donner envie de dormir la nuit a permis de rétablir un cycle artificiel de veille/sommeil basé sur l'alternance jour/nuit. Les enfants ainsi traités ont perdu l'essentiel de leur agressivité ce qui a rendu possible leur scolarisation. Les familles ont également repris une vie normale.
Les progrès de la compréhension des mécanismes favorisent de nouvelles thérapeutiques qui ne sont pas nécessairement génétiques. Ce qui est important pour les malades, pour leurs familles ce n'est pas uniquement de trouver des remèdes mais déjà de savoir que des scientifiques travaillent et cherchent à comprendre les maladies incompréhensibles.

La science fait fi de tous les dogmatismes. Elle ignore les plans quadriennaux, les programmes de recherche, elle nous prend au dépourvu, nous réserve de mauvaises surprises. Raison de plus pour faire feu de tout bois et ne négliger aucune piste.

Les financements sont nécessaires mais pas suffisants. Comme Lavoisier le disait, « les découvertes ne se commandent pas ». Il ne suffit pas de financer une thématique pour que les résultats soient au rendez-vous. Ils viennent souvent des groupes les plus modestes, les plus petits comme ces neurochirurgiens qui s'attaquent à la dystonie de torsion.
La science est narquoise, impertinente et insolente. Elle brouille les cartes.

Enfin, « la science n'est pas bonne ou mauvaise » comme le dit Henri Atlan, elle est bonne et mauvaise à la fois. L'usage qui en est fait peut cependant menacer notre société : le mauvais usage des tests génétiques s'ils étaient généralisés, la généralisation de médicaments sans les tests suffisants. La science va se poursuivre que vous le vouliez ou non, les chercheurs sont curieux et continueront leurs recherches en dépit des moratoires, des décisions, des ultimatums. Ce qui compte, et là où la communauté scientifique et les citoyens sont convoqués, c'est de faire en sorte que de cette science soit fait collectivement un bon usage et non un usage pervers. « Le meilleur des savants, le plus grand des savants, reçoit l'enfer en héritage. »

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Chez la souris, une exposition au chlordécone a des effets transgénérationnels sur la production de spermatozoïdes

COMMUNIQUÉ | 23 JUIL. 2018 - 11H05 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE | SANTÉ PUBLIQUE


Une étude coordonnée par des chercheurs de l’Inserm au sein de l’Institut de recherche en santé, environnement et travail à Rennes, montre que l’exposition de souris gestantes au chlordécone[1] entraine chez leur descendance mâle (3e génération) une diminution du nombre de cellules souches germinales (à l’origine des spermatozoïdes), une atteinte de leur différenciation et une diminution du nombre de spermatozoïdes matures. Ces travaux sont publiés dans la revue Scientific Reports

Lors du développement embryonnaire, l’exposition maternelle à certains facteurs environnementaux peut avoir un impact sur le fœtus à naître. L’exposition précoce à certains perturbateurs endocriniens est suspectée d’entrainer des effets sur la fonction de reproduction.  L’objectif de cette nouvelle étude était de tester chez l’animal, l’hypothèse de conséquences sur plusieurs générations, de l’exposition au cours de la gestation au chlordécone, un perturbateur endocrinien avéré.
Il est en effet bien établi que l’exposition au chlordécone à l’âge adulte et à des doses élevées induit chez l’animal de laboratoire ainsi que chez l’homme une atteinte de la production et de la qualité spermatique. Des études épidémiologiques précédemment conduites par l’Inserm aux Antilles, ont montré que les niveaux d’exposition environnementale au chlordécone, auxquels les populations sont confrontées actuellement, ne sont pas de nature à entrainer des modifications des caractéristiques du sperme, lorsque l’exposition intervient à l’âge adulte. Mais du fait de la capacité du chlordécone à traverser la barrière placentaire, la question d’un effet de cette substance lors d’une exposition cours de la vie intra-utérine restait sans réponse.
Pour apporter des éléments de réponse, des souris gestantes ont été exposées par voie orale à une dose journalière de chlordécone connue pour ne pas induire d’effets néfastes chez cette espèce (100 μg par kg de poids corporel). La période d’exposition choisie (du 6ème au 15ème jour embryonnaire) correspond à une fenêtre critique pour la transmission d’information épigénétique aux générations suivantes mais également de vulnérabilité pour le développement des cellules germinales.

elles gestantes au chlordécone entraine à la troisième génération (première génération n’ayant pas été directement exposée) une diminution du nombre de cellules souches germinales ou spermatogonies, une atteinte de leur différenciation et une diminution du nombre de spermatozoïdes matures.  
En d’autres termes, explique Fatima Smagulova, chercheuse à l’Inserm, responsable scientifique de ce travail et d’une équipe ATIP/Avenir : ” l’ensemble de la lignée germinale chez le mâle est affecté soit de manière quantitative soit de manière qualitative et ce, après deux générations.”

