La mélatonine maternelle est un horoscope endocrinien
 
La mélatonine, une hormone dont la production nocturne varie pendant l’année, synchronise les fonctions biologiques avec les saisons chez l’adulte. L’équipe de Valérie Simonneaux à l’Institut des neurosciences cellulaires et intégratives, montre comment les changements saisonniers de la mélatonine maternelle, connue pour traverser la barrière placentaire, agit sur la production d’hormones thyroïdiennes dans l’hypothalamus des fœtus de rongeurs pour programmer leur développement futur. Cette étude a été publiée le 17 juillet 2017 dans la revue PNAS.

La mélatonine est une hormone des saisons car sa production nocturne est d’autant plus importante que les nuits sont longues (en hiver). Son rôle dans la synchronisation saisonnière des fonctions biologiques comme la reproduction, la prise alimentaire ou le sommeil est bien établi chez les adultes. L’équipe de Valérie Simonneaux, en collaboration avec David Hazlerigg à l’Université de Tromso (Norvège), a étudié les mécanismes par lesquels la mélatonine maternelle affecte également le développement fœtal et ceci différemment selon les saisons.

Avant la naissance, les fœtus ne produisent pas de mélatonine mais ont déjà des récepteurs fonctionnels qui peuvent être activés par la mélatonine maternelle capable de traverser la barrière placentaire. La mélatonine maternelle régule différemment le développement métabolique et reproducteur de petits hamsters sibériens selon que la période de gestation et de lactation de leurs mères s’est déroulée en photopériode courte (hivernale) ou en photopériode longue (estivale). Les chercheurs ont montré que la mélatonine maternelle agit sur l’hypophyse du fœtus en développement pour contrôler, via la production de thyréostimuline (TSH), l’expression d’enzymes impliquées dans le métabolisme des hormones thyroïdiennes et localisées dans des cellules gliales spécialisées, les tanycytes de l’hypothalamus. Ainsi à la naissance, les petits issus de mères gestantes en photopériode courte ont une production d’hormones thyroïdiennes hypothalamiques inférieure à celle des petits issus de mères gestantes en photopériode longue.

Cette régulation différentielle par la mélatonine maternelle programme la sensibilité des tanycytes à la TSH après la naissance. En effet, lorsque les hamsters sont ensuite élevés en conditions environnementales similaires, les jeunes issus de mères gestantes en photopériode courte ont une sensibilité des tanycytes à la TSH augmentée qui se traduit par une production accrue d’hormones thyroïdiennes localement dans l’hypothalamus. Cette hyperthyroïdie locale est associée à une accélération du développement des systèmes métabolique et reproducteur des petits nés en photopériode courte.

Les résultats de cette étude décrivent une nouvelle voie transplacentaire codant un calendrier interne qui programme le développement des fonctions cérébrales.
Cette étude a bénéficié d'un co-financement du CNRS et de l'Université de Strasbourg.
 
 
La mélatonine maternelle est un horoscope endocrinien
 
La mélatonine, une hormone dont la production nocturne varie pendant l’année, synchronise les fonctions biologiques avec les saisons chez l’adulte. L’équipe de Valérie Simonneaux à l’Institut des neurosciences cellulaires et intégratives, montre comment les changements saisonniers de la mélatonine maternelle, connue pour traverser la barrière placentaire, agit sur la production d’hormones thyroïdiennes dans l’hypothalamus des fœtus de rongeurs pour programmer leur développement futur. Cette étude a été publiée le 17 juillet 2017 dans la revue PNAS.

La mélatonine est une hormone des saisons car sa production nocturne est d’autant plus importante que les nuits sont longues (en hiver). Son rôle dans la synchronisation saisonnière des fonctions biologiques comme la reproduction, la prise alimentaire ou le sommeil est bien établi chez les adultes. L’équipe de Valérie Simonneaux, en collaboration avec David Hazlerigg à l’Université de Tromso (Norvège), a étudié les mécanismes par lesquels la mélatonine maternelle affecte également le développement fœtal et ceci différemment selon les saisons.

