Comprendre le phénomène de la résistance aux antibiotiques


Les antibiotiques sont des molécules naturellement synthétisées par des microorganismes pour lutter contre des bactéries concurrentes de leur environnement. Il existe aujourd’hui plusieurs familles d’antibiotiques composées de molécules naturelles, semi-synthétiques ou de synthèse, qui s’attaquent spécifiquement à une bactérie ou un groupe de bactéries. Certains antibiotiques vont agir sur des bactéries comme Escherichia Coli dans les voies digestives et urinaires, d’autres sur les pneumocoques ou sur Haemophilus influenzae dans les voies respiratoires, d’autres encore sur les staphylocoques ou les streptocoques présents au niveau de la peau ou de la sphère ORL.

Les antibiotiques, spécifiques des bactéries
Les antibiotiques ne sont efficaces que sur les bactéries et n’ont aucun effet sur les champignons et les virus. Ils bloquent la croissance des bactéries en inhibant la synthèse de leur paroi, de leur matériel génétique (ADN ou ARN), de protéines qui leur sont essentielles, ou encore en bloquant certaines voies de leur métabolisme. Pour cela, ils se fixent sur des cibles spécifiques.
Largement utilisés depuis la seconde guerre mondiale, les antibiotiques ont permis de faire considérablement reculer la mortalité associée aux maladies infectieuses comme la tuberculose ou la peste au cours du 20ème siècle.

L’antibiorésistance, le revers de la médaille
L’efficacité remarquable des antibiotiques s’est accompagnée de leur utilisation massive et répétée en santé humaine et animale (voir encadré). Ce phénomène a généré une pression sur les bactéries, qui ont développé des systèmes de défense contre ces antibiotiques. On parle de pression de sélection, conduisant à l’apparition de résistances. La mauvaise utilisation des antibiotiques, passant par des traitements trop courts ou trop longs, parfois mal dosés, est également pointée du doigt. Ponctuelles au départ, ces résistances sont devenues massives et préoccupantes. Certaines souches sont multirésistantes, c’est-à-dire résistantes à plusieurs antibiotiques. D’autres sont même devenues toto-résistantes, c’est-à-dire résistantes à tous les antibiotiques disponibles. Ce dernier cas est heureusement encore rare, mais le phénomène est en augmentation. Il place les médecins dans une impasse thérapeutique : dans ce type de situation, ils ne disposent plus d’aucune solution pour lutter contre l’infection.

Les animaux sont aussi des gros consommateurs d’antibiotiques
D’après l’OMS, au moins 50% des antibiotiques produits dans le monde sont destinés aux animaux. Aux Etats-Unis, ces médicaments sont utilisés de façon systématique comme facteurs de croissance, une pratique interdite en Europe depuis 2006. Or, comme chez l’Homme, la surconsommation d’antibiotiques dans les élevages est responsable de l’apparition de résistances. Les bactéries multi-résistantes issues des élevages peuvent se transmettre à l’Homme directement ou via la chaîne alimentaire.

La majorité des cas de résistances aux antibiotiques est retrouvée à l’hôpital, où environ la moitié des antibiotiques consommés par l’Homme en France est utilisée.
Il n’en reste pas moins que des résistances surviennent aussi en ville, au détour d’antibiothérapies "apparemment anodines" : sous la pression d’un banal traitement antibiotique par voie orale, une espèce bactérienne de la flore intestinale peut développer un mécanisme de résistance. La molécule va alors détruire la flore associée et laisser le champ libre à la bactérie résistante pour se développer. Le transfert par voie manuportée de ces bactéries résistantes devient ainsi plus facile, conduisant à leur diffusion de manière plus ou moins rapide, selon le niveau d’hygiène de la population.

Les BMR sous haute surveillance
En raison de leur fréquence élevée, de la gravité des infections dont elles sont responsables et de leur capacité à se diffuser, les bactéries multirésistantes (BMR) font l'objet d'un programme de surveillance et de prévention depuis le milieu des années 1990. L’Institut de veille sanitaire (InVS) coordonne notamment depuis 2002, une surveillance nationale des Staphylococcus aureus résistants à la méticilline (SARM) et des entérobactéries productrices de béta-lactamases à spectre étendu (BLSE) dans les établissements de santé.

De la résistance naturelle à la résistance acquise
La résistance aux antibiotiques peut s’exprimer au travers de plusieurs mécanismes : production d’une enzyme modifiant ou détruisant l’antibiotique, modification de la cible de l’antibiotique ou encore, imperméabilisation de la membrane de la bactérie.
Certaines bactéries sont naturellement résistantes à des antibiotiques. On parle de résistance innée. Leur patrimoine génétique les rend insensibles à un certain nombre d’agents. C’est par exemple le cas des Escherichia coli vis-à-vis de la vancomycine, ou encore de Pseudomonas aeruginosae face à l’ampicilline.
Plus préoccupant, le phénomène de résistance acquise entraine l’apparition subite d’une résistance à un ou plusieurs antibiotiques auxquels la bactérie était auparavant sensible. Ces résistances peuvent survenir via une mutation génétique affectant le chromosome de la bactérie, permettant à cette dernière de contourner l’effet délétère de l’antibiotique. Elles peuvent aussi être liées à l’acquisition de matériel génétique (plasmide) porteur d’un ou plusieurs gènes de résistance, en provenance d’une autre bactérie. Les résistances chromosomiques ne concernent en général qu’un antibiotique ou une famille d’antibiotiques. Les résistances plasmidiques peuvent quant à elles concerner plusieurs antibiotiques, voire plusieurs familles d’antibiotiques. Elles représentent le mécanisme de résistance le plus répandu, soit 80% des résistances acquises.


