Autisme : vers une analyse de sang prédictive de la sévérité du trouble
Par Camille Gaubert le 23.09.2019 à 17h00

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Un réseau de gènes impliqué dans le développement cérébral a été identifié dans des globules blancs d'enfants atteints de troubles du spectre de l'autisme. Son dysfonctionnement serait corrélé à la sévérité du trouble, et serait détectable à partir d'une analyse de sang.

Pour développer l'autisme, il ne suffit pas de posséder certains gènes identifiés comme facteurs de risque, il faut aussi que leur mutation perturbe suffisamment le développement cérébral du fœtus, concluent de nouveaux travaux de la faculté de médecine de l'Université de Californie à San Diego (États-Unis) parus dans Nature Neuroscience. Les chercheurs ont ainsi identifié un réseau de gènes dépendant des premiers. Plus ce réseau est altéré, plus l'autisme est sévère, concluent-ils.

L'autisme, un trouble provenant d'une cascade de réactions en chaîne chez le fœtus
Les causes des Troubles du Spectre de l'Autisme (TSA) sont encore incertaines, mais pour les scientifiques, il est très probable que tout se joue avant même la naissance. Des taux d'hormones et des gènes ont ainsi été soulevés en tant que facteurs de risque potentiels. "La génétique des TSA est extrêmement hétérogène", observe dans un communiqué Nathan E. Lewis, co-auteur de ces nouveaux travaux. "Des centaines de gènes ont été impliqués, mais les mécanismes sous-jacents restent obscurs". "De plus en plus de preuves indiquent que les TSA sont un trouble progressif qui, aux stades prénatal et postnatal précoce, impliquent une cascade de changements moléculaires et cellulaires", renchérit Eric Courchesne, co-auteur de la publication.

Mais pour les détecter, il y a un problème très terre-à-terre : il est impossible de récupérer le tissu cérébral du fœtus ou du nouveau-né atteint de TSA. Quant aux autistes déjà décédés, ils sont trop âgés pour que l'on trouve encore dans leur cerveau ces indices d'un développement cérébral atypique.

Les globules blancs, témoins des neurones du fœtus
Les chercheurs ont trouvé la solution : étudier certaines cellules du sang, les globules blancs. "Contrairement aux neurones vivants qui ont une fenêtre de temps limitée pour la prolifération et la maturation, d'autres types de cellules se régénèrent constamment, telles que les cellules sanguines. Compte tenu de la base génétique solide des TSA, certains signaux de développement dérégulés peuvent se reproduire continuellement dans les cellules sanguines et donc être étudiés après la naissance", expliquent-ils dans la publication.


Les chercheurs ont donc utilisé de simples prises de sang de 226 garçons âgés de 1 à 4 ans, avec et sans diagnostic de TSA. C'est à partir de leurs globules blancs qu'ils ont alors relevé et analysé les données d'expression de gènes : ceux qui sont inhabituellement actifs ou, au contraire, "éteints".

Un réseau de gènes entier qui régule le développement cérébral
Au sein de cette chaîne de changements moléculaires et cellulaires menant à l'autisme, les chercheurs américains ont ainsi identifié un nouveau maillon : un nouveau réseau de gènes, lié au développement du cerveau du fœtus. Un système parfaitement cohérent avec les précédentes découvertes, puisque la fonction de ce réseau dépend notamment de certains gènes déjà identifiés comme facteurs de risque de la maladie. "Nous avons constaté que bon nombre des gènes de risque connus liés aux TSA régulent ce réseau principal et que, par conséquent, leurs mutations peuvent perturber ce réseau essentiel pour le développement", résume Vahid H. Gazestani, premier auteur. D'après les chercheurs, ces gènes de risque de TSA pourraient envoyer des signaux à cet important réseau de gènes. Le réseau émettrait à son tour des signaux qui modifient la formation du cerveau du fœtus, notamment la prolifération et migration des neurones, ou encore la formation et la fonction des synapses (interfaces de communication entre neurones).
Si le lien entre ce réseau de gènes et l'autisme est établi, il reste à confirmer ces résultats dans d'autres études ainsi qu'à prouver la relation de cause à effet.

Plus le réseau est atteint, plus l'autisme est sévère
Leurs travaux ont même permis de révéler une piste plus étonnante : plus le réseau est atteint, et plus l'autisme qui en résulte est sévère, précisent les chercheurs. "L'étude montre que, grâce aux analyses de l'expression des gènes à partir d'échantillons sanguins ordinaires, il est possible d'étudier les aspects des origines moléculaires fœtales des TSA, de découvrir l'impact fonctionnel de centaines de gènes de risque des TSA découverts au fil des années et de développer des tests cliniques de diagnostic et pronostic de la gravité", explique Nathan E. Lewis.