Avant la naissance, les fœtus ne produisent pas de mélatonine mais ont déjà des récepteurs fonctionnels qui peuvent être activés par la mélatonine maternelle capable de traverser la barrière placentaire. La mélatonine maternelle régule différemment le développement métabolique et reproducteur de petits hamsters sibériens selon que la période de gestation et de lactation de leurs mères s’est déroulée en photopériode courte (hivernale) ou en photopériode longue (estivale). Les chercheurs ont montré que la mélatonine maternelle agit sur l’hypophyse du fœtus en développement pour contrôler, via la production de thyréostimuline (TSH), l’expression d’enzymes impliquées dans le métabolisme des hormones thyroïdiennes et localisées dans des cellules gliales spécialisées, les tanycytes de l’hypothalamus. Ainsi à la naissance, les petits issus de mères gestantes en photopériode courte ont une production d’hormones thyroïdiennes hypothalamiques inférieure à celle des petits issus de mères gestantes en photopériode longue.

Cette régulation différentielle par la mélatonine maternelle programme la sensibilité des tanycytes à la TSH après la naissance. En effet, lorsque les hamsters sont ensuite élevés en conditions environnementales similaires, les jeunes issus de mères gestantes en photopériode courte ont une sensibilité des tanycytes à la TSH augmentée qui se traduit par une production accrue d’hormones thyroïdiennes localement dans l’hypothalamus. Cette hyperthyroïdie locale est associée à une accélération du développement des systèmes métabolique et reproducteur des petits nés en photopériode courte.

Les résultats de cette étude décrivent une nouvelle voie transplacentaire codant un calendrier interne qui programme le développement des fonctions cérébrales.
Cette étude a bénéficié d'un co-financement du CNRS et de l'Université de Strasbourg.
 

Figure : La production de mélatonine par la glande pinéale est plus importante en hiver (photopériode courte) qu’en été (photopériode longue). La mélatonine maternelle qui traverse la barrière placentaire aura par conséquent des effets différentiels sur le développement fœtal selon que la gestation ait lieu en hiver ou en été. Ainsi, le développement métabolique et reproducteur de hamsters sibériens issus de mères gestantes en photopériode courte est plus rapide que celui de hamsters issus de mères gestantes en photopériode longue, même si les deux groupes de hamsters sont élevés en conditions environnementales similaires après le sevrage. Cet effet programmateur de la mélatonine maternelle s’exerce via une plus grande sensibilité à la thyréostimuline (TSH) des tanycytes de l’hypothalamus pour activer la déiodinase 2 (DIO2) et donc la production d’hormone thyroïdienne (T3) chez les hamsters nés de mères gestantes en photopériode courte.
 

En savoir plus
* Maternal photoperiod programs hypothalamic thyroid status via the fetal pituitary gland.
Cristina Sáenz de Miera, Béatrice Bothorel, Catherine Jaeger, Valérie Simonneaux, and David Hazlerigg 
PNAS 2017 ; published ahead of print July 17, 2017, doi:10.1073/pnas.1702943114 
 



 Contacts chercheurs
* Valérie Simonneaux
Neurobiologie des Rythmes
Equipe Mélatonine et Rythmes Saisonniers

Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives
CNRS UPR-3212 – Université de Strasbourg 
5, rue Blaise Pascal

67084 Strasbourg
Figure : La production de mélatonine par la glande pinéale est plus importante en hiver (photopériode courte) qu’en été (photopériode longue). La mélatonine maternelle qui traverse la barrière placentaire aura par conséquent des effets différentiels sur le développement fœtal selon que la gestation ait lieu en hiver ou en été. Ainsi, le développement métabolique et reproducteur de hamsters sibériens issus de mères gestantes en photopériode courte est plus rapide que celui de hamsters issus de mères gestantes en photopériode longue, même si les deux groupes de hamsters sont élevés en conditions environnementales similaires après le sevrage. Cet effet programmateur de la mélatonine maternelle s’exerce via une plus grande sensibilité à la thyréostimuline (TSH) des tanycytes de l’hypothalamus pour activer la déiodinase 2 (DIO2) et donc la production d’hormone thyroïdienne (T3) chez les hamsters nés de mères gestantes en photopériode courte.
 