L’antibiorésistance en chiffres
Certaines résistances posent plus spécifiquement problème à l’hôpital. C’est par exemple le cas pour les souches de Staphylococcus aureus résistantes à la méticilline (SARM), responsables d’infections diverses, pulmonaires et osseuses, ainsi que de septicémies, en particulier dans les unités plus sensibles (soins intensifs). Toutefois, des mesures spécifiques ont permis de réduire ces résistances en France (33% en 2001, 21% en 2010).
Pseudomonas aeruginosa, responsable de nombreuses infections nosocomiales, présente plus de 20% de résistance aux carbapénèmes. Certaines souches toto-résistantes sont notamment retrouvées chez les patients atteints de mucoviscidose.
Acinetobacter baumanii est également redoutée à l’hôpital. La part des infections nosocomiales liées à cette bactérie résistante à l’imipenème est passée de 2 ou 3% en 2008 à 11,1% en 2011. Le phénomène est d’autant plus préoccupant que la persistance de cette bactérie dans l’environnement est impressionnante et qu’elle se développe préférentiellement chez des malades immunodéprimés et vulnérables.
En dehors des hôpitaux, on rencontre d’autres problèmes comme celui du pneumocoque résistant à la pénicilline, retrouvé dans de nombreuses infections ORL. Cette résistance, quasiment nulle il y a vingt ans, a atteint un pic à 48% en 2002. Aujourd’hui, elle concerne 27% des souches. Le cas le plus préoccupant, en ville comme à l’hôpital, est celui des entérobactéries productrices de bêta-lactamases à spectre étendu (EBLSE). Leur fréquence est en augmentation constante depuis dix ans dans certaines espèces comme Escherichia coli ou Klebsiella pneumoniae qui sont devenues résistantes aux céphalosporines de troisième génération. A titre d’exemple, E. Coli responsable de nombreuses infections urinaires, est devenue très tôt résistante à l’amoxicilline. Cet antibiotique qui n’est donc plus utilisé en première intention a été remplacé par les céphalosporines de 2ème puis de 3ème génération (C3G). Aujourd’hui, en ville, 7% des souches sont devenues résistantes à ces C3G. Les médecins doivent alors utiliser des antibiotiques "de réserve" : les carbapénèmes. Mais là encore, l’utilisation massive de ces derniers peut entraîner l’apparition de souches résistantes, plaçant les médecins en situation d’impasse thérapeutique. Ce phénomène est heureusement rare en France : sont concernées 0,03 % des souches pour l’espèce E. Coli (en 2010) et 0,16% pour K. pneumoniae. En comparaison, cette proportion est bien plus élevée dans des pays tels que la Grèce (44%) ou Chypre (17%).

Un phénomène mondial

Enregistrement d'échantillons de patients sur feuille de suivi pour une recherche bactériologie. © Inserm / P. Latron
Ces phénomènes de résistance surviennent dans tous les pays du monde et sont particulièrement importants dans les pays où les niveaux d’hygiène sont faibles. Il existe un véritable gradient nord-sud, avec des taux plus faibles dans les pays du Nord. La proportion de SARM varie par exemple de moins de 1% en Norvège et Suède, à plus de 25% dans le sud de l’Europe (Espagne, Italie, Grèce, Portugal...). Ces différences résultent notamment de stratégies de prévention de la transmission et de l’importation de bactéries résistantes, ainsi que de stratégies de maîtrise de la consommation d’antibiotiques plus ou moins précoces et strictes.

Les rapatriés sous contrôle sanitaire
Compte tenu du risque d’importation de bactéries multi ou toto-résistantes, une circulaire du Haut conseil de la santé publique datant de 2010 a fixé de nouvelles règles d’accueil pour les patients rapatriés de l’étranger à l’hôpital. Ils font l’objet d’une procédure systématique de dépistage, puis de prise en charge et d’isolement si nécessaire.

Une lutte sans fin
La propagation des bactéries multirésistantes et l’absence de nouveaux antibiotiques font courir un risque d’impasse thérapeutique de plus en plus fréquent. Pour faire face à cette situation, l’idée n’est pas de trouver une solution permettant d’éviter l’apparition de résistances, car les bactéries trouveront toujours un moyen de s’adapter. Il convient plutôt de préserver le plus longtemps possible l’efficacité des antibiotiques disponibles. Des mesures élémentaires comme le lavage systématique des mains en sortant des toilettes restent fondamentales pour éviter la diffusion d’entérobactéries résistantes.
Réduire la consommation d’antibiotiques
Il est nécessaire de réduire la consommation d’antibiotiques pour baisser la pression de sélection qui pèse sur les bactéries. Grâce aux plans de rationalisation des prescriptions et aux campagnes de sensibilisation destinées au grand public, la consommation de ces médicaments a chuté de 16% entre 2000 et 2009.
La France reste cependant parmi les plus gros utilisateurs, et la consommation est légèrement repartie à la hausse depuis 2009. Dans ce contexte, il est important que les médecins puissent distinguer les infections virales des infections bactériennes : si l’infection est virale, l’antibiotique est inutile. Des tests de dépistage rapide existent pour les angines. Malheureusement, ils sont encore sous-utilisés en France.

Les enjeux de la recherche

Nouveaux antibiotiques
De nouveaux antibiotiques sont nécessaires pour lutter contre les bactéries multirésistantes. Mais les incitations publiques à une moindre consommation ont découragé les laboratoires pharmaceutiques d’investir dans cette voie de recherche et l’arrivée de nouveaux antibiotiques a fait cruellement défaut au cours des dernières années. C’est pourquoi l’Innovative Medicines Initiative (programme européen) a lancé en mai 2012 New Drugs 4 Bad Bugs, un programme de recherche disposant de 223 millions d’euros pour le développement de nouveaux médicaments. L’objectif est d’accélérer le développement clinique d’antibiotiques pour les bactéries résistantes prioritaires, notamment les entérobactéries.
L’activité reprend progressivement dans ce domaine : une céphalosporine de cinquième génération, la ceftaroline, efficace contre les S. aureus résistant à la méticilline (SARM) et les bactéries Gram positif, est par exemple d’arriver sur le marché européen en août 2012.

