L’organisation du microbiote intestinal régie par les anticorps

COMMUNIQUÉ | 03 MAI 2018 - 17H59 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE

Dans un travail publié dans la revue Science Translational Medicine, Guy Gorochov et son équipe du centre de recherche CIMI (Inserm / Sorbonne Université) et du département d’Immunologie de l’hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP, révèlent que nos anticorps IgA jouent un rôle de chef d’orchestre du microbiote intestinal. Ils préviennent effectivement la colonisation intestinale par la flore buccale et favorisent la présence de certaines bactéries, totalement innocentes d’un point de vue infectieux, mais jouant un rôle bénéfique.

Notre pacte avec les microbes, autrement appelé symbiose, nous les rend indispensables à une vie normale. Obésité, cancer, auto-immunité, s’accompagnent au contraire de dysbiose, c’est-à-dire d’un dérèglement de l’écosystème bactérien au profit de l’action de “mauvaises” bactéries. Jusqu’à une période récente, l’anticorps IgA que nous sécrétons massivement dans notre tube digestif (66 mg/kg/jour) était considéré comme un moyen de défense empêchant le passage de germes potentiellement dangereux à travers la barrière intestinale alors que ses effets potentiels sur l’écologie microbienne abritée par l’homme restaient flous. C’est précisément ce qu’ont voulu comprendre les chercheurs.

Il n’est pas possible d’inactiver un gène chez l’homme pour élucider sa fonction, comme cela est réalisé chez la souris. Pour évaluer l’impact de l’IgA sur le microbiote, les auteurs ont donc tiré profit d’une situation clinique de déficit immunitaire se traduisant par l’absence quasi-complète d’IgA dans le sang et les sécrétions. Les cibles bactériennes habituelles de l’IgA dans la population générale ont été par ailleurs déterminées en purifiant la partie du microbiote fécal naturellement recouverte d’IgA chez des sujets sains, une approche originale mise au point par Martin Larsen dans le laboratoire. Puis, les microbiotes totaux ou fractionnés ont été analysés dans une approche dite métagénomique, consistant à séquencer simultanément l’ensemble des génomes bactériens présents au sein d’un échantillon. Enfin, les données métagénomiques ont été rapprochées des paramètres cliniques et biologiques des patients, pour évaluer l’impact des perturbations microbiennes sur le système immunitaire.
Le travail publié aujourd’hui révèle que l’IgA joue un rôle d’organisateur du microbiote intestinal. L’IgA prévient la colonisation intestinale par la flore buccale tout en favorisant la présence de certains commensaux, totalement innocents d’un point de vue infectieux, mais jouant un rôle bénéfique.

Ce travail a aussi permis de percer un vieux mystère en expliquant pourquoi le déficit en IgA (affectant 1 sujet caucasien sur 500) ne s’accompagne pas plus souvent d’infections mortelles. L’étude montre en effet que l’IgM, un autre type d’anticorps, peut en partie suppléer l’IgA dans ses fonctions d’interaction avec le microbiote. Une compensation toutefois incomplète car les patients présentant un déficit en IgA souffrent d’infections respiratoires, mais également d’auto-immunité et d’atopie. Ces symptômes soulignent bien les rôles spécifiques, et non strictement anti-infectieux, joués par l’IgA.

Ces conclusions ont été obtenues grâce au concours de 21 patients déficitaires en IgA, suivis au sein des hôpitaux de l’AP-HP. Outre l’avancée fondamentale dans la compréhension du rôle de l’IgA dans l’établissement d’un équilibre physiologique indispensable à la santé, l’article ouvre la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques par supplémentation orale en IgA chez ces patients déficitaires.
Pour terminer, cette étude illustre comment l’analyse de la réponse anticorps anti-microbiote peut être un moyen commode d’étudier l’interface entre l’hôte et son propre microbiote, et donc l’empreinte immunitaire de ce dernier à l’échelle du corps entier. L’étude des signatures sérologiques individuelles anti-microbiote représentant un nouveau bio-marqueur pour l’étude des associations microbiote/maladie qui se révèlent actuellement au grand jour, notamment dans le domaine du cancer.

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Croissance et troubles de la croissance

Sous titre
Grandir, une histoire d’hormones mais pas seulement

La croissance est un phénomène éminemment complexe, influencé à la fois par la génétique, l’environnement et les interactions entre ces deux facteurs. Les mécanismes n’en sont pas tous connus, mais les chercheurs espèrent en savoir davantage dans les années qui viennent, grâce à l’apport de la génétique, de l’épigénétique et des -omiques
-omiques
Ce suffixe correspond aux technologies qui permettent d’étudier un grand nombre de données, tel que le séquençage du génome à grande échelle ('génomique').

Dossier réalisé en collaboration avec Yves Le Bouc et Irène Netchine, médecins, praticiens hospitaliers en explorations fonctionnelles endocriniennes pédiatriques (Hôpital Trousseau, Paris), directeurs de l’équipe Système IGF et croissance foetale et post-natale au Centre de recherche Saint-Antoine (unité 938 Inserm/UPMC), Paris