En savoir plus
* Maternal photoperiod programs hypothalamic thyroid status via the fetal pituitary gland.
Cristina Sáenz de Miera, Béatrice Bothorel, Catherine Jaeger, Valérie Simonneaux, and David Hazlerigg 
PNAS 2017 ; published ahead of print July 17, 2017, doi:10.1073/pnas.1702943114 
 



 Contacts chercheurs
* Valérie Simonneaux
Neurobiologie des Rythmes
Equipe Mélatonine et Rythmes Saisonniers

Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives
CNRS UPR-3212 – Université de Strasbourg 
5, rue Blaise Pascal

67084 Strasbourg

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Identification de cinq nouveaux facteurs de susceptibilité génétique de la maladie d’Alzheimer

COMMUNIQUÉ | 02 AVRIL 2011 - 12H35 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)


Avec l’augmentation de la longévité des populations humaines, le nombre de patients atteints de maladie d’Alzheimer tend à augmenter en France et dans le monde. Première cause de troubles de la mémoire et des fonctions intellectuelles chez la personne âgée, cette affection constitue donc un enjeu majeur de santé publique. Pour lutter plus vite et plus efficacement contre cette maladie, les chercheurs européens unissent leurs forces. Ainsi, un consortium de 108 laboratoires européens animé par une équipe française (UMR 744 Inserm-Lille2-Institut Pasteur de Lille « Santé publique et épidémiologie moléculaire des maladies liées au vieillissement ») et une équipe britannique (centre de neuropsychiatrie génétique et de génomique, Université de Cardiff) viennent d’identifier cinq nouveaux facteurs de prédisposition génétique impliqués dans le développement de la maladie.

Ces recherches ont été menées par l’Inserm en collaboration étroite avec le CEA (Centre national de génotypage, CEA-IG-CNG), la Fondation Jean Dausset-CEPH, et un consortium européen regroupant 25 équipes. Ces découvertes ont été obtenues grâce au soutien de la Fondation Plan Alzheimer, qui coordonne le volet recherche du Plan de lutte contre la maladie d’Alzheimer et des maladies apparentées, lancé en février 2008.

Les travaux de ces équipes françaises et anglaises avaient permis en septembre 2009 de découvrir trois nouveaux facteurs de susceptibilité génétique à la maladie d’Alzheimer (CLU, CR1, PICALM) en plus de l’allèle ε4 du gène codant pour l’apolipoprotéine E (APOE) connus depuis plus de 15 ans.
Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont analysé les génomes de 59 176 individus dont 19 870 étaient atteints de la maladie d’Alzheimer et ont ainsi découvert cinq nouveaux gènes de prédisposition : ABCA7, MS4A, EPHA1, CD2AP et CD33. Ils ont également confirmé l’importance du gène BIN1. Ces résultats sont publiés dans la version en ligne de la revue Nature Genetics, du 3 avril 2011.
Ces résultats ont deux intérêts majeurs. Tout d’abord, l’identification de nouveaux gènes associés à la maladie d’Alzheimer va permettre d’élargir le nombre des hypothèses de recherche sur les causes de cette affection. Cette étape est essentielle pour pouvoir identifier de nouvelles pistes de traitements curatifs dans la mesure où les médicaments actuels n’ont que des effets symptomatiques. Par ailleurs, les gènes ainsi identifiés vont aider à mieux cerner le terrain individuel favorisant la survenue de la maladie d’Alzheimer et seront une aide précieuse lorsque des traitements préventifs seront disponibles. La connaissance de ces gènes aidera les chercheurs du monde entier à mieux appréhender les événements conduisant à la destruction des cellules nerveuses et à la perte des fonctions intellectuelles qui caractérisent cette affection.

Dans le même numéro de Nature Genetics, un consortium américain animé par l’Université de Pennsylvanie a également identifié quatre de ces gènes dans une population comparant plus de 11 000 patients et un nombre équivalent de sujets sains. L’ensemble des chercheurs européens et américains ayant contribué à ces découvertes se sont réunis pour la première fois à Paris en Novembre 2010 pour créer le consortium mondial IGAP (International Genomics Alzheimer Project) soutenu par la Fondation Plan Alzheimer en France et l’Alzheimer’s Association aux Etats-Unis. « Cette initiative unique au monde va permettre d’accélérer la lutte contre la maladie, et témoigne de l’importance de ces études collaboratives internationales pour aborder la complexité d’une telle affection », indique Philippe Amouyel, son coordinateur pour la France et le consortium international.