Autres voies thérapeutiques

Bactériophages. Les bactériophages (ou phages) sont des virus n'infectant que les bactéries, une guerre des microbes en quelque sorte. On les voit ici à l'assaut d'une bactérie de l'eau. © Inserm / Lydia Lapchine
Des chercheurs tentent d’inhiber l’action des enzymes bêta-lactamases produites par certaines bactéries, qui les rendent résistantes aux antibiotiques de la famille des bêta-lactamines (comme les céphalosporines de 3ème et de 4ème génération). Un tel inhibiteur est actuellement en cours de développement.
D’autres équipes tentent de développer des thérapies "antivirulence". L’objectif n’est plus de tuer la bactérie responsable de l’infection, mais de bloquer les systèmes qui la rendent pathogène pour l’Homme. Des antitoxines dirigées contre certaines toxines bactériennes sont à l’étude, ainsi qu’une molécule permettant de bloquer la cible du mécanisme de virulence du méningocoque. Toutefois, l’utilisation de ces produits est encore en phase expérimentale.
La phagothérapie est une autre voie intéressante, mais dans laquelle tout reste à faire. Elle consiste à éliminer les bactéries grâce à des phages

phages
Virus qui n’infecte que les bactéries.
. Ces derniers sont des virus qui infectent spécifiquement certaines bactéries, s’y reproduisent puis les détruisent en libérant les nouveaux phages produits. Cette spécificité permet d’éliminer les bactéries pathogènes sans affecter les autres, contrairement aux antibiotiques à spectre large qui sont couramment utilisés. Le développement industriel de cocktails de phages, préparés à l’avance ou "sur-mesure" pour lutter contre une bactérie spécifique, paraît complexe. Néanmoins, un essai visant à évaluer cette stratégie dans le traitement des infections cutanées provoquées par les bactéries Escherichia coli et Pseudomonas aeruginosa chez les patients brûlés a été lancé en juin 2013.

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Parkinson : l'efficacité des greffes thérapeutiques ?
Philippe Damier et Philippe Brachet dans mensuel 329
daté mars 2000 -