Comprendre la croissance et ses troubles
Une taille adulte est considérée comme "normale" lorsqu'elle correspond à celle atteinte par 95 %  de la population, c'est-à-dire entre 162 cm et 190 cm pour un homme (176 cm en moyenne) et entre 152 cm et 177 cm pour une femme (164 cm en moyenne).
Des courbes de croissance, une pour les filles et une autre pour les garçons, permettent de vérifier qu’un enfant grandit normalement et atteint cette taille cible. Elles ont été mises à jour en 2018, grâce au recueil et à l'analyse d'environ 5 000 000 de mesures de poids, de taille ou de périmètres crâniens, provenant de 261 000 enfants âgés de 0 à 18 ans. Ces courbes sont en réalité des "couloirs", délimités par des lignes qui représentent les tailles extrêmes, observées chez 2,5 % des enfants qui se situent au-dessus de la ligne supérieure et 2,5 % des enfants au-dessous de la ligne inférieure.
On considère qu'un enfant présente un trouble de la croissance lorsque sa taille est inférieure à la limite basse de la courbe de référence. Néanmoins, celui-ci peut être ponctuel : un suivi très régulier permet de voir si un rattrapage s’effectue dans les mois qui suivent. Par exemple, 90 % des enfants qui naissent avec un retard de croissance intra-utérin rattrapent la taille normale des enfants de leur âge au bout d’un ou deux ans. La courbe de croissance permet aussi de mettre en évidence certains troubles de la croissance qui se manifestent plus tardivement par un ralentissement, puis une stagnation de la croissance.
Le suivi idéal consiste à mesurer (et peser) son enfant tous les 3 mois jusqu'à 1 an, puis tous les 6 mois jusqu'à 4 ans, puis chaque année afin de vérifier que sa taille s’inscrit bien dans le "couloir" de la courbe de référence et qu’elle suit une progression régulière.


La taille définitive, une affaire partiellement génétique
Le patrimoine génétique d’une personne a une influence sur sa taille définitive. Les scandinaves sont par exemple en moyenne plus grands que les méditerranéens. Cette différence se maintient chez les personnes atteintes d’une même maladie affectant la croissance. Néanmoins de très nombreux facteurs interfèrent avec l’effet des gènes : l’environnement, la santé globale de l'enfant, le moment de la puberté et l’alimentation peuvent contrebalancer les effets de la génétique.

Une croissance par "à coups"
La croissance post-natale est très rapide. La taille des enfants passe en moyenne de 50 cm à la naissance à 75 cm au bout de la première année, puis elle atteint généralement 100 cm à l'âge de quatre ans. Ce rythme décélère ensuite, avec un gain de taille d’environ 5 à 6 cm par an jusqu'à la puberté. Jusqu'à ce moment-là, garçons et filles grandissent de la même façon. L’écart se creuse après.
Chez les filles, un pic de croissance survient au début de la puberté, en moyenne à l’âge de 10-11 ans. Ce pic dure jusqu'aux premières règles, moment où la croissance ralentit puis s’arrête, en général vers l’âge de 14-16 ans.
Chez les garçons, les premiers signes de la puberté et le pic de croissance qui l’accompagne sont un peu plus tardifs, survenant en moyenne vers 12 ans. Ce pic de croissance se maintient jusqu'à la fin de la puberté. Plus tardive, la croissance des garçons est plus ample et s’arrête en général vers 16-17 ans.
En cas de puberté précoce, les enfants grandissent plus tôt et paraissent donc grands pour leur âge chronologique. Mais leur croissance s’interrompt plus précocement, avec un risque de petite taille définitive.

Le squelette grandit et mûrit
Pendant toutes ces années, le squelette s'allonge grâce à la multiplication des ostéoblastes
ostéoblastes
Cellule permettant la formation de l’os.
(cellules générant de l’os) et se modifie également en profondeur. On parle de croissance et de maturation du squelette.
Chez le jeune enfant, la partie des os longs (fémur, radius…) constituée de cartilage de croissance va croître en longueur, puis se calcifier et se souder pour devenir de l’os adulte. Ainsi, une simple radio du poignet permet à un spécialiste de la croissance d'observer le niveau de maturation de l'os et d'estimer (en dehors de toutes pathologies) l'âge de l'enfant avec une marge l'erreur de 3 à 6 mois. Certains enfants présentent une maturation osseuse trop rapide, qui entraîne en général une diminution de leur taille finale.


Os et Croissance – Interview – 4 min 23 – Film extrait de la collection POM Bio à croquer (2013)

La croissance, valse d’hormones
De nombreuses hormones interviennent dans la croissance. La première porte bien son nom puisqu'il s’agit de l’hormone de croissance (GH). Elle est sécrétée au niveau de l’hypophyse (une glande située à la base du cerveau) essentiellement pendant le sommeil, sous l’influence de deux autres hormones, le GHRH activateur (Growth hormone releasing hormone) et la somatostatine inhibitrice. Une troisième hormone stimule la sécrétion de GH : la ghreline, produite au niveau de l’estomac. L'hormone de croissance agit surtout indirectement sur les cartilages. Elle est transportée jusqu'aux cellules du foie où elle vient se fixer sur des récepteurs spécifiques. Cela provoque la synthèse et la libération du facteur IGF-1 (Insulin-Growth Factor 1) capable (entre autres) de stimuler la maturation et la croissance de l’os.
Les hormones sexuelles (testostérone, œstrogènes) agissent en synergie avec l'hormone de croissance au moment de la puberté. Elles augmentent la production de GH et donc celle d'IGF1. Elles déclenchent ainsi le pic de croissance et accroissent la vitesse de maturation des cartilages de croissance, puis leur ossification. C’est pourquoi, en cas de puberté précoce, la soudure prématurée des cartilages de croissance entraîne un risque de petite taille définitive .

© Inserm / Frédérique Koulikoff
Les hormones thyroïdiennes (produites par la thyroïde, glande située au niveau du cou) jouent également un rôle important dans la croissance. Leur absence entraîne en effet des troubles importants : retard statural sévère, déficit intellectuel… Le dépistage néonatal systématique de l'hypothyroïdie congénitale est aujourd'hui pratiqué. Il permet la mise en œuvre très précoce d’un traitement qui permet lui-même le développement normal des enfants souffrant d’un tel déficit hormonal.
D'autres hormones encore influencent la croissance, comme l'insuline ou la leptine. Mais, pour cette dernière, les mécanismes d’action sous-jacents ne sont pas clairement identifiés.
Le métabolisme phosphocalcique (taux de calcium et phosphate dans l’organisme), et donc les hormones qui le régulent (Vitamine D, parathormone), jouent eux aussi un rôle dans la croissance puisqu'ils sont indispensables à une bonne physiologie osseuse.