La maladie d’Alzheimer est l’une des principales causes de dépendance de la personne âgée. Elle résulte d’une dégradation des neurones dans différentes régions du cerveau. Elle se manifeste par une altération croissante de la mémoire, des fonctions cognitives ainsi que par des troubles du comportement conduisant à une perte progressive d’autonomie. En France, la maladie d’Alzheimer touche plus de 850 000 personnes et représente un coût social et économique majeur.

La maladie d’Alzheimer est caractérisée par le développement dans le cerveau de deux types de lésions : les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Les plaques amyloïdes proviennent de l’accumulation extracellulaire d’un peptide, le peptide β amyloïde (Aβ), dans des zones particulières du cerveau. Les dégénérescences neurofibrillaires sont des lésions intraneuronales provenant de l’agrégation anormale, sous forme de filaments, d’une protéine appelée protéine Tau.
L’identification des gènes qui participent à la survenue de la maladie d’Alzheimer et à son évolution permettra d’aborder plus rapidement les mécanismes physiopathologiques à l’origine de cette affection, d’identifier des protéines et des voies métaboliques cibles de nouveaux traitements et d’offrir des moyens d’identifier les sujets les plus à risque lorsque des traitements préventifs efficaces seront disponibles.

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Exposition prénatale aux perturbateurs endocriniens et troubles du comportement des enfants

COMMUNIQUÉ | 29 SEPT. 2017 - 10H22 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)
SANTÉ PUBLIQUE



Une étude épidémiologique menée par l’Inserm[1] sur les familles de la cohorte EDEN (500 garçons nés entre 2003 et 2006 et leurs mères) montre que l’exposition pendant la grossesse à certains phénols et phtalates est associée à des troubles du comportement des garçons entre 3 et 5 ans. Les composés les plus préoccupants à cet égard sont le bisphénol A, le triclosan et le di-n-butyl phtalate, ou DBP. Les résultats viennent d’être publiés dans la revue Environmental Health Perspectives.

Le bisphénol A a été interdit de tous les contenants alimentaires en France en janvier 2015, une date ultérieure à la réalisation de cette étude. Le triclosan est un agent antibactérien retrouvé dans certains dentifrices et savons ; le DBP est utilisé comme plastifiant dans les plastiques de type PVC, certaines colles, vernis à ongles et laques pour les cheveux. Triclosan et DBP sont réglementés selon la logique d’une valeur limite dans certaines familles de produits, tout en étant interdits dans d’autres (le DBP est par exemple interdit d’usage dans les cosmétiques et le triclosan dans les habits dans l’UE). Des études toxicologiques in vitro et chez l’animal ont mis en évidence que ces composés étaient des perturbateurs endocriniens et pouvaient interagir avec des systèmes hormonaux impliqués dans le développement normal du système nerveux central. Les mécanismes précis qui pourraient expliquer un effet des perturbateurs endocriniens sur le neurodéveloppement et le comportement pourraient passer par une altération du fonctionnement des hormones thyroïdiennes, des hormones stéroïdiennes, comme l’œstrogène, ou d’autres hormones, comme l’ocytocine ou la vasopressine, des hormones sécrétées par l’hypothalamus.
Face à ces premières conclusions chez l’animal, les chercheurs ont souhaité étudier l’association entre les expositions aux perturbateurs endocriniens pendant la grossesse et le comportement ultérieur des enfants.
L’étude a porté sur 529 petits garçons de la cohorte mère-enfant EDEN, mise en place par l’Inserm. Les femmes enceintes participant à cette cohorte ont été recrutées entre 2003 et 2006 dans les CHU de Nancy et Poitiers. Aux troisième et cinquième anniversaires de l’enfant, ces mamans ont rempli un questionnaire standardisé évaluant certains aspects du comportement de leur enfant tel que l’hyperactivité, les troubles émotionnels et les troubles relationnels. Ce questionnaire standardisé, utilisé depuis une vingtaine d’années, intitulé « Questionnaire des forces et difficultés » de l’enfant, permet d’établir un score dans différentes dimensions du comportement tels que les symptômes émotionnels, les problèmes de relation avec les pairs, les problèmes de conduite, d’hyperactivité et d’inattention. Un échantillon d’urine prélevé durant la grossesse a permis le dosage de biomarqueurs caractéristique de l’exposition aux phénols et aux phtalates dans le Laboratoire de Santé Environnementale des CDC d’Atlanta, qui est en charge des campagnes de biosurveillance américaines.