Alors que l'utilisation de cellules souches modifiées génétiquement en est encore au stade préclinique et que les greffes de neurones embryonnaires ont montré leur efficacité mais restent difficilement applicables, des techniques alternatives existent. Pourtant, retarder le développement de la maladie reste un objectif hors d'atteinte.
Caractérisées par la détérioration lente et irréversible de groupes particuliers de cellules nerveuses, puis leur mort, les maladies neurodégénératives sont rapidement invalidantes. Aucun traitement ne parvient aujourd'hui à enrayer leur développement, et leur incidence croissante en fait un des enjeux majeurs de la santé publique dans les pays occidentaux. Les deux plus fréquentes d'entre elles sont la maladie d'Alzheimer et la maladie de ParkinsonI. Dans la première, les cellules nerveuses détruites sont plus particulièrement impliquées dans les capacités mnésiques et langagières. La seconde, sur laquelle nous concentrerons notre attention, est associée à la perte de cellules essentielles au contrôle de la motricité. A défaut d'un traitement capable de stopper ou au moins de ralentir le processus dégénératif, les progrès réalisés ces dernières années ont permis la mise au point de traitements correctifs.
C'est sans doute la relative simplicité des lésions nerveuses impliquées dans la maladie de Parkinson qui explique les succès eux aussi relatifs que l'on peut observer dans son traitement. En effet, la maladie est causée par la destruction quasi exclusive d'un groupe de 500 000 neurones seulement sur plusieurs milliards que compte le cerveau. Confiné dans une petite structure appelée substance noire, le corps de ces neurones a pour particularité de produire un neurotransmetteur : la dopamine. La molécule est acheminée au travers du prolongement des cellules les axones vers leurs cibles, essentiellement les neurones d'un noyau de taille supérieure, le striatum voir schéma p. 40. La mort des neurones de la substance noire amène donc un déficit en dopamine dans le striatum. Celui-ci, à son tour, est responsable des troubles moteurs observés chez les malades : tremblement caractéristique au repos, difficultés à initier les gestes ou ralentissement dans l'exécution des mouvements, rigidité1.
Le rôle du déficit en dopamine dans la symptomatologie parkinsonienne fut découvert au début des années 1960 par O. Hornickiewicz et W. Birkmayer à l'université de Vienne. Dès 1967, G. Cotzias eut l'idée, non pas d'administrer directement de la dopamine, car elle ne pénètre pas dans le cerveau, mais son précurseur immédiat : la L-dopa. Celle-ci peut entrer dans le système nerveux central et y être transformée en dopamine. L'effet thérapeutique fut spectaculaire. Des patients grabataires devinrent à nouveau capables de se mouvoir presque normalement2. Cette formidable épopée thérapeutique a été illustrée, en 1992, par le film L'Eveil avec Robert De Niro. Néanmoins, les modalités de libération de la dopamine sont probablement très différentes des conditions physiologiques, et en particulier, indépendantes de l'activité motrice du patient. Après quelques années de traitement, les symptômes réapparaissent en dépit d'une augmentation des doses prescrites, et surtout un phénomène encore mystérieux se développe souvent, la survenue de mouvements involontaires. Dans les périodes où les symptômes parkinsoniens sont corrigés par le traitement, se greffent à la motricité du patient des mouvements anormaux touchant les membres, le tronc, le visage - des sortes de tics sévères - qui peuvent être tout aussi gênants que l'état parkinsonien. Le patient oscille donc entre des états où sa motricité est réduite état parkinsonien et des états où elle est perturbée par des mouvements anormaux involontaires, sans pratiquement plus connaître d'état avec une motricité normale3. Ces difficultés expliquent que les médecins aient recherché de nouvelles voies de traitement.
Une thérapeutique a priori séduisante serait de réimplanter dans le cerveau les cellules détruites par le processus dégénératif. C'est l'objectif des greffes neuronales. Il est néanmoins difficilement envisageable de greffer des cellules fabriquant de la dopamine directement dans la substance noire où elles sont normalement situées. En effet, cette région est d'un accès chirurgical délicat. Surtout, il serait indispensable que les cellules greffées soient capables de former des prolongements neuronaux jusqu'à leur tissu cible. Cette migration des prolongements neuronaux, qui a lieu au cours de la vie embryonnaire, est complexe. Chez l'adulte, nous ne disposons aujourd'hui d'aucun moyen de l'obtenir de façon satisfaisante. C'est la raison pour laquelle les cellules fabriquant de la dopamine sont greffées directement au niveau de leur cible, le striatumII.
Dans une première étape, l'idée a été de greffer au patient des cellules lui appartenant et produisant également de la dopamine, celles issues de sa glande médullosurrénale au-dessus des reins. Cette autogreffe avait le double avantage de ne poser aucun problème de rejet et de profiter de l'équipement enzymatique déjà présent dans les cellules de cette glande pour fabriquer la dopamine. La faible efficacité thérapeutique et surtout la survenue d'un grand nombre de complications chirurgicales conduisirent rapidement à l'abandon de cette technique. Un patient atteint de maladie de Parkinson supportait en effet difficilement une double intervention chirurgicale, abdominale pour prélever du tissu de la glande surrénale, cérébrale pour la mise en place de la greffe.
Où trouver d'autres cellules productrices de dopamine ? Dans une deuxième étape, le choix du greffon s'est orienté vers les cellules nerveuses embryonnaires4. En prélevant chez un embryon des cellules situées dans la partie haute du tronc cérébral à un stade précis de son développement six à neuf semaines de grossesse, il est possible d'obtenir des cellules capables de fabriquer le neurotransmetteur recherché. Ces cellules sont issues du matériel tissulaire d'interruptions volontaires de grossesse, la patiente ayant donné son accord pour une utilisation scientifique de l'embryon. Les fragments tissulaires ainsi obtenus sont implantés en différents endroits entre quatre et six du striatum du malade.
L'implantation de la greffe fait appel à la neurochirurgie stéréotaxique. Cette technique permet d'atteindre une structure à l'intérieur du cerveau au travers d'un trou de trépan de seulement quelques millimètres de diamètre, donc sans avoir à ouvrir la boîte crânienne. Un système de repérage externe cadre de stéréotaxie est rendu solidaire du crâne du patient : le premier est vissé au second. Les repères anatomiques intra-cérébraux et les éléments du système de repérage externe sont ensuite visualisés conjointement par imagerie cérébrale imagerie par résonance nucléaire par exemple. La localisation d'un grand nombre de structures, en particulier le striatum, peut être déterminée à partir d'atlas anatomiques et des repères anatomiques intracérébraux visualisés. Cette localisation peut alors être définie par rapport aux repères du cadre de stéréotaxie. Il est ainsi possible d'atteindre le striatum avec une canule et d'y implanter le tissu à greffer, avec une précision de l'ordre du millimètre. L'intervention peut concerner un seul ou les deux hémisphères cérébraux. Un traitement immunosuppresseur est généralement donné pendant quelques semaines pour éviter le rejet du greffon.
Les premiers patients ont été opérés il y a huit ans cinq ans seulement dans le cas des interventions bilatérales. A ce jour plus de trois cents malades ont bénéficié du traitement dans le monde dont dix en France, à l'hôpital Henri-Mondor à Créteil. Avec le recul, on peut dire aujourd'hui qu'il est bien démontré que les greffes améliorent significativement la situation clinique des patients, en particulier lorsque l'implantation est bilatérale. Cette amélioration persiste voire progresse à distance de l'intervention, en particulier avec une réduction progressive des doses de médicaments antiparkinsoniens dont les patients ont besoin pour corriger les troubles résiduels. Des techniques d'imagerie cérébrale comme la tomographie à émission de positons TEP ont permis de confirmer l'augmentation des capacités de stockage de L-dopa dans le striatum des patients greffés, confortant l'idée que les cellules nerveuses greffées étaient viables et fonctionnelles5. Enfin, chez deux patients greffés, décédés dix-huit mois après l'opération pour des raisons indépendantes de celle-ci, l'analyse post-mortem a montré que les cellules greffées s'étaient parfaitement intégrées au tissu cible et restaient capables de produire de la dopamine6. Quant au risque opératoire, représenté principalement par des accidents hémorragiques ou des infections, il est relativement faible inférieur à 3 % mais il faut y ajouter les risques liés à l'utilisation d'un traitement immunosuppresseur7.