Les troubles de la croissance : des origines multiples
Maladies génétiques, hormonales, osseuse, cardiaques, pulmonaires, digestives, rénales mais également dénutrition : les origines des troubles de la croissance sont variées et chacune contribue à un pourcentage infime des problèmes de croissance observés dans la population générale. Plusieurs maladies, listées ci-dessous, ont un impact majeur en l’absence de traitement. Mais la plupart des retards de croissance restent aujourd'hui inexpliqués.
*         Les maladies digestives peuvent retarder la croissance en créant des problèmes nutritionnels. C’est par exemple le cas de la maladie cœliaque, caractérisée par une intolérance au gluten, qui provoque des lésions intestinales et des problèmes de malabsorption. Elle est en général détectée chez les nourrissons, mais peut être diagnostiquée plus tardivement. Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), maladies de Crohn et rectocolites hémorragiques, ont également une répercussion sur la croissance lorsqu'elles surviennent au cours de l’enfance.
 
*         Les cardiopathies peuvent retentir sur la croissance. Néanmoins les progrès de la chirurgie du cœur améliorent le pronostic global des enfants et contribuent à restaurer la qualité de leur croissance.
 
*         Les maladies rénales chroniques entraînent souvent un retard de croissance important. Mais là encore, une prise en charge précoce et l’administration de l'hormone de croissance permettent aux enfants de grandir davantage.
 
*         Les maladies métaboliques, inflammatoires, infectieuses, hématologiques et les cancers de l’enfant peuvent également être à l’origine de troubles de la croissance. Des infections ORL à répétition peuvent par exemple avoir un impact. En outre, certains médicaments utilisés dans le traitement de ces affections (comme les corticoïdes) peuvent entraîner à eux seuls des troubles de la croissance.
 
*         Les maladies osseuses. Il existe des dizaines de maladies qui entraînent des anomalies de la structure de l’os et/ou du cartilage et perturbent le bon déroulement de la croissance. L’achondroplasie est la plus connue. Elle se manifeste dès la naissance par un nanisme à membres courts. Un autre exemple est celui de la pycnodysostose, maladie extrêmement rare qui confère petite taille et fragilité osseuse. Enfin, la mutation du gène SHOX (ou l’absence de celui-ci) altère le développement du squelette et la croissance. Il s'agit d'une indication reconnue pour le traitement par hormone de croissance.
 
*         Le retard de croissance intra-utérin (RCIU), ou petite taille pour l’âge gestationnel (SGA), se caractérise par une taille et/ou un poids inférieurs aux normes pour le terme de la grossesse. La plupart des enfants concernés "rattrapent" naturellement ce retard de croissance dans les deux premières années de leur vie. Environ 10 % d’entre eux auront une taille inférieure au tracé bas de la courbe de croissance s’ils ne sont pas traités. Les enfants nés avec un RCIU associé à une maladie syndromique, telle que le syndrome de Silver Russell (anomalie épigénétique de la région 11p15.5-IGF2), restent généralement petits, sans croissance de rattrapage.
 
*         Les anomalies chromosomiques entraînent des maladies rares mais complexes, parfois associées à des troubles de la croissance. Le syndrome de Turner (absence ou anomalie d’un chromosome X) entraîne un retard de croissance important, avec une taille cible d’environ 140 cm en l’absence de traitement par hormone de croissance. Si ce dernier est instauré tôt, la patiente peut espérer gagner 5 à 10 cm de plus en moyenne. Le syndrome de Prader-Willi (altération partielle du chromosome 15 dans une région soumise à empreinte parentaleempreinte parentaleNous possédons chacun de nos gènes en deux copies, l’une transmise par notre mère, l’autre par notre père. Mais pour une poignée d’entre eux, une seule des copies est utilisée : l’autre copie a été éteinte dans le spermatozoïde du père ou dans l’ovule de la mère. Cette mémoire parentale épigénétique est transmise à la descendance au moment de la fécondation et elle est maintenue tout au long de la vie. 

) entraîne une obésité morbide et, entre autres, des problèmes de croissance. Le traitement par hormone de croissance est indiqué chez ces patients, représentant un intérêt non seulement pour leur croissance, mais aussi pour leur poids et leur tonus musculaire. La trisomie 21 génère également un problème de croissance.
 
*         Les maladies hormonales. Un déficit en hormone de croissance hypophysaire (Growth Hormone Deficiency ou GHD), parfois associé à d’autres déficits hormonaux, est relativement facile à diagnostiquer. Il représente l’indication idéale pour un traitement substitutif par hormone de croissance. Un déficit congénital en hormone thyroïdienne entraîne lui aussi un retard de croissance important : cette situation a pratiquement disparu en France grâce au dépistage néonatal et la prise en charge précoce qui en découle. Cependant, le dépistage néonatal tel qu’il est réalisé en France ne permet pas de diagnostiquer les hypothyroïdies d’origine hypophysaire ou hypothalamique. Enfin, en cas d’hypothyroïdie acquise après la naissance, le traitement par la thyroxine permet aux enfants de rattraper leur retard de croissance.
 
*         Les anomalies de la puberté. Un retard pubertaire entraîne un retard de croissance qui peut être rattrapé. A l’inverse, les pubertés précoces qui donnent une croissance d’abord "faussement" satisfaisante mais qui s’arrête précocement, entraînent un risque de petite taille à l’âge adulte.
 