Objectif : dépister avant que les signes comportementaux deviennent visibles
Si ces nouveaux résultats sont potentiellement très importants, c'est que la prise en charge des TSA est d'autant plus efficace que les enfants sont dépistés jeunes, et autant que possible dès l'âge de 18 mois. Or, le diagnostic repose pour l'instant largement sur des symptômes comportementaux instables à un âge précoce, tels que des expressions faciales atypiques, des capacités de communication limitées et des interactions sociales inappropriées. "Il existe un besoin urgent de tests robustes permettant d'identifier le trouble et sa gravité attendue dès le plus jeune âge afin que le traitement puisse débuter tôt, permettant ainsi à chaque enfant d'obtenir de meilleurs résultats", commente Eric Courchesne.

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rougeole

Cet article est extrait de l'ouvrage « Larousse Médical ».

Maladie éruptive contagieuse touchant surtout les enfants et due au virus morbilleux, du genre Paramyxovirus.
La rougeole est une maladie infectieuse, autrefois considérée comme obligatoire pendant l’enfance, car elle était inévitable. En Afrique, la rougeole est l'une des principales causes de mortalité chez les enfants de moins de 4 ans. En Europe et aux États-Unis, la rougeole est en voie d’éradication grâce à la vaccination systématique des petits enfants. Actuellement, en raison de la vaccination généralisée, l’âge de la rougeole augmente en France. On observe des cas et des petites épidémies chez des jeunes adultes.

CAUSES
Le virus de la rougeole n'infecte que l'homme, et n'a pas de réservoir animal. Il se transmet de manière directe, pénétrant dans l'organisme par les voies respiratoires ou par les yeux (conjonctive), lors de la toux ou de l'éternuement d'un sujet atteint.
C'est une maladie très contagieuse durant la période d'incubation (installation du virus dans l'organisme), qui dure environ 10 jours, et pendant la période d'invasion (déclenchement de la maladie), d'une durée de 4 jours.

SYMPTÔMES ET SIGNES
La maladie se déclenche brutalement par une fièvre élevée, une rhinite (inflammation de la muqueuse des fosses nasales) et une conjonctivite (inflammation de la conjonctive) avec écoulement (catarrhe oculonasal) et toux. Le visage est bouffi ; l'intérieur de la bouche est le siège d'un énanthème (éruption muqueuse) caractéristique de la maladie et appelé signe de Koplick (semis de points blanchâtres à la face interne des joues). À ces signes succède une éruption cutanée de macules rouges, qui débute sur la face et s'étend rapidement à tout le corps. Les macules peuvent confluer en grandes plaques rouges. La fièvre et l'éruption régressent en moins d'une semaine mais la toux peut persister une à deux semaines.

COMPLICATIONS
La plus dangereuse est la laryngite précoce, dite striduleuse (l'enfant émettant un sifflement aigu en respirant), qui entraîne une difficulté à inspirer pouvant aller jusqu'à l'asphyxie. Les plus fréquentes sont les surinfections respiratoires : rhinite purulente, pharyngite, otite ou bronchite. Des complications neurologiques (encé

TRAITEMENT
Il fait appel au repos, aux médicaments diminuant la fièvre et calmant la toux et à la désinfection des voies respiratoir

ÉVOLUTION ET PRÉVENTION
La rougeole ne survient qu'exceptionnellement une seconde fois, l'infection par le virus conférant une immunité durable et permanente contre cette maladie.
La prévention de la rougeole repose essentiellement sur la vaccination. Le vaccin est généralement injecté en association avec ceux de la rubéole et des oreillons (vaccin R.O.R.). La vaccination est recommandée pour tous les enfants à l’âge de 12 mois (ou plus tôt si l'enfant vit en collectivité), avec un rappel avant l’âge de 2 ans.

Voir : énanthème, signe de Koplick, laryngite, conseils pour les voyageurs.

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Alcool : La mémoire trinque encore

PUBLIÉ LE : 12/11/2019


*         ACTUALITÉ SCIENCE
« C’est le trou noir. » Sans doute avez-vous déjà entendu ces paroles le lendemain d’une soirée un peu trop arrosée, par quelqu’un qui dit n’avoir aucun souvenir de la veille. Un phénomène aujourd’hui enfin mieux compris.