Cependant, de nombreux problèmes demeurent. Il est encore très difficile de contrôler précisément le nombre de cellules fabriquant de la dopamine apportées au cerveau du patient. L'intégration de ces cellules au tissu hôte reste faible et mal contrôlée, en particulier le type de connexions que ces cellules effectuent avec les cellules nerveuses du striatum. Une amélioration de ces deux facteurs est envisageable, mais la principale difficulté est d'un autre ordre. Il faut entre deux et sept embryons prélevés dans des conditions précises pour greffer d'un seul côté un patient atteint de maladie de Parkinson. Les problèmes éthiques liés à l'utilisation de tissus embryonnaires humains rendent difficilement concevables des interventions de ce type à grande échelle.
Des méthodes alternatives sont donc à l'étude. La première est la greffe de cellules nerveuses d'origine animale, et en particulier d'origine porcine. Les quantités de tissu disponibles deviennent alors illimitées. Se posent néanmoins des problèmes de risque infectieux virus latents chez le porc devenant pathogènes une fois présents dans le cerveau humain et surtout celui du rejet de la greffeIII. Le premier essai thérapeutique, tenté aux Etats-Unis a donné des résultats décevants. Cette absence d'efficacité thérapeutique s'explique probablement par la destruction d'une grande partie du greffon par des manifestations de rejet immunitaire. Des recherches sont en cours pour améliorer cet aspect. Il pourrait en particulier être possible de transformer génétiquement les animaux donneurs pour rendre leur tissu plus tolérable sur le plan immunologique chez un être humain.
Une autre possibilité consiste en l'utilisation de lignées cellulaires cultivées in vitro et fabriquant de la dopamine, comme des cellules issues de tumeurs de glandes surrénales de telles cellules se multiplient indéfiniment : elles sont « immortelles ». Implanter de telles cellules risquerait d'entraîner le développement d'une tumeur cérébrale, et son application directe en thérapeutique humaine est donc exclue. Pour pallier ce risque, il a été proposé d'enfermer les cellules dans des capsules perméables exclusivement aux petites molécules, dont les neurotransmetteurs. Un tel système constitue une véritable « mini-pompe » biologique capable d'administrer la dopamine directement à l'intérieur du cerveau. Les résultats de l'application de cette technique dans le cas de la maladie de Parkinson ne sont pas encore connus.
Plus prometteuses sont en fait les thérapies visant à transformer par génie génétique des cellules pour les rendre capables de fabriquer de la dopamine. La première option est l'utilisation de certaines cellules non neuronales du patient, comme les fibroblastes présents dans la plupart des tissus de l'organisme, chez lesquels est introduit le gène de l'enzyme permettant la synthèse de la dopamine. La seconde option repose sur l'utilisation de précurseurs de neurones, les cellules souches neuronales. Il semble possible de les transformer en cellules dopaminergiques via une combinaison complexe de facteurs de croissance. Les cellules souches peuvent être obtenues dans du tissu embryonnaire mais aussi dans certaines régions du cerveau adulte voir l'article d'Alfonso Represa , p. 35. Il devient possible de les cultiver en laboratoire pour en obtenir un nombre important8. Ces résultats laissent penser que d' importants stocks de cellules souches humaines, capables de se différencier vers un type neuronal adulte fonctionnel une cellule fabriquant de la dopamine par exemple seront un jour disponibles pour des greffes. Mais ces techniques en sont encore au stade de l'expérimentation préclinique. Une des grandes incertitudes est liée au devenir à long terme de telles cellules dans le système nerveux, à leur capacité de survie. Une dernière option de thérapie génique consiste à injecter dans le cerveau des virus dans lesquels le gène de l'enzyme de synthèse de la dopamine a été introduit. Ces virus peuvent alors infecter des cellules nerveuses, leur apporter le nouveau gène et les rendre ainsi capables de fabriquer de la dopamine. Là aussi la survie prolongée des cellules nerveuses infectées reste problématique. Surtout il existe un risque que ces virus se transforment en des agents pathogènes pour le système nerveux.
Par ailleurs, ces quinze dernières années ont vu d'importants progrès dans la connaissance du fonctionnement de l'ensemble des structures cérébrales impliquées dans la maladie appelées noyaux gris centraux. En particulier, il est désormais démontré que l'absence de dopamine striatale, dans la maladie de Parkinson, entraîne une hyperactivité neuronale dans des noyaux cérébraux dépendants du striatum, comme le noyau subthalamique ou le globus pallidus interne9. L'idée a ainsi germé de corriger les dysfonctionnements neuronaux provoqués par le déficit en dopamine en agissant directement au niveau de leurs conséquences. C'est à une équipe française, dirigée par les professeurs Alim-Louis Benabid et Pierre Pollak, à Grenoble, que l'on doit la mise en évidence, depuis 1994, de l'intérêt de la stimulation électrique de ces noyaux hyperactifs pour le traitement de la maladie. La technique consiste en l'implantation, par neurochirurgie stéréotaxique, d'électrodes dans les noyaux hyperactifs le plus souvent une électrode dans chacun des deux noyaux subthalamiques. Ces électrodes sont ensuite reliées par un câble sous-cutané à un générateur d'impulsions électriques implanté sous la clavicule. Le générateur semblable à un pacemaker délivre un courant électrique à haute fréquence aux noyaux cibles, corrigeant ainsi leur dysfonctionnement et améliorant de façon spectaculaire l'état clinique des patients. Le mécanisme exact de l'effet de la stimulation à haute fréquence est encore inconnu, mais tout se passe comme si cette activité électrique imposée au noyau l'inactivait. L'amélioration est telle que les patients peuvent réduire de plus de 50 % leur traitement médicamenteux, certains patients pouvant même totalement s'en passer. Le bénéfice obtenu est souvent exceptionnel, avec des patients passant d'un état grabataire à un état compatible avec une reprise d'activité professionnelle ou sociale normale10. De plus, cette technique possède l'avantage d'une totale réversibilité qui rend plus sûre son utilisation. Si la stimulation entraîne des effets indésirables majeurs, il est ainsi possible d'arrêter le générateur mais au prix de la réapparition de la totalité des signes cliniques du patient. En fait, la possibilité de régler très précisément les différents paramètres de stimulation fréquence, voltage, forme du signal électrique par télémétrie permet d'obtenir une efficacité maximale sur les signes parkinsoniens sans générer d'effets indésirables. Les résultats thérapeutiques sont immédiats et nettement supérieurs à ceux apportés par les greffes de cellules nerveuses embryonnaires. Ces résultats se maintiennent avec le temps, le recul depuis la première intervention étant de cinq ans. Comme dans le cas de la chirurgie des greffes, le risque opératoire est faible. La principale limite actuelle de cette technique est son coût, de l'ordre de 100 000 francs de matériel par patient.
Dans le cadre plus général des maladies neurodégénératives, la technique de la stimulation électrique, malgré la puissance du bénéfice thérapeutique obtenue, n'est utilisable que dans un petit nombre d'affections dans lesquelles les lésions neuronales entraînent des dysfonctionnements localisés. Outre la maladie de Parkinson, cela ne concerne que certains tremblements ou des rigidités musculaires diffuses dystonies généralisées. Les véritables avancées proviendront donc surtout de l'identification de la cause de ces maladies ou au moins des mécanismes à l'origine de la destruction des neurones. Seules celles-ci permettront d'envisager des traitements réellement curatifs. Sans connaître la cause exacte, une action sur le processus dégénératif est néanmoins envisageable. On a vu qu'il était possible de transformer des cellules souches pour leur faire produire de la dopamine avant de les greffer. De même, on devrait pouvoir apporter au cerveau atteint d'une maladie dégénérative des facteurs arrêtant ou ralentissant le processus de destruction cellulaire les facteurs neurotrophiques. Malgré des travaux expérimentaux encourageants, les résultats des premières études cliniques restent encore modestes.
1 P. Damier, Médecine thérapeutique., 3 , 182, 1997.
2 G. Cotzias et al., New England Journal of Medicine, 276, 374, 1967.
3 Marsden et Parkes, Lancet, 1, 345, 1977,.
4 Lindvall et al., Science, 247 , 574, 1990.
5 Remy et al., Annals of Neurology, 38, 580, 1995.
6 Olanow et al., Trends in Neurosciences, 19, 102, 1996.
7 Defer et al., Brain, 119 , 41, 1996.
8 J. Wagner et al., Nature Biotech., 17, 653, 1999.
9 DeLong, Trends in Neurosciences, 13, 281, 1990.
10 Limousin et al., New England Journal of Medicine, 339, 1105, 1998.
SAVOIR
A lire :
-A. Rascol ed., La M aladie de Parkinson, Paris, Acanthe-Masson, 1998.
-P. LeWitt et W. Oertel eds., Parkinson's Disease. The Treatment Options, Londres, Martin Dunitz, 1999.