De 70 à 100% des femmes de la cohorte Eden, recrutées durant leur grossesse entre 2003 et 2006, étaient alors exposées à des niveaux détectables de différentes substances. Les niveaux urinaires étaient de l’ordre de 1 à 3 µg par litre pour le bisphénol A, de 10 à 100 µg par litre pour le triclosan, et de 50 à 200 pour le méthylparabène. Les résultats suggèrent que l’exposition maternelle à certains phénols et phtalates est associée à des troubles du comportement des petits garçons.

L’exposition au bisphénol A était associé à une augmentation des troubles relationnels à 3 ans et des comportements de type hyperactif à 5 ans. Les chercheurs notent que ce travail confirme ainsi que les effets du bisphénol A sur le comportement observés chez l’animal de laboratoire se retrouvent chez l’humain à des expositions faibles, probablement inférieures à celles préconisées par l’autorité européenne de sécurité alimentaire, l’EFSA.

Le métabolite du DBP était lui associé à davantage de troubles émotionnels et relationnels, incluant les comportements de repli, à 3 ans, mais pas à 5 pour les troubles émotionnels. Des associations entre ces composés et le comportement avaient déjà été mis en évidence dans des études précédentes chez de jeunes garçons et chez l’animal. Ainsi, dans une étude réalisée à partir de femmes et d’enfants new-yorkais, une augmentation des comportements de repli chez les enfants de 3 ans avec des niveaux croissants du métabolite du DBP avaient été rapportés en 2012.

Les résultats de cette étude ont aussi montré une association entre le triclosan et une augmentation des troubles émotionnels à 3 et 5 ans. Il s’agit de la première étude évaluant les effets de ce composé sur le comportement, pour lequel l’équipe d’épidémiologie environnementale de Grenoble avait déjà mis en évidence une diminution du périmètre crânien à la naissance, dans cette même population. Au niveau moléculaire, le triclosan est capable d’interagir avec l’axe thyroïdien qui, pendant la grossesse, est impliqué dans le développement du cerveau du fœtus.
L’effectif de l’étude, qui est une des plus vaste sur la question, ne permettait pas d’étudier directement la survenue de pathologies du comportement comme les troubles du spectre autistique, ce qui impliquerait de suivre des dizaines de milliers d’enfants.

Les équipes de recherche vont désormais s’attacher à répliquer ces résultats au sein de la cohorte mère-enfant SEPAGES en cours dans la région Grenobloise, coordonnée par l’Inserm et soutenue par l’European Research Council. Dans cette dernière, de nombreux échantillons d’urine par participant sont recueillis durant la grossesse et les premières années de vie de l’enfant. Cette approche permettra de limiter les erreurs de mesure de l’exposition et d’identifier de potentielles périodes de sensibilité aux phénols et phtalates sur différents événements de santé tels que la croissance, le comportement ou la santé respiratoire. Cela permettra aussi d’étudier l’effet éventuel de ces substances chez les petites filles, qui n’avaient pu être considérées ici. Il est possible que leur sensibilité aux perturbateurs endocriniens diffère de celle des garçons.

[1] Un consortium de recherche associant des équipes de recherche Inserm, les CHU de Nancy et Poitiers, le Center for Disease Controls and Prevention (CDC, Atlanta, USA), et coordonné par l’équipe d’épidémiologie environnementale de l’Institut pour l’Avancée des Biosciences (Inserm/CNRS/Université Grenoble Alpes).

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Comprendre le phénomène de la résistance aux antibiotiques


Les antibiotiques sont des molécules naturellement synthétisées par des microorganismes pour lutter contre des bactéries concurrentes de leur environnement. Il existe aujourd’hui plusieurs familles d’antibiotiques composées de molécules naturelles, semi-synthétiques ou de synthèse, qui s’attaquent spécifiquement à une bactérie ou un groupe de bactéries. Certains antibiotiques vont agir sur des bactéries comme Escherichia Coli dans les voies digestives et urinaires, d’autres sur les pneumocoques ou sur Haemophilus influenzae dans les voies respiratoires, d’autres encore sur les staphylocoques ou les streptocoques présents au niveau de la peau ou de la sphère ORL.