*         La dénutrition. Un apport suffisant en calories et en protéines (acides aminés essentiels) est primordial pour une croissance normale. En outre, certains nutrimentsnutrimentsSubstance alimentaire qui n’a pas besoin de subir de transformations digestives pour être assimilée par l’organisme.

sont absolument indispensables à la croissance. C’est par exemple le cas du calcium et de la vitamine D, garant d’un bon métabolisme osseux. En cas de dénutrition, on observe une baisse des récepteurs de l’hormone de croissance au niveau du foie et une baisse de production d’IGF-1 qui ne peut plus stimuler correctement la multiplication des cellules du cartilage, leur croissance et leur calcification. La maturation du cartilage de croissance ne peut être restaurée par l’injection d’hormone de croissance : seule une renutrition permet de rétablir une croissance correcte.

Obésité et croissance, des liens ambigus
L’obésité induit une croissance plus précoce chez les enfants, probablement via la surproduction d’insuline. De fait, les enfants obèses sont souvent plus grands que leurs camarades jusqu’à l’adolescence. L’obésité est néanmoins souvent associée à une puberté plus précoce que la moyenne. La croissance s’interrompt donc plus tôt. Au final, la courbe de croissance est donc avancée pendant l'enfance, mais la taille définitive des enfants obèses est en moyenne équivalente à celle de la population générale.


Croissance – film d’animation pédagogique – 4 min 46 – Film extrait de la collection Recherche à suivre, une série de clips des années 90

L’hormone de croissance, sous certaines conditions
Le fait de traiter l’origine d’une maladie rénale, cardiaque ou pulmonaire qui a un retentissement sur la croissance peut rétablir une évolution normale.
Pour traiter les problèmes hormonaux, plusieurs hormones synthétiques sont disponibles, comme :
*         l’hormone de croissance GH pour les patients déficitaires, ou ceux nés avec un retard de croissance intra-utérin et qui n'ont pas normalisé leur croissance à 4 ans
*         la thyroxine pour traiter les déficits en hormone thyroïdienne,
*         un analogue de la GnRH pour retarder une puberté trop précoce (avant l’âge de 8 ans pour une fille et de 10 ans pour un garçon)
*         des hormones sexuelles en cas de retard pubertaire
Le choix du traitement approprié est réalisé en fonction de nombreux critères, par des spécialistes expérimentés (endocrinologues pédiatres). Le traitement de référence reste l’administration d’hormone de croissance. Depuis 1985, il existe une hormone de synthèse qui ne présente plus les risques de contamination associés à l’hormone humaine utilisée dans les années 80. Son usage est réservé à cinq indications précises, en plus du déficit en hormone de croissance (GHD) :
*         petite taille pour l’âge gestationnel n’ayant pas rattrapé son retard à l’âge de 4 ans,
*         syndrome de Turner
*         syndrome de Prader-Willi
*         insuffisance rénale chronique
*         déficit du gène Shox
Selon la Haute Autorité de Santé, en France, environ 6 000 enfants bénéficient de ce traitement dans le cadre de l’une de ces indications.
Le traitement par hormone de croissance est souvent commencé à l’âge de 5 ou 6 ans. Il est maintenu jusqu’à la diminution de la vitesse de croissance après le pic de croissance pubertaire. Il n’a plus d’intérêt une fois que la maturation du squelette est achevée. Dans certains cas particuliers, il peut néanmoins être poursuivi à faible dose pour son bénéfice sur le métabolisme lipidique et glucidique, afin de prévenir d’éventuelles complications cardiovasculaires chez les adultes gardant un déficit profond en hormone de croissance.
Il s’agit d’un traitement contraignant et coûteux, nécessitant des injections quotidiennes parfois difficiles à faire accepter aux enfants.

Les enjeux de la recherche

Des biomarqueurs de croissance au conseil génétique
Les progrès effectués en génétique ont permis d’identifier un certain nombre de mutations associées aux troubles de la croissance. D'autres restent à découvrir. Ces avancées permettent de mieux comprendre les mécanismes de la croissance, hormonal, osseux… et d’améliorer le conseil génétique aux parents dont un enfant est atteint d’un trouble de la croissance.
Un travail important porte également sur l’étude des interactions entre l’environnement et le génome, à l’origine de modifications épigénétiques. Ces interactions modifient l’expression de certains gènes et donc la quantité de certaines protéines impliquées dans la croissance. Ainsi, pour tenter de comprendre l’origine des retards de croissance intra-utérins et leur impact (notamment cardio-métabolique) à l’âge adulte, les chercheurs étudient l’effet des événements affectant la vie fœtale sur l’enfant à naître : dénutrition, troubles de la vascularisation placentaire (via les effets du tabac, de la génétique…), stress, exposition aux corticoïdes, aux perturbateurs endocriniens, à des toxiques divers, ainsi que les anomalies de régions du génome soumises à l'empreinte parentale et importantes pour la régulation de la croissance fœtale et postnatale...
Les chercheurs tentent aussi de découvrir des biomarqueurs
biomarqueurs
Paramètre physiologique ou biologique mesurable, qui permet par exemple de diagnostiquer ou de suivre l’évolution d’une maladie.
prédictifs de l’évolution de la croissance et de l’efficacité des hormones de croissance synthétiques. Cela permettrait de mieux cibler les enfants à traiter et d’affiner les modalités de traitement (dose, durée…). Pour cela, ils étudient le génome, mais également l’expression des gènes (transcriptomique
transcriptomique
Étude des ARN produits lors de l’étape de transcription du génome, permettant de quantifier l’expression des gènes.
) et le protéome (ensemble des protéines) de cohortes d’enfants présentant des troubles de la croissance. Ils espèrent ainsi mettre en évidence des gènes et des molécules associés à une bonne ou à une mauvaise réponse thérapeutique. Des résultats sont en cours de validation mais il faudra probablement attendre la découverte d’une association de plusieurs marqueurs significatifs avant d’être en mesure de prédire le succès d’un traitement ou la taille finale d’un enfant.