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L’impact de la consommation de viande rouge ne serait pas limité au risque de cancer colorectal

21 novembre 2017
Si l’on sait aujourd’hui que la consommation de viande rouge et de charcuterie est associée à un risque accru de cancer colorectal, qu’en est-il des autres localisations de cancer ? Une nouvelle étude, réalisée grâce aux données des volontaires participant à la cohorte NutriNet-Santé,  met en lumière un effet potentiellement plus global de cette consommation.
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A l’issue de méta-analyses, les instances internationales d’expertise collective - notamment le Centre international de recherche sur le cancer (agence spécialisée de l’Organisation mondiale de la Santé), le World cancer research found, et l’Institut national du cancer en France - ont conclu que le risque de survenue du cancer colorectal est augmenté par la consommation excessive de viande rouge et de charcuterie. C’est en se fondant sur cet état des lieux que le Haut conseil de santé publique recommande, depuis avril dernier, de limiter la consommation de viande rouge (bœuf, veau, porc, agneau, sanglier...) à moins de 500 g par semaine et celle de charcuterie à moins de 150 g par semaine.

Viande rouge et charcuterie impliqués dans d’autres types de cancers ?
L’impact de la consommation de viande rouge et de charcuterie est-il néanmoins limité à la survenue des cancers colorectaux ? Quelques études portant sur d’autres types de cancer permettent d’en douter. En particulier, en s’appuyant sur les données de la cohorte SU.VI.MAX, l’équipe de recherche en épidémiologie nutritionnelle (EREN) a observé, en 2014, un effet significatif de la consommation de charcuterie sur l’incidence du cancer du sein. Cette cohorte de 13 000 personnes était initialement destinée à étudier l’impact d’une supplémentation en vitamines et minéraux antioxydants sur la santé. "Notre étude a porté sur les quelques 4 700 femmes de SU.VI.MAX, précise le Dr Mathilde Touvier*. Nous voulions progresser sur la question, en effectuant des analyses sur une cohorte plus importante qui nous permettrait d’identifier des impacts éventuels sur d’autres types de cancer".

Aujourd’hui, ces chercheurs publient les résultats d’une étude réalisée sur la cohorte NutriNet-Santé, comprenant 61 476 personnes et plus de 1 600 cas de cancers incidents entre 2009 et 2015. Destinée à étudier les effets de l’alimentation sur la santé des Français, NutriNet présente l’avantage de fournir des informations très précises sur les pratiques alimentaires des participants. Ces derniers indiquent en effet tous les 6 mois le détail de leurs consommations alimentaires sur 3 jours (tous les aliments et boissons ingérés ainsi que la taille des portions). Une table de composition permet de convertir ces consommations d’aliments en apports nutritionnels.

Les résultats publiés dans l’International Journal of Cancer montrent que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la consommation de viande rouge, et que cette association existe de manière plus générale sur le risque de cancer au global. Ainsi, les 20% de personnes consommant le plus de viande rouge (près de 100g/jour en moyenne) voient leur risque de développer un cancer augmenter de 30% par rapport aux 20% qui en mangent le moins (40g par jour en moyenne).

Une alimentation riche en anti-oxydants comme antidote ?
Un autre enseignement de l’analyse de la cohorte SU.VI.MAX a été que la supplémentation en antioxydants pourrait compenser, au moins en partie, l’impact de la consommation de viande rouge et de charcuterie sur la survenue de cancer. Ainsi, aucun lien n’est trouvé entre la consommation de viande rouge et le cancer du sein chez les femmes ayant reçu une supplémentation en antioxydants. En revanche, dans le groupe ayant reçu un placebo, ce lien est observé et linéaire : plus la consommation est importante, plus le risque est élevé. Ce résultat concorde avec les effets protecteurs des antioxydants obtenus chez la souris par les chercheurs de l’Inra (unité Toxalim à Toulouse).
L’objectif des chercheurs de l’EREN est maintenant de définir si une alimentation naturellement riche en antioxydants offre également cet effet protecteur. Pour cela, les chercheurs entreprennent en premier lieu de construire un indicateur du potentiel antioxydant de l'alimentation, à partir de la description faite par les participants de leurs consommations alimentaires. Cet indicateur permettra ensuite de tester l’impact d’une alimentation riche en antioxydants sur le risque de cancer associé à la consommation de viande.

Participez à l’étude NutriNet santé
Rien de plus facile que de contribuer à mieux comprendre l’effet de notre alimentation sur la santé. Il suffit de s’inscrire sur le site et de remplir des questionnaires en ligne (maximum un par mois). Cette cohorte, débutée en 2009, compte aujourd’hui plus de 160 000 « nutrinautes ». Bienvenue aux nouveaux volontaires qui rejoindront l’aventure !
Note :
*Inserm U1153/Inra/ Cnam/ Université Paris 13 – Centre de Recherche en Epidémiologie et Statistique Sorbonne Paris Cité
Source :
A. Diallo et coll., Red and processed meat intake and cancer risk : results from the porspective NutriNet-Santé cohort study, Int. J. Cancer, édition en ligne du 15 septembre 2017

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Vitiligo

Dossier réalisé en collaboration avec Thierry Passeron (hôpital Archet, CHU Nice), unité Inserm 1065  / Université Nice Sophia Antipolis – mai 2016
Le vitiligo est une maladie acquise, au cours de laquelle des taches blanches apparaissent sur la peau. Ces dépigmentations sont plus ou moins évolutives, et plus ou moins généralisées. Si le vitiligo est considéré comme une maladie bénigne, ce classement est relativisé par son puissant retentissement sur la psychologie et la qualité de vie des personnes qui en souffrent. Cet impact a favorisé le développement de la recherche. Aujourd'hui, le rôle de l’auto-immunité dans le développement de la maladie est démontré, et des traitements plus efficaces peuvent être proposés.

Le vitiligo est une dermatose qui se présente sous l'aspect d'une dépigmentation progressive de la peau. Cette achromie s'explique par la perte des mélanocytes qui synthétisent normalement la mélanine, le principal pigment colorant la peau.