Un article à retrouver dans le magazine de l’Inserm n°44
Le binge drinking est défini, selon l’OMS, par « la consommation d’au moins 5 verres d’alcool lors d’une occasion ». Et pour certains bien davantage… Seulement, cette consommation excessive peut atteindre notre précieux hippocampe, le siège de la mémoire dans le cerveau, et entraîner des amnésies. Certains adolescents qui banalisent cette pratique sont particulièrement vulnérables, étant donné que leur cerveau n’a pas encore terminé sa maturation.
C’est sur ce réel problème de santé publique que le groupe de recherche de l’Inserm sur l’alcool et les pharmacodépendances* dirigé par Mickael Naassila à Amiens a enquêté dès 2015. Les chercheurs ont administré à deux reprises un épisode de binge drinking à des rats jeunes adultes afin d’obtenir une alcoolémie comparable à celle mesurée chez les jeunes qui arrivent aux urgences après une soirée arrosée. Ils ont ainsi mis en évidence que, 48 heures après, leur capacité d’apprentissage était affectée. Au même moment, un mécanisme neuronal, la dépression synaptique à long terme (DLT) qui permet la plasticité synaptique, est abolie dans l’hippocampe. Cette plasticité correspond à la capacité des neurones à modifier les connexions qu’ils ont établies entre eux – les synapses – pour permettre les processus de mémorisation et d’apprentissage.

Une modification des processus épigénétiques

Des travaux récemment publiés ont permis à Ichrak Drissi et à Olivier Pierrefiche, son directeur de thèse au sein du laboratoire amiénois, d’aller encore plus loin. « La question qui se posait était : pourquoi ces pertes de mémoire ne se produisent que 48 heures après, alors que l’alcoolémie est retombée à zéro depuis longtemps ? En fait, nous cherchions un acteur responsable de ces défauts d’apprentissage », explique Olivier Pierrefiche. Pour l’identifier, ils se sont penchés sur une famille d’enzymes responsables des mécanismes épigénétiques, autrement dit les processus qui régulent l’activité des gènes sans changer la séquence de l’ADN. Certaines débobinent ou rembobinent en effet l’ADN et régulent ainsi l’expression du génome. En inhibant l’enzyme nommée « histone désacétylase », par du butyrate de sodium avant la prise d’alcool, ils ont constaté qu’aucune perte de mémoire n’était observée et que la DLT n’était pas affectée. Il restait cependant à mettre en lumière les maillons de la chaîne qui relient ces mécanismes épigénétiques à l’altération de la mémoire. Les deux chercheurs ont donc étudié le récepteur NMDA, présent à la surface des synapses et composé de plusieurs sous-unités. Son rôle est primordial car il est responsable des processus neuronaux à la base de l’apprentissage, notamment la plasticité synaptique. Ainsi, 48 heures après les deux épisodes de binge drinking, la production de GluN2B, une des sous-unités du récepteur NMDA, augmente. « L’alcool, en modifiant les processus épigénétiques, altère la composition du récepteur NMDA, empêchant ainsi la DLT de se produire, et donc les processus de mémorisation, décrit Olivier Pierrefiche. Ces mécanismes, assez longs, expliquent le délai entre la consommation d’alcool et les troubles de la mémoire. »
Et c’est là que le butyrate de sodium, la fameuse molécule qui inhibe les mécanismes épigénétiques, devient intéressant. « En effet, il permettrait de prévenir cette cascade d’effets neurologiques néfastes dans des cas d’addictions à l’alcool. C’est en tout cas un bon candidat pour de futurs essais précliniques », conclut Olivier Pierrefiche.

Note :
*unité 1247 Inserm/Université de Picardie Jules-Verne
I. Drissi et coll. Memory and plasticity impairment after binge drinking in adolescent rat hippocampus : GluN2A/GluN2B NMDA receptor subunits imbalance through HDAC2. Addict Biol., 6 mai 2019 ; DOI : 10.1111/adb.12760

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Perte de poids et maladie : comment le cerveau réduit-il l’appétit et le stockage énergétique ?

01 septembre 2016    RÉSULTATS SCIENTIFIQUES

Comment lier un état inflammatoire aigu à la perte d’appétit et de poids? Une équipe de l’Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire, en concertation avec deux autres groupes, met en évidence une nouvelle voie de contrôle reliant l’induction d’un choc inflammatoire, la production cérébrale de la chimiokine CCL2, et l’inhibition des neurones produisant la « Melanin concentrating hormone » dans l’hypothalamus, une zone du cerveau contrôlant notre balance énergétique. Cette étude pionnière sur les signaux neuro-immunologiques contrôlant notre poids est publiée dans la revue EMBO Reports.