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Salvatore Spicuglia : En quête des chefs d’orchestre de la régulation des gènes

Une cellule de foie n’est pas une cellule musculaire. Et pourtant, elles partagent le même ADN. L’origine de cette différence : des séquences régulatrices de l’expression des gènes que Salvatore Spicuglia étudie depuis près de vingt ans. Des travaux salués par le prix Coups d’élan pour la recherche française décerné par la fondation Bettencourt-Schueller.
Un article à retrouver dans le n°43 du magazine de l'Inserm


"Dans son livre La statue intérieure, François Jacob, Prix Nobel de médecine en 1965, a écrit que la recherche est souvent faite de trouvailles inattendues et que ce sont surtout des esprits (saugrenus) atypiques qui ont la capacité de les saisir", a conclu Salvatore Spicuglia du laboratoire Théories et approches de la complexité génomique* de Marseille, à l’issue de la remise du prix Coups d’élan pour la recherche française décerné par la fondation Bettencourt-Schueller. Des mots en accord avec son parcours professionnel dans lequel l’ouverture d’esprit et le hasard tiennent une grande place.
Originaire du Venezuela, Salvatore Spicuglia, encore lycéen au début des années 1990, décroche une bourse pour étudier à l’étranger. "J’étais déjà intéressé par la génétique et j’avais repéré une école d’ingénieur à Strasbourg. J’ai donc choisi d’aller en France", se remémore-t-il. En définitive, il ne rejoindra pas l’établissement alsacien, mais il n’abandonnera pas la génétique. Comme le prévoit la bourse, il repasse son baccalauréat à Montpellier et apprend le français. Puis, il décroche un DEUG (l’équivalent des deux premières années de licence actuelle) de biologie à Lille, et effectue son magistère de biologie cellulaire et moléculaire à Lyon. "Nous avions un cours sur la stabilité génétique, notamment sur les réarrangements de l’ADN dans les lymphocytes, explique-t-il. Ce sujet m’a attiré d’emblée et j’ai demandé à l’enseignante où poursuivre mes études sur ce sujet. Elle m’a orienté vers Pierre Ferrier** au Centre d’immunologie de Marseille-Luminy." Son magistère en poche, il rejoint donc la cité phocéenne où il passe son master en 1998 et sa thèse en 2002.

Dès lors, le chercheur n’aura de cesse d’explorer l’épigénétique, "c’est-à-dire la régulation des gènes qui fait que, dans un organisme, une cellule de la peau ne ressemble pas du tout à un neurone, alors que les deux ont le même patrimoine génétique, illustre-t-il. Ces cellules font donc une lecture différente du même ADN, qui est assurée par des séquences régulatrices, sortes de chefs d’orchestre de cette lecture. Il en existe deux types. Les promoteurs sont situés juste à côté des gènes. Les enhancers, ou “amplificateurs” en français, contrôlent à distance l’expression des gènes, en agissant sur leurs promoteurs." Lors de sa thèse, Salvatore Spicuglia identifie et étudie chez la souris ceux qui contrôlent l’expression et les réarrangements des gènes codant pour les récepteurs des lymphocytes T qui permettent à ces cellules de reconnaître les antigènes
antigènes
Molécule capable de déclencher une réponse immunitaire.
.
Vers la fin de sa thèse, le séquençage du génome humain vient de s’achever. "Et plusieurs laboratoires dans le monde développent des approches de séquençage à haut débit qui permettent d’étudier les mécanismes de régulation épigénétique à l’échelle du génome, se souvient-il. J’ai donc choisi de faire mon post-doctorat à l’université de Nimègue aux Pays-Bas, dans le laboratoire de Henk Stunnenberg, spécialiste de l’épigénétique et pionnier de ces approches." Ce seront deux années et demie très enrichissantes.
De retour dans son ancien laboratoire marseillais où il obtient un poste de chargé de recherche Inserm, il met en place ces nouveaux outils à haut débit pour l’étude des mécanismes de régulation épigénétique au cours de la différentiation des lymphocytes T de souris et humains. "Ainsi, nous avons identifié des modifications particulières dans l’organisation des histones qui étaient situées au niveau des éléments régulateurs du génome, explique le chercheur. Et bien qu’à l’époque ces “profils d’histones” aient étés jugés anecdotiques par une partie de la communauté scientifique, ils sont maintenant considérés comme des composants clés de la régulation épigénétique. Pour preuve, en 2016, le consortium européen Blueprint dont je fais partie, a publié tous les “profils d’histones” identifiés dans les cellules hématopoïétiques chez l’Homme. Et à la fin de l’année sera lancé Enhpathy, un consortium européen que je coordonne, qui vise à former les jeunes chercheurs à l’étude des enhancers altérés dans les maladies."
Dates clés
*         1992. Arrivée en France
*         2002. Prix de la meilleure thèse de doctorat, université d’Aix-Marseille II
*         2003-2005. Post-doctorat à l’université de Nimègue, Pays-Bas
*         2005. Chargé de recherche Inserm
*         2011. Habilitation à diriger des recherches
*         Depuis 2011. Chef de l’équipe Génomique fonctionnelle de la différenciation des cellules T et de la leucémie au laboratoire Théories et approches de la complexité génomique à Marseille
En 2011, le chercheur prend son indépendance et monte sa propre équipe. "J’ai choisi d’intégrer mon actuel laboratoire car son expertise bioinformatique me semblait indispensable pour analyser les données obtenues avec les nouveaux outils de génomique", indique-t-il. Il continue à y étudier les éléments régulateurs dans les lymphocytes T. En revanche, comme il le souligne, "trouver les promoteurs est simple puisqu’ils sont juste en amont des gènes, mais pour les amplificateurs, c’est compliqué. Ils peuvent être n’importe où sur le génome, très loin, en amont ou en aval, des gènes dont ils régulent l’expression". Pour les repérer, le chercheur s’appuie sur les marques épigénétiques d’histones, mais "il s’agit de corrélations. C’est-à-dire que là où il y a ces marques, la séquence d’ADN est susceptible d’être un enhancer. Ensuite, il faut vérifier si elle a bien cette activité, précise-t-il. C’est pourquoi, en 2015, nous avons mis au point une stratégie qui permet d’évaluer l’activité de milliers, voire de centaines de milliers de séquences en même temps."