Le vitiligo peut prendre deux formes. Dans la forme segmentaire, la moins fréquente, la dépigmentation est unilatérale (elle ne concerne qu’un seul côté du corps) et circonscrite à une zone bien délimitée de la peau. Ses dimensions peuvent être variables. Mais, le plus souvent le vitiligo est dit non segmentaire : dans ce cas, tout le corps peut être touché. Le vitiligo non segmentaire débute généralement avec l’apparition d’une simple tache blanche, puis évolue de façon très variable au cours du temps. Le visage, les mains et les pieds sont généralement les premières zones atteintes. Ensuite, les lésions se développent de façon bilatérale et symétrique ailleurs sur le corps. Des démangeaisons (prurit) peuvent annoncer l'apparition de nouvelles tâches. Celles-ci peuvent finir par recouvrir tout le corps : on parle alors de vitiligo universalis. Parfois, les mélanocytes des poils sont également touchés : les poils et cheveux sont alors blancs et on parle de leucotrichie. Il existe, en outre, une forme clinique rare de vitiligo, dans laquelle les dépigmentations sont localisées uniquement au niveau des muqueuses.
Le vitiligo est une maladie souvent méconnue mais relativement fréquente : on estime que 0,5 à 1% de la population mondiale est touchée, quel que soit le sexe, le type ou la couleur de peau. Des prédispositions familiales existent : une personne ayant un parent de premier degré atteint a 5 à 8% de risque de développer également la maladie.
S'il apparaît souvent à l'âge adulte, le vitiligo peut aussi apparaître dès l'enfance. Des formes congénitales existent également, même si elles sont exceptionnelles.

Le mécanisme de pigmentation
Il existe deux principaux pigments de la peau, ou mélanines : les eumélanines qui sont brun noir et les phéomélanines brun clair. Les eumélanines protègent la peau de l'effet des rayonnements UV. Plus elles sont concentrées, plus la peau est brune. Les phéomélanines ne sont pas photoprotectrices ; au contraire, elles peuvent être délétères pour la peau en participant au stress oxydatif qui accélère le vieillissement cutané et favorise l'apparition d'espèces réactives de l'oxygène, potentiellement cancérigènes.
L'épiderme est le siège de la pigmentation : il contient des mélanocytes, cellules en charge de synthétiser les mélanines. Ensuite, ces dernières sont transférées dans les kératinocytes, cellules majoritaires de l'épiderme dont le rôle est de former un revêtement protecteur. Chez les personnes atteintes de vitiligo, la peau est dépourvue de mélanocytes. La mélanine n'est donc ni produite, ni présente dans les kératinocytes épidermiques. En revanche, des précurseurs des mélanocytes (les mélanoblastes) sont présents plus profondément, au niveau du derme de la peau glabre et dans les follicules pileux : ce sont eux qui permettront de repigmenter la peau suite à un traitement (photothérapie par exemple).

Une pathologie multifactorielle, en partie génétique
Pendant longtemps, le vitiligo a été considéré comme une maladie psychosomatique. Grâce au développement de recherches dédiées, on sait aujourd'hui qu'il n'en n'est rien : le vitiligo repose sur un mécanisme en grande partie auto-immun et une origine multifactorielle, à la fois génétique et non génétique.

Une quinzaine de gènes de susceptibilité ont d'ores et déjà été associés au vitiligo : HLA, CTLA4, NLRP1, TYR… certains sont impliqués dans la pigmentation de la peau, d'autres sont liés au fonctionnement du système immunitaire ou à l'apparition de maladies auto-immunes. Ceci expliquerait pourquoi 15 à 20% des personnes atteintes de vitiligo généralisé souffrent parallèlement d'une hypo- ou d'une hyperthyroïdie auto-immune (thyroïdite de Hashimoto, maladie de Basedow). De façon moins fréquente, d'autres maladies auto-immunes peuvent lui être associées, comme la polyarthrite rhumatoïde, le diabète de type 1 ou les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin…
Les personnes portant un ou plusieurs gènes de susceptibilité ont plus de risque de développer la maladie, mais elles ne seront pas systématiquement atteintes. Les facteurs déclenchant le processus immun restent encore méconnus. On sait cependant que le stress, au sens médical du terme, peut favoriser l'apparition ou l'aggravation du vitiligo : stress psychologique, mais aussi stress physiologique lié à une grossesse, à un acte chirurgical, à une maladie aiguë… Pour autant, cet impact est relatif : tous les patients ayant un vitiligo n’ont pas été soumis à un stress et, à l'inverse, la prise en charge thérapeutique du stress ne permet pas d'améliorer le vitiligo ou d'éviter son évolution.

Les mécanismes sous-jacents sont encore méconnus
Si la nature auto-immune du vitiligo est probable, les mécanismes sous-jacents ne sont pas encore bien compris. Leur description sera nécessaire pour être en mesure de développer des traitements ciblés permettant de contrer spécifiquement l’évolution de la maladie et de repigmenter les lésions.
Aujourd'hui, il est établi que l'épiderme des régions touchées par le vitiligo ne présente plus de mélanocytes. Les données actuelles soulignent essentiellement le rôle de l’immunité cellulaire et plus particulièrement celui des lymphocytes T, dans la destruction spécifique des cellules mélanocytaires. Une des voies de signalisation cellulaire, la voie IFN-gamma / JAK / CXCL10, semble jouer un rôle clef. Elle constituerait une cible potentielle pour bloquer l'évolution de la maladie.
Des données récentes soulignent cependant que la réaction immunitaire est absente dans la peau complètement dépigmentée. Les peaux vitiligineuses présentent en revanche, une altération dans une autre voie de signalisation, la voie de Wnt. Cette dernière semble essentielle à la différenciation des cellules souches mélanocytaires en mélanocytes producteurs de pigments. La diminution d’activité de la voie Wnt serait ainsi un frein majeur à la repigmentation de la peau atteinte. La stimulation de cette voie par les médicaments appliqués localement  pourrait ainsi permettre de repigmenter les plaques de vitiligos, notamment dans les zones qui répondent mal aux traitements physiques (photothérapie), comme les mains et les pieds.
Concernant les différences entre vitiligo segmentaire et vitiligo généralisé, elles restent encore mal comprises. Cependant, des altérations spécifiques de mélanocytes dans une zone localisée de la peau pourraient expliquer les formes segmentaires ; ces anomalies surviennent probablement lors du développement embryonnaire.