Chacun l'a expérimenté ou l'expérimentera : atteints d'une maladie générant un état  inflammatoire plus ou moins fort, nous perdons l'appétit et en conséquence, nous perdons du poids.Afin de mieux comprendre la relation entre inflammation et perte de poids, les chercheurs reproduisent un état inflammatoire déclenché par une infection bactérienne, en injectant chez la souris un composant de la paroi de la bactérie, le lipopolysaccharide (LPS). L’injection de LPS chez la souris induit de facto une inflammation aiguë, identifiable par la surexpression de divers médiateurs inflammatoires, comme les cytokines et chimiokines. Elle est aussi associée à une fièvre et une perte de poids transitoires chez les animaux.
De nombreuses molécules inflammatoires, comme les cytokines Il1 béta, IL6 ou TNF alpha, ont été caractérisées et leurs effets démontrés dans la mise en place de ce qui est communément appelé le « comportement de maladie ». Cependant la correspondance entre la surexpression intracérébrale de ces médiateurs et leurs modes d’action sur les réseaux neuronaux impliqués dans de contrôle de l’appétit et du poids corporel restait mal définie.
Dans ce contexte, Carole Rovère et ses collaborateurs, au sein de l’équipe Génomique et Evolution en Neuro-endocrinologie dirigée par Jean-Louis Nahon, en concertation étroite avec le groupe de Nicolas Blondeau dans l’équipe de Catherine Heurteaux (IPMC/ CNRS/ UCA) et l’équipe de Serge Luquet, au laboratoire « Biologie fonctionnelle et adaptative » (CNRS/Université Paris Diderot) ont identifié une molécule inflammatoire particulière, la CCL2, comme un élément clé dans la cascade de signalisation initiée par l’administration du LPS et aboutissant  à la chute d’appétit et de poids. Cette protéine appartient à la famille des chimiokines, connues pour attirer les cellules inflammatoires au site lésé et auxquelles des études scientifiques récentes ont attribué la capacité de moduler l'activité neuronale. Elle est impliquée de fait dans certaines pathologies neurologiques.
En empêchant CCL2 de jouer son rôle par des d’agents pharmacologiques ou en utilisant des modèles d’animaux transgéniques, les chercheurs ont montré que l’effet amaigrissant associé à l’inflammation induite par le LPS était notablement diminué.

Les effets du LPS, qui entraîne une perte d’appétit, une augmentation de la consommation des réserves énergétiques contenues dans la masse grasse et donc une perte de poids, sont quant à eux retrouvés lors de l’injection intracérébrale de CCL2, confirmant ainsi le rôle central de CCL2 dans l’adaptation métabolique à l’inflammation chez la souris.
Les chercheurs ont ensuite identifié la cible de CCL2 dans l’hypothalamus, une zone du cerveau décrite comme le chef d’orchestre du comportement alimentaire. L’hypothalamus est une région complexe, abritant différents types de neurones produisant des molécules capables de moduler positivement ou négativement la prise alimentaire et les dépenses énergétiques. Parmi ceux-ci se trouvent les neurones produisant la « Melanin concentrating hormone » (MCH), un peptide connu pour favoriser la prise alimentaire et réduire les dépenses énergétiques.
En approfondissant leur recherche, les chercheurs ont montré que CCL2 peut agir directement sur les neurones, en se liant à son récepteur CCR2, et diminuer leur activité ainsi que leur capacité à sécréter le peptide MCH. Ainsi, l’action de CCL2 sur les neurones synthétisant la MCH pourrait expliquer en partie la perte d’appétit, l’augmentation des dépenses énergétiques et la perte de poids associées à un état d’inflammation. Cependant d’autres réseaux hypothalamiques, voire cérébraux, seraient la cible de cette chimiokine. Par ailleurs, l’expression d’autres chimiokines et facteurs inflammatoires apparait modifiée après une injection de LPS. Ce sont autant de cibles moléculaires prometteuses pour établir de nouvelles thérapies dans le contexte d’une perte de poids non-consécutive à un régime amaigrissant ou une anorexie mentale.

En conclusion, cette étude, combinant de multiples échelles d’investigation, représente l’exemple le plus détaillé de l’identification d’un mécanisme neuro-immunologique qui pourrait être commun à de nombreuses pathologies inflammatoires. De fait, nous ne sommes qu’aux prémices de l’exploration fonctionnelle des molécules inflammatoires cérébrales responsables des changements comportementaux observés lors d’une stimulation de la réponse immunologique.

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