Les antibiotiques, spécifiques des bactéries
Les antibiotiques ne sont efficaces que sur les bactéries et n’ont aucun effet sur les champignons et les virus. Ils bloquent la croissance des bactéries en inhibant la synthèse de leur paroi, de leur matériel génétique (ADN ou ARN), de protéines qui leur sont essentielles, ou encore en bloquant certaines voies de leur métabolisme. Pour cela, ils se fixent sur des cibles spécifiques.
Largement utilisés depuis la seconde guerre mondiale, les antibiotiques ont permis de faire considérablement reculer la mortalité associée aux maladies infectieuses comme la tuberculose ou la peste au cours du 20ème siècle.

L’antibiorésistance, le revers de la médaille
L’efficacité remarquable des antibiotiques s’est accompagnée de leur utilisation massive et répétée en santé humaine et animale (voir encadré). Ce phénomène a généré une pression sur les bactéries, qui ont développé des systèmes de défense contre ces antibiotiques. On parle de pression de sélection, conduisant à l’apparition de résistances. La mauvaise utilisation des antibiotiques, passant par des traitements trop courts ou trop longs, parfois mal dosés, est également pointée du doigt. Ponctuelles au départ, ces résistances sont devenues massives et préoccupantes. Certaines souches sont multirésistantes, c’est-à-dire résistantes à plusieurs antibiotiques. D’autres sont même devenues toto-résistantes, c’est-à-dire résistantes à tous les antibiotiques disponibles. Ce dernier cas est heureusement encore rare, mais le phénomène est en augmentation. Il place les médecins dans une impasse thérapeutique : dans ce type de situation, ils ne disposent plus d’aucune solution pour lutter contre l’infection.

Les animaux sont aussi des gros consommateurs d’antibiotiques
D’après l’OMS, au moins 50% des antibiotiques produits dans le monde sont destinés aux animaux. Aux Etats-Unis, ces médicaments sont utilisés de façon systématique comme facteurs de croissance, une pratique interdite en Europe depuis 2006. Or, comme chez l’Homme, la surconsommation d’antibiotiques dans les élevages est responsable de l’apparition de résistances. Les bactéries multi-résistantes issues des élevages peuvent se transmettre à l’Homme directement ou via la chaîne alimentaire.

La majorité des cas de résistances aux antibiotiques est retrouvée à l’hôpital, où environ la moitié des antibiotiques consommés par l’Homme en France est utilisée.
Il n’en reste pas moins que des résistances surviennent aussi en ville, au détour d’antibiothérapies "apparemment anodines" : sous la pression d’un banal traitement antibiotique par voie orale, une espèce bactérienne de la flore intestinale peut développer un mécanisme de résistance. La molécule va alors détruire la flore associée et laisser le champ libre à la bactérie résistante pour se développer. Le transfert par voie manuportée de ces bactéries résistantes devient ainsi plus facile, conduisant à leur diffusion de manière plus ou moins rapide, selon le niveau d’hygiène de la population.

Les BMR sous haute surveillance
En raison de leur fréquence élevée, de la gravité des infections dont elles sont responsables et de leur capacité à se diffuser, les bactéries multirésistantes (BMR) font l'objet d'un programme de surveillance et de prévention depuis le milieu des années 1990. L’Institut de veille sanitaire (InVS) coordonne notamment depuis 2002, une surveillance nationale des Staphylococcus aureus résistants à la méticilline (SARM) et des entérobactéries productrices de béta-lactamases à spectre étendu (BLSE) dans les établissements de santé.

De la résistance naturelle à la résistance acquise
La résistance aux antibiotiques peut s’exprimer au travers de plusieurs mécanismes : production d’une enzyme modifiant ou détruisant l’antibiotique, modification de la cible de l’antibiotique ou encore, imperméabilisation de la membrane de la bactérie.
Certaines bactéries sont naturellement résistantes à des antibiotiques. On parle de résistance innée. Leur patrimoine génétique les rend insensibles à un certain nombre d’agents. C’est par exemple le cas des Escherichia coli vis-à-vis de la vancomycine, ou encore de Pseudomonas aeruginosae face à l’ampicilline.
Plus préoccupant, le phénomène de résistance acquise entraine l’apparition subite d’une résistance à un ou plusieurs antibiotiques auxquels la bactérie était auparavant sensible. Ces résistances peuvent survenir via une mutation génétique affectant le chromosome de la bactérie, permettant à cette dernière de contourner l’effet délétère de l’antibiotique. Elles peuvent aussi être liées à l’acquisition de matériel génétique (plasmide) porteur d’un ou plusieurs gènes de résistance, en provenance d’une autre bactérie. Les résistances chromosomiques ne concernent en général qu’un antibiotique ou une famille d’antibiotiques. Les résistances plasmidiques peuvent quant à elles concerner plusieurs antibiotiques, voire plusieurs familles d’antibiotiques. Elles représentent le mécanisme de résistance le plus répandu, soit 80% des résistances acquises.