Et c’est à cette occasion que l’équipe a découvert – "par hasard", souligne Salvatore Spicuglia – les e-promoteurs salués par le prix de la fondation Bettencourt-Schueller. "Pour valider notre approche d’identification à haut débit des séquences potentiellement enhancers, nous utilisions en parallèle des promoteurs, censés n’avoir aucune activité sur des gènes situés à distance, raconte le chercheur. Or, contre toute attente, nombre d’entre eux avaient une activité amplificatrice. Nous avons d’abord cru à une erreur de manipulation. Mais nous avons eu beau refaire l’expérience de multiples fois en modifiant divers paramètres, nous avions toujours ces mêmes résultats. Il a fallu se rendre à l’évidence : certains promoteurs avaient bel et bien une activité similaire aux enhancers." Suite à ce constat, les chercheurs ont testé tous les promoteurs du génome afin d’identifier ceux qui avaient cette double casquette.

L’impact de tous ces travaux sur l’épigénétique est loin d’être totalement cerné. "Jusqu’à il y a peu, on s’intéressait surtout aux mutations des gènes, mais ce n’est que la partie émergée de l’iceberg. Des anomalies sur les e-promoteurs ou les enhancers ont sûrement des conséquences sur de nombreux gènes et sont sans doute à l’origine de diverses maladies, assure Salvatore Spicuglia. Récemment, il a été montré, dans le cancer de la prostate, qu’une mutation dans un promoteur lui donne une activité amplificatrice sur des oncogènes
oncogènes
Gène dont l’expression favorise l’apparition de cellules cancéreuses.
localisés à distance."

À présent, l’objectif du laboratoire est donc de comprendre comment les mutations dans les parties régulatrices du génome influencent le développement et la progression de maladies, notamment dans les leucémies et les maladies inflammatoires. Un travail de titan facilité par les 250 000 euros associés au prix de la fondation Bettencourt-Schueller, qui vont permettre au laboratoire de se doter de nouveaux équipements.
Notes :
*unité 1090 Inserm/Aix-Marseille Université
**unité 1104 Inserm/CNRS/Aix-Marseille Université

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Infarctus du myocarde

Sous titre
Quand le cœur est privé d’oxygène

Communément appelé "crise cardiaque", l’infarctus du myocarde correspond à la destruction partielle du muscle cardiaque, due à l’obstruction d’une artère qui alimente le cœur en sang, et donc en oxygène. Cette situation d’extrême urgence nécessite d’appeler le Samu (15) pour une hospitalisation immédiate. Grâce aux avancées thérapeutiques et à l’amélioration de la prise en charge, la mortalité qui lui est associée a déjà significativement diminué. Et grâce aux travaux de recherche actuellement en cours, d’autres progrès sont à venir.
       

Dossier réalisé en collaboration avec Philippe Gabriel Steg, responsable de l'équipe Maladie athérothrombotique cœur et cerveau, Laboratoire de recherche vasculaire translationnelle (unité Inserm 1148), chef du département de Cardiologie à l’hôpital Bichat, Paris

Comprendre l’infarctus du myocarde
L’infarctus du myocarde est déclenché par l’obstruction d’une artère qui alimente le cœur en sang, et donc en oxygène (artère coronaire
artère coronaire
Artère qui irrigue le muscle cardiaque.
). Privées d’oxygène, les cellules musculaires du cœur meurent rapidement sur une zone plus ou moins étendue. Cela entraîne des problèmes de contraction du muscle cardiaque (le myocarde), se manifestant par des troubles du rythme, une insuffisance cardiaque, voire l’arrêt du cœur.

Quand l’artère se bouche…
Avec l’âge et sous l’influence de divers facteurs de risque, des plaques appelées athéromes, constituées notamment de cholestérol, se forment le long de la paroi des artères. Lorsqu’une de ces plaques se rompt, un caillot sanguin se forme et part dans la circulation. Il peut aller bloquer une artère à différents endroits de l’organisme (cœur, cerveau, membre…), ce qui réduit brutalement le débit sanguin voire l’interrompt totalement. C’est ce que l’on nomme l’ischémie. Si ce phénomène se prolonge, l’hypoxie (manque d’oxygène) induite entraîne la mort des cellules concernées.

Pour en savoir plus, consultez notre dossier Athérosclérose


Environ 12 000 décès par an en France
On compte en moyenne 80 000 infarctus du myocarde par an en France. Environ 10% des victimes décèdent dans l’heure qui suit et le taux de mortalité à un an est de 15%. Grâce aux progrès thérapeutiques, à la vitesse d’intervention du Samu (à condition de l’appeler rapidement) et à la disponibilité accrue d’unités de cardiologie interventionnelle opérationnelles 7j/7 et 24h/24, le taux de mortalité à 30 jours a cependant chuté de 10,2% en 1995 à 2,1% en 2015.
Plusieurs facteurs de risque modifiables
Certains facteurs de risque d’athérome, et donc notamment d’infarctus du myocarde, peuvent être modifiés :
*         le tabagisme
*         l'hypercholestérolémie
*         le diabète
*         l’obésité
*         l’hypertension
*         le stress
*         la sédentarité
Certaines prédispositions génétiques, l’âge (supérieur à 55 ans) et le sexe (masculin) sont d'autres facteurs de risque, évidemment non modifiables.
Les femmes ont quatre fois moins de risque de faire un infarctus que les hommes, avant la ménopause. Mais la proportion de femmes jeunes qui en sont victimes a toutefois tendance à s’accroître, notamment en raison de l'augmentation du tabagisme et de l’obésité dans cette population. Après la ménopause, les risques sont équivalents pour les deux sexes.