Un diagnostic simple mais une évolution difficile à prédire
Le diagnostic du vitiligo est clinique. Le recours à une biopsie cutanée est exceptionnel.
Pour établir ce diagnostic avec certitude, l'observation des zones blanches est conduite à l’aide d’une lampe émettrice d'UVA long et de lumière bleue violette, appelée lampe de Wood. Elle permet de s'assurer de la totale dépigmentation des zones devenues blanches, ainsi que de différencier les régions ayant encore un potentiel de repigmentation de celles qui en sont dénuées. Elle peut également montrer des contours flous ou des dépigmentations en confettis, qui traduisent une forte activité de la maladie.

La lampe de Wood aide aussi à distinguer le vitiligo d'autres pathologies qui peuvent engendrer une hypopigmentation, à l'origine d'un éclaircissement de la peau : dartres, psoriasis, eczémas…
Lorsque le diagnostic est posé, il est important que le patient comprenne bien la nature de la maladie et le principe de son traitement. Une des difficultés pour les patients est de ne pas disposer de facteur prédictif de l'extension et de la généralisation de la maladie. Seul phénomène reconnu (dit phénomène de Koebner) : l'apparition de nouvelles lésions est favorisée au niveau des cicatrices récentes, de zones lésées, ou encore de zones soumises à des frottements réguliers.

Les principales conséquences sont psychologiques
Le vitiligo n'est pas une maladie grave sur le plan médical. Contrairement à l'idée longtemps admise, le vitiligo n'augmente pas le risque de cancer de la peau : au contraire, des études épidémiologiques ont démontré que les mélanomes étaient trois fois moins fréquents chez les personnes atteintes par cette dermatose que dans la population générale. Le risque de développer des carcinomes cutanés est également diminué. Cependant, le vitiligo a un impact psychologique considérable car il est stigmatisant. Ce retentissement ne doit pas être sous-estimé.
La demande de traitement de la part des patients est forte et doit être satisfaite. Pendant longtemps, les options thérapeutiques étaient peu nombreuses et insatisfaisantes. Depuis quelques années, des progrès ont heureusement été réalisés : s'il n'est pas possible d'empêcher la maladie d'apparaître et de se développer, on peut aujourd'hui repigmenter une part importante des lésions de vitiligo.

Des traitements en plein essor
Du maquillage médical (proposé par des dermatologues formés) ou, dans une moindre mesure, des autobronzants, peuvent masquer les lésions bien délimitées. Mais, lorsqu’il existe une demande forte de traitement de la part des patients, il faut pouvoir proposer l'un de ceux reconnus. Il existe deux alternatives principales : des crèmes à appliquer sur les lésions et des traitements physiques par rayonnement UV. Pour les zones cutanées qui répondent classiquement mal aux traitements, il n'est pas rare de combiner ces deux approches thérapeutiques pour en potentialiser l'efficacité. La chirurgie, elle, est une alternative d'exception (cf. encadré).

Quelle que soit l'option choisie, la repigmentation est un phénomène long et le traitement nécessite souvent 6 à 24 mois pour donner des résultats satisfaisants. La réponse varie également selon la localisation des lésions : les zones dépigmentées qui répondent le mieux sont celles présentes sur le visage alors que celles qui touchent les mains et les pieds sont les plus difficiles à repigmenter. Dans tous les cas, et malgré le succès d’un traitement, il n'est pas rare que la dépigmentation récidive et qu’il soit nécessaire de tout recommencer.
Le choix entre crèmes et UV peut être orienté par la taille et la localisation des taches. Les crèmes pour application locale (traitements topiques) – à base de dermocorticoïdes ou de tacrolimus (hors AMM) - sont prescrites en première intention. Celles contenant des corticoïdes ne doivent cependant pas être appliquées sur le visage, ni utilisées plus de deux à trois mois, à raison de cinq jours de traitement par semaine.
Si ces traitements topiques ne donnent pas de bons résultats, la photothérapie peut être proposée, seule ou associée aux topiques : la peau est soumise deux à trois fois par semaine à un rayonnement UVB, administré en cabine (UVB spectre étroit 311 nm), ou bien par lampe ou laser Excimer (308 nm). On les préfère désormais aux UVA (PUVAthérapie, auparavant utilisés en association avec des psoralènes), car ils présentent une meilleure efficacité et moins d'effets secondaires.
Parallèlement, pour les personnes dont le vitiligo est quasi-généralisé, provoquer la dépigmentation des zones de peau normales peut constituer une bonne alternative : l'opération est alors conduite par traitement laser.

La greffe mélanocytaire, une réalité
La greffe de mélanocytes autologues est une bonne solution pour le traitement des lésions stables, n'ayant pas évoluées depuis au moins un an, ainsi que pour le vitiligo segmentaire.
La procédure est simple : une petite zone de peau non dépigmentée est prélevée sous anesthésie locale et les cellules qui la composent (notamment des mélanocytes et des kératinocytes) sont mises en suspension. Dans un second temps, les lésions à traiter sont dermabrasées (retrait de l'épiderme) et la suspension y est appliquée. La reprise de la pigmentation est progressive, optimale après 3 à 6 mois. Un traitement topique ou par photothérapie peut être utilisé pour améliorer encore le résultat.

Des perspectives encourageantes
Avec l'identification des mécanismes biologiques et moléculaires impliqués dans la physiopathologie du vitiligo, de nouveaux traitements sont aujourd'hui en développement : parmi eux, des traitements locaux à base de prostaglandine E2, d'afamélanotide, d'inhibiteurs de JAK ou encore des molécules impliquées dans la voie du CXCL10, pourraient offrir de nouvelles approches pour repigmenter les zones de vitiligo.
Un des problèmes à régler aujourd’hui est de parvenir à repigmenter les régions de la peau au niveau desquelles la réaction immunitaire est absente (vitiligo ancien par exemple). Dans ce cas, il est nécessaire de disposer de traitements ne ciblant plus le mécanisme immunitaire délétère, mais favorisant la différenciation des cellules souches mélanocytaires. Un traitement stimulant la voie Wnt permettrait de favoriser la différenciation de nouveaux mélanocytes à partir des cellules souches dormantes. Il serait particulièrement intéressant pour les zones de la peau difficiles à repigmenter, comme les extrémités (mains, pieds).

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