L’antibiorésistance en chiffres
Certaines résistances posent plus spécifiquement problème à l’hôpital. C’est par exemple le cas pour les souches de Staphylococcus aureus résistantes à la méticilline (SARM), responsables d’infections diverses, pulmonaires et osseuses, ainsi que de septicémies, en particulier dans les unités plus sensibles (soins intensifs). Toutefois, des mesures spécifiques ont permis de réduire ces résistances en France (33% en 2001, 21% en 2010).
Pseudomonas aeruginosa, responsable de nombreuses infections nosocomiales, présente plus de 20% de résistance aux carbapénèmes. Certaines souches toto-résistantes sont notamment retrouvées chez les patients atteints de mucoviscidose.
Acinetobacter baumanii est également redoutée à l’hôpital. La part des infections nosocomiales liées à cette bactérie résistante à l’imipenème est passée de 2 ou 3% en 2008 à 11,1% en 2011. Le phénomène est d’autant plus préoccupant que la persistance de cette bactérie dans l’environnement est impressionnante et qu’elle se développe préférentiellement chez des malades immunodéprimés et vulnérables.
En dehors des hôpitaux, on rencontre d’autres problèmes comme celui du pneumocoque résistant à la pénicilline, retrouvé dans de nombreuses infections ORL. Cette résistance, quasiment nulle il y a vingt ans, a atteint un pic à 48% en 2002. Aujourd’hui, elle concerne 27% des souches. Le cas le plus préoccupant, en ville comme à l’hôpital, est celui des entérobactéries productrices de bêta-lactamases à spectre étendu (EBLSE). Leur fréquence est en augmentation constante depuis dix ans dans certaines espèces comme Escherichia coli ou Klebsiella pneumoniae qui sont devenues résistantes aux céphalosporines de troisième génération. A titre d’exemple, E. Coli responsable de nombreuses infections urinaires, est devenue très tôt résistante à l’amoxicilline. Cet antibiotique qui n’est donc plus utilisé en première intention a été remplacé par les céphalosporines de 2ème puis de 3ème génération (C3G). Aujourd’hui, en ville, 7% des souches sont devenues résistantes à ces C3G. Les médecins doivent alors utiliser des antibiotiques "de réserve" : les carbapénèmes. Mais là encore, l’utilisation massive de ces derniers peut entraîner l’apparition de souches résistantes, plaçant les médecins en situation d’impasse thérapeutique. Ce phénomène est heureusement rare en France : sont concernées 0,03 % des souches pour l’espèce E. Coli (en 2010) et 0,16% pour K. pneumoniae. En comparaison, cette proportion est bien plus élevée dans des pays tels que la Grèce (44%) ou Chypre (17%).

Un phénomène mondial

Enregistrement d'échantillons de patients sur feuille de suivi pour une recherche bactériologie. © Inserm / P. Latron
Ces phénomènes de résistance surviennent dans tous les pays du monde et sont particulièrement importants dans les pays où les niveaux d’hygiène sont faibles. Il existe un véritable gradient nord-sud, avec des taux plus faibles dans les pays du Nord. La proportion de SARM varie par exemple de moins de 1% en Norvège et Suède, à plus de 25% dans le sud de l’Europe (Espagne, Italie, Grèce, Portugal...). Ces différences résultent notamment de stratégies de prévention de la transmission et de l’importation de bactéries résistantes, ainsi que de stratégies de maîtrise de la consommation d’antibiotiques plus ou moins précoces et strictes.

Les rapatriés sous contrôle sanitaire
Compte tenu du risque d’importation de bactéries multi ou toto-résistantes, une circulaire du Haut conseil de la santé publique datant de 2010 a fixé de nouvelles règles d’accueil pour les patients rapatriés de l’étranger à l’hôpital. Ils font l’objet d’une procédure systématique de dépistage, puis de prise en charge et d’isolement si nécessaire.