Des signes typiques
Compte tenu de l’urgence médicale que constitue un infarctus du myocarde, il est nécessaire de connaître les signes d’alerte : il s’agit d’une douleur aiguë et persistante dans la poitrine, qui irradie le bras gauche, le dos et la mâchoire. Peuvent également survenir un malaise, des nausées, des vertiges.
Un infarctus du myocarde peut être très douloureux, mais pas forcément. Certains sont même silencieux : près d’un quart des infarctus du myocarde ne s’accompagnent pas des signes typiques. Il arrive d’ailleurs qu’un infarctus soit dépisté a posteriori, en raison de la survenue d’une complication.

Face à une situation claire ou ambiguë, il faut immédiatement composer le 15 pour alerter le Samu. Un électrocardiogramme effectué sur place par les équipes de premier secours peut permettre de confirmer le diagnostic d’infarctus.

L’angioplastie, très efficace si très rapide
La seule solution face à un infarctus est de déboucher l’artère le plus rapidement possible après le début des symptômes. Cette "reperfusion" rapide diminue la mortalité et les complications associées à l’infarctus du myocarde. Etant donné l’urgence de la situation, le Samu doit acheminer le patient dans une unité de cardiologie interventionnelle dans les plus brefs délais.

Lorsque le délai prévisible entre le début des symptômes et la prise en charge dans un service spécialisé est inférieur à 90 minutes, ce qui est la plupart du temps le cas en France, le patient bénéficiera directement d'une angioplastie. Cette intervention consiste à dilater les parois de l’artère obstruée à l’aide d’un ballonnet gonflable, afin restaurer la circulation sanguine. Le ballonnet est introduit directement dans l’artère grâce à un cathéter. Elle est suivie de la pose d’un stent : un petit dispositif tubulaire en mailles métalliques placé dans l’artère afin de la maintenir dilatée.
Si le délai de mise en œuvre de l’angioplastie risque de dépasser 90 minutes, le patient peut se voir immédiatement administrer un agent thrombolytique, capable de dissoudre le caillot sanguin obstruant l’artère coronaire. Ce médicament, très efficace, peut toutefois entraîner des hémorragies cérébrales dans environ 1% des cas.


Un traitement médicamenteux complémentaire est également administré pour limiter le risque de complications. En urgence, ce traitement repose le plus souvent sur des combinaisons de médicaments anticoagulants injectables (héparines
héparines
Substance aux propriétés anticoagulantes puissantes.
ou produits similaires) et d’antiagrégants plaquettaires (association de deux antiagrégants plaquettaires oraux avec de l'aspirine et un antiplaquettaire dirigé contre la voie de l’adénosine diphosphate comme le clopidogrel, le ticagrelor ou le prasugrel).

Éviter récidive et complications
Les conséquences d’un infarctus du myocarde sont plus ou moins importantes selon l’étendue de la zone asphyxiée et selon la rapidité de la reperfusion ("débouchage" de l'artère).

L’infarctus modifie les dimensions, l’épaisseur et la géométrie du ventricule gauche (la cavité du cœur depuis laquelle est éjecté le sang partant dans tout le corps). Le risque de mortalité à long terme est associé à l’ampleur de ce "remodelage". L'infarctus peut aussi être source de complications mécaniques, devenues rares à l’ère de l’angioplastie coronaire, mais qui restent très graves : communication interventriculaire, rupture de la paroi libre du cœur, insuffisance mitrale aigue.
L’infarctus peut en outre entraîner une insuffisance cardiaque, et de troubles du rythme cardiaque qui font courir un risque de mort subite.
Enfin, l’infarctus peut se compliquer d’un accident vasculaire cérébral.
Afin d’évaluer ces risques, plusieurs examens peuvent être nécessaires pendant ou au décours de l’hospitalisation : des électrocardiogrammes pour détecter des troubles du rythme, une échographie Doppler pour visualiser le cœur et la circulation, une coronarographie pour observer les artères coronaires, une scintigraphie cardiaque pour évaluer l'irrigation et le fonctionnement du myocarde, une épreuve d’effort pour vérifier les capacités cardiaques du patient.
Voir l’athérome
Une nouvelle technique d’imagerie, la tomographie
tomographie
Technique d’imagerie cérébrale permettant de reconstituer le volume en coupes d’un objet, tel que le cerveau.
par cohérence optique, permet de "voir" les plaques d’athérome à très haute résolution. Elle peut être utilisée avant ou après une angioplastie chez une victime d’infarctus. Elle est aussi utilisée pour suivre l’évolution d’une plaque chez un patient atteint d’athérosclérose coronaire et permet donc de prendre des mesures pour prévenir sa rupture.
Une association de médicaments nommée "BASIC" est prescrite pour réduire les risques de récidive et de complication. Les initiales BASIC correspondent à :
*         Bêtabloquants, pour réduire la pression artérielle et la fréquence cardiaque si  nécessaire
*         Association d’Antiagrégants plaquettaires, notamment l’aspirine, pour empêcher la formation d’un nouveau caillot
*         Statines, pour réduire le taux de cholestérol
*         Inhibiteurs de l’enzyme de conversion, pour lutter contre l’hypertension artérielle et prévenir le remodelage et la dilatation du ventricule gauche
*         Contrôle des facteurs de risque (arrêt du tabac, perte de poids si nécessaire, activité physique et réadaptation physique…)

La vie après un infarctus du myocarde
Après sa sortie de l’hôpital, le patient doit souvent suivre une réadaptation cardiovasculaire, afin de favoriser la récupération des capacités du muscle cardiaque, mais également de permettre l’optimisation des traitements et du contrôle des facteurs de risque. Le bénéfice est physique mais également psychologique. Elle contribue à faciliter la reprise d’une activité professionnelle.