Ces modifications apparaissent corrélées à des changements de localisation de certaines marques épigénétiques (notamment méthylation et acétylation des histones) situées au niveau des promoteurs de gènes codants pour des facteurs de transcription, dont certains sont régulées par ESR1 (connu également sous le nom de récepteur alpha aux œstrogènes).
Enfin, des modifications de l’expression de 377 gènes codant pour des protéines impliquées dans des fonctions cellulaires essentielles (ségrégation des chromosomes, division cellulaire, réparation de l’ADN) sont observées.
Cette recherche menée chez des rongeurs montre que l’exposition prénatale au chlordécone à de faibles doses entraine des effets transgenerationnels sur la production spermatique et suggère que les propriétés hormonales de la molécule pourraient être impliquées dans les mécanismes conduisant à ces effets. Les chercheurs ignorent cependant quelle pourrait être la portée effective de ces résultats sur la fertilité des hommes résidants aux Antilles ayant été exposés au chlordécone lors de leur vie prénatale.

[1] Le chlordécone est un insecticide organochloré employé aux Antilles de 1973 jusqu’en 1993 pour lutter contre le charançon du bananier. Sa présence persistante dans l’environnement est à l’origine de la contamination de diverses denrées alimentaires locales, végétales et animales, terrestres et aquatiques. La population, y compris les femmes enceintes, sont exposées comme l’ont montré des études d’imprégnation menées antérieurement par l’Inserm, l’exposition ayant lieu principalement aujourd’hui par la consommation d’aliments contaminés.

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Vulnérabilité à l’addiction : une mauvaise production des nouveaux neurones en cause

COMMUNIQUÉ | 07 MARS 2018 - 14H40 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Les comportements d’addiction aux drogues et la vulnérabilité aux rechutes seraient liés à l’aptitude de notre cerveau à produire de nouveaux neurones. C’est la conclusion de chercheurs de l’Inserm du Neurocentre Magendie de l’Université Bordeaux, obtenue après avoir observé le comportement de souris ayant appris à s’auto-administrer de la cocaïne. Leurs résultats, à paraître dans Molecular Psychiatry, mettent en évidence un lien entre production déficiente de nouveaux neurones dans l’hippocampe et dépendance aux drogues.
Dans le cerveau, l’hippocampe est l’un des centres de la mémoire. Il comprend le gyrus dentelé, qui présente la particularité de produire de nouveaux neurones (neurogenèse) chez l’adulte. Une neurogenèse anormale est corrélée à de nombreux désordres neuropsychiatriques comme des troubles de la mémoire ou de l’humeur.
Bien qu’une relation entre neurogenèse erratique et addiction à la drogue ait déjà été soupçonnée, jusqu’à aujourd’hui aucune preuve scientifique concrète ne venait étayer cette hypothèse. Les équipes de recherche Inserm de Nora Abrous et de Pier-Vicenzo Piazza, du Neurocentre Magendie (Unité 1215) de l’Université de Bordeaux, se sont penchées sur le rôle de la neurogenèse dans la dépendance à la cocaïne.
Deux groupes de souris ont été comparés : un groupe sain et un groupe génétiquement modifié pour que la neurogenèse au niveau de l’hippocampe soit moindre. Les souris ont été entraînées à s’auto-administrer de la cocaïne en introduisant leur nez dans un trou, déclenchant ainsi la diffusion par voie intraveineuse de cocaïne dans leur sang. Le nombre d’actions à fournir pour obtenir une quantité similaire de drogue a ensuite été progressivement augmenté. Les chercheurs ont constaté que les souris transgéniques montraient une plus grande motivation (mesurée en nombre d’actions dans les trous) à « travailler » pour obtenir de la cocaïne.
Après plusieurs semaines de sevrage, les souris ont été de nouveau exposées à l’environnement dans lequel elles avaient appris à s’auto-administrer de la cocaïne. Les souris transgéniques ont alors montré une plus grande susceptibilité à la rechute en cherchant à nouveau à déclencher l’administration de la drogue.
La transition vers l’addiction est un processus associant l’exposition répétée à des stupéfiants et une vulnérabilité propre à chaque individu : en démontrant que la neurogenèse est un facteur clé dans la vulnérabilité à l’addiction, ces travaux offrent de nouvelles perspectives dans la compréhension de la fragilité individuelle face à la pharmacodépendance.

Ces recherches ouvrent également de nouvelles pistes pour la compréhension des conduites addictives chez les adolescents. « L’adolescence, période d’initiation à la consommation de drogues, est une étape de maturation du cerveau importante, caractérisée en particulier par une production de neurones extrêmement intense dans le gyrus dentelé »  précise Nora Abrous, chercheuse Inserm, qui avait déjà montré en 2002 l’impact négatif de la prise de drogues sur la production et la survie des nouveaux neurones de l’hippocampe. Elle ajoute que « la prise de drogue, en diminuant la production de ces neurones, rendraient les adolescents plus addicts et plus vulnérables à la rechute lors de tentatives de sevrage ».

Dans ses prochains travaux, son équipe « cherchera à manipuler les nouveaux neurones à l’aide d’approches de pharmacogénétique, de façon à diminuer la motivation des souris pour la drogue et à bloquer les rechutes au cours du sevrage ».

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