Une lutte sans fin
La propagation des bactéries multirésistantes et l’absence de nouveaux antibiotiques font courir un risque d’impasse thérapeutique de plus en plus fréquent. Pour faire face à cette situation, l’idée n’est pas de trouver une solution permettant d’éviter l’apparition de résistances, car les bactéries trouveront toujours un moyen de s’adapter. Il convient plutôt de préserver le plus longtemps possible l’efficacité des antibiotiques disponibles. Des mesures élémentaires comme le lavage systématique des mains en sortant des toilettes restent fondamentales pour éviter la diffusion d’entérobactéries résistantes.
Réduire la consommation d’antibiotiques
Il est nécessaire de réduire la consommation d’antibiotiques pour baisser la pression de sélection qui pèse sur les bactéries. Grâce aux plans de rationalisation des prescriptions et aux campagnes de sensibilisation destinées au grand public, la consommation de ces médicaments a chuté de 16% entre 2000 et 2009.
La France reste cependant parmi les plus gros utilisateurs, et la consommation est légèrement repartie à la hausse depuis 2009. Dans ce contexte, il est important que les médecins puissent distinguer les infections virales des infections bactériennes : si l’infection est virale, l’antibiotique est inutile. Des tests de dépistage rapide existent pour les angines. Malheureusement, ils sont encore sous-utilisés en France.

Les enjeux de la recherche

Nouveaux antibiotiques
De nouveaux antibiotiques sont nécessaires pour lutter contre les bactéries multirésistantes. Mais les incitations publiques à une moindre consommation ont découragé les laboratoires pharmaceutiques d’investir dans cette voie de recherche et l’arrivée de nouveaux antibiotiques a fait cruellement défaut au cours des dernières années. C’est pourquoi l’Innovative Medicines Initiative (programme européen) a lancé en mai 2012 New Drugs 4 Bad Bugs, un programme de recherche disposant de 223 millions d’euros pour le développement de nouveaux médicaments. L’objectif est d’accélérer le développement clinique d’antibiotiques pour les bactéries résistantes prioritaires, notamment les entérobactéries.
L’activité reprend progressivement dans ce domaine : une céphalosporine de cinquième génération, la ceftaroline, efficace contre les S. aureus résistant à la méticilline (SARM) et les bactéries Gram positif, est par exemple d’arriver sur le marché européen en août 2012.

Autres voies thérapeutiques

Bactériophages. Les bactériophages (ou phages) sont des virus n'infectant que les bactéries, une guerre des microbes en quelque sorte. On les voit ici à l'assaut d'une bactérie de l'eau. © Inserm / Lydia Lapchine
Des chercheurs tentent d’inhiber l’action des enzymes bêta-lactamases produites par certaines bactéries, qui les rendent résistantes aux antibiotiques de la famille des bêta-lactamines (comme les céphalosporines de 3ème et de 4ème génération). Un tel inhibiteur est actuellement en cours de développement.
D’autres équipes tentent de développer des thérapies "antivirulence". L’objectif n’est plus de tuer la bactérie responsable de l’infection, mais de bloquer les systèmes qui la rendent pathogène pour l’Homme. Des antitoxines dirigées contre certaines toxines bactériennes sont à l’étude, ainsi qu’une molécule permettant de bloquer la cible du mécanisme de virulence du méningocoque. Toutefois, l’utilisation de ces produits est encore en phase expérimentale.
La phagothérapie est une autre voie intéressante, mais dans laquelle tout reste à faire. Elle consiste à éliminer les bactéries grâce à des phages

phages
Virus qui n’infecte que les bactéries.
. Ces derniers sont des virus qui infectent spécifiquement certaines bactéries, s’y reproduisent puis les détruisent en libérant les nouveaux phages produits. Cette spécificité permet d’éliminer les bactéries pathogènes sans affecter les autres, contrairement aux antibiotiques à spectre large qui sont couramment utilisés. Le développement industriel de cocktails de phages, préparés à l’avance ou "sur-mesure" pour lutter contre une bactérie spécifique, paraît complexe. Néanmoins, un essai visant à évaluer cette stratégie dans le traitement des infections cutanées provoquées par les bactéries Escherichia coli et Pseudomonas aeruginosa chez les patients brûlés a été lancé en juin 2013.

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