L’année un infarctus qui suit est ponctuée de rendez-vous réguliers chez le médecin généraliste et chez le cardiologue. Par la suite, si tout va bien, les rendez-vous s’espacent. Toutefois, le traitement BASIC doit généralement être poursuivi au long cours. Et le patient doit apprendre à contrôler au mieux ses facteurs de risque modifiables (tabagisme, poids, activité physique …).
Si des troubles du rythme cardiaque persistent malgré un traitement adapté, il peut devenir nécessaire de mettre en place un défibrillateur cardiaque implantable ou un pacemaker sous anesthésie locale. Par ailleurs, si plusieurs artères coronaires sont rétrécies ou bouchées, une angioplastie coronaire complémentaire ou un pontage sur les autres artères peuvent être indiqués. Enfin, en cas d’insuffisance cardiaque grave, la prise en charge peut parfois aller jusqu'à une transplantation cardiaque.


Prévenir l’infarctus
Les stratégies visant à empêcher la formation des caillots sanguins (stratégies antithrombotiques), déjà testées de longue date, n’ont pas dit leur dernier mot : plusieurs groupes continuent à explorer cette voie, notamment ceux de Victor Aboyans (unité Inserm 1094, Limoges), Gilles Montalescot (unité Inserm 1166, Paris) et Philippe-Gabriel Steg (unité Inserm 1148, Paris). Des essais cliniques évaluant divers médicaments ou combinaisons de molécules sont en cours pour améliorer encore les protocoles.

Il en va de même pour les médicaments hypolipidémiants, destinés à abaisser le taux de lipides dans le sang et donc à limiter la formation de plaque d’athérome. L'équipe de Catherine Boileau (unité Inserm 1148, Paris) a identifié une nouvelle cible thérapeutique (PCSK9) dans certaines formes d’hypercholestérolémie familiale : plusieurs essais cliniques évaluent actuellement des inhibiteurs de cette protéine dans l'objectif d'abaisser de façon drastique et prolongée le taux circulant de cholestérol. Deux d’entre eux, dont un coordonné à l'hôpital Bichat par l'équipe de Philippe Gabriel Steg, ont déjà donné des résultats positifs.
Par ailleurs, l’hypothèse du rôle de l’inflammation a été confirmée par un essai clinique montrant l'efficacité d'un traitement anti-inflammatoire - le canakinumab, un anticorps
anticorps
Protéine du système immunitaire, capable de reconnaître une autre molécule afin de faciliter son élimination.
monoclonal inhibiteur de l’interleukine 1 beta (IL-1β) – dans la prévention de la récidive et des complications cardiovasculaires chez des patients traités pour une athérosclérose. La complexité et le coût de ce produit incitent toutefois à chercher d’autres moyens pour lutter contre l’inflammation vasculaire. Ainsi, des équipes (notamment celle de François Roubilleau au CHU de Montpellier/unité Inserm 1046 et celle de Denis Angoulvant à l'université de Tours) mènent des essais cliniques avec d’autres molécules, telles que la colchicine.


Prédire l’infarctus
On ne sait pas encore pourquoi les plaques d’athérome se rompent. Connaître les causes du phénomène permettrait de mieux prévoir le risque d’infarctus du myocarde (ou autres accidents vasculaires), et peut-être d’empêcher leur survenue. Les chercheurs essaient d’identifier des biomarqueurs indicateurs de ce risque. Ces travaux, toujours en cours, n’ont pour l’instant pas donné de résultat applicable.
Limiter les dégâts de l’infarctus
L’infarctus et ses suites provoquent des phénomènes inflammatoires délétères : ainsi, certains lymphocytes attaquent les tissus concernés. L’équipe de Ziad Mallat (dans l'unité Inserm 970 à Paris et à l'université de Cambridge) teste l'utilisation d'anticorps monoclonaux dirigés contre les lymphocytes B pour tenter de limiter ces dégâts. Un essai clinique est en cours.
… ou de la reperfusion
La reperfusion brutale de l’artère provoque un apport soudain d’oxygène qui augmente la nécrose
nécrose
Mort incontrôlée d’une cellule, entraînant la mort des cellules voisines.
du muscle cardiaque. Paradoxalement, cette intervention qui sauve la vie du patient serait responsable d’une part non négligeable des dégâts sur le muscle. On a montré chez l’animal, depuis une trentaine d’années, que boucher l’artère par brefs à-coups avant un brusque afflux de sang permet de limiter la nécrose. Il s’agit en quelque sorte de "conditionner" le cœur pour le rendre plus résistant. Ce préconditionnement n’a pas de sens en clinique mais est apparu plus récemment (en 2003) que ce phénomène agit même après l’ischémie ayant provoqué l’infarctus. Un tel conditionnement pourrait se pratiquer au moment de l’angioplastie. L'équipe de Michel Ovize (unité Inserm 1060, Lyon) étudie cette approche.

Régénérer le cœur
La cardiologie est un domaine pionnier en thérapie cellulaire. En injectant, le plus tôt possible après un infarctus, des cellules destinées à remplacer les cellules musculaires détruites, des chercheurs tentent de régénérer les zones lésées du muscle cardiaque et, ainsi, d’améliorer sa fonction. Cette voie fait l’objet de nombreux travaux, par exemple dans l'équipe de Patricia Lemarchand (unité Inserm 1087, Nantes), celle de Philippe Ménasché (unité Inserm 970, Paris) et celle de Jérôme Roncalli (CHU de Toulouse), avec des stratégies différentes. Elles sont toujours en cours de développement.

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