Pathologie tau dans la maladie d'Alzheimer : une nouvelle cible


Des chercheurs de l'Université Paris-Est Créteil et du CEA-Jacob décrivent, dans un nouveau modèle cellulaire, le déclenchement autonome de l'agrégation anormale de la protéine tau, suite à l'expression de l'enzyme sulfo-transférase HS3ST2, protéine impliquée dans la synthèse des héparanes sulfates.

Publié le 16 novembre 2022
 
Les maladies neurodégénératives sont caractérisées par une détérioration progressive des neurones, entraînant un dysfonctionnement du système nerveux et une perte graduelle des capacités cognitives et/ou motrices. Elles conduisent de manière caractéristique à la formation de lésions cérébrales, qui se traduisent par l'accumulation d'agrégats protéiques intra ou extra-cellulaires, précédant la dégénérescence neuronale.
Les agrégats formés par la protéine tau sont communs à la maladie d'Alzheimer et à d'autres tauopathies (démence fronto-temporale, dégénération cortico-basale, maladie de Pick, etc.). En condition pathologique, des sites additionnels aux sites physiologiques sont phosphorylés et la fonction de la protéine s'en trouve modifiée. Cette hyperphosphorylation favorise son agrégation et la formation d'oligomères, puis d'agrégats plus structurés : les enchevêtrements neurofibrillaires.
Les héparanes sulfates (HS), polysaccharides présents physiologiquement dans les membranes cellulaires et dans la matrice extracellulaire, ont été retrouvés associés aux lésions amyloïdes et tau observées dans les neurones de patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Des travaux antérieurs avaient montré dans des modèles cellulaires et animaux de tauopathies que des formes spécifiques d'héparanes sulfates, les 3-O-sulfatés (3S-HS) produits par l'enzyme 3-O-sulfotransférase 2 (HS3ST2), sont directement impliqués dans la phosphorylation anormale de la protéine tau.
Dans la continuité de ces travaux et afin de mieux comprendre l'implication des héparanes sulfates dans l'évolution de la tauopathie, des chercheurs de l'Université Paris-Est Créteil en collaboration avec le CEA-Jacob ont développé un nouveau modèle cellulaire d'étude des tauopathies qui met en œuvre une ingénierie génétique utilisant les plasmides réplicatifs pEBV.

Ils ont travaillé avec la lignée cellulaire HEK293 dans laquelle ils ont fait exprimer à long terme, à l'aide d'épisomes réplicatifs de type pEBV, la protéine tau, en combinaison ou non avec l'enzyme sulfotransférase HS3ST2.

Dans ce nouveau modèle, les chercheurs ont mis en évidence le déclenchement autonome de l'agrégation anormale de la protéine tau sauvage (non mutée).Ils montrent que les héparanes sulfates (3S-HS) produits suite à l'activité de sulfatation de HS3ST2 ne restent pas seulement au niveau des membranes cellulaires, ils sont également internalisés et se retrouvent ainsi en contact avec la protéine tau. L'interaction entre les 3S-HS et la protéine tau entraîne la phosphorylation anormale de la protéine tau et la production d'oligomères de tau.
Cette étude devrait faciliter l'évaluation de nouveaux outils pharmacologiques ciblant l'interaction des héparanes sulfates avec les agrégats de tau, pour le traitement des tauopathies.

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Le rythme des divisions cellulaires est couplé à celui de l’horloge biologique interne

PUBLIÉ LE : 15/07/2014

TEMPS DE LECTURE : 3 MIN
*         ACTUALITÉ
Les divisions de nos cellules suivent le rythme de notre horloge biologique : les tissus qui se renouvellent régulièrement comme la moelle osseuse, la muqueuse intestinale ou les cellules de la peau, le font donc de façon orchestrée, sur 24 heures. Découvrir les molécules et les mécanismes impliqués dans ce couplage pourrait permettre de ralentir la progression tumorale en cas de cancer.
Le rythme des divisions cellulaires est calé sur celui de l’horloge biologique qui régule l’activité de nombreuses fonctions biologiques et comportements sur 24 heures. Une équipe Inserm*, associée à deux autres équipes européennes, vient d’en apporter la preuve en étudiant des fibroblastes de souris, des cellules qui se renouvellent régulièrement dans l’organisme. « Ce couplage avait déjà été démontré chez des organismes unicellulaires, comme des cyanobactéries, mais pas encore chez les mammifères. Voilà qui est fait ! », se réjouit Franck Delaunay, co-auteur des travaux.
Pour parvenir à cette démonstration, les auteurs ont travaillé in vitro sur des fibroblastes « uniques », c’est-à-dire séparés les uns des autres. Grâce à des molécules fluorescentes, ils y ont suivi l’expression d’un gène de l’horloge biologique et de deux marqueurs de phases du cycle cellulaire. Cette technique leur a permis de visualiser conjointement l’activité oscillante de l’horloge biologique et l’avancée des divisions cellulaires. Et les résultats sont indiscutables : « les deux phénomène sont totalement couplés », indique Franck Delaunay. Mais la démonstration ne s’arrête pas là.

Un rythme synchronisé sur 24 heures
Chaque cellule d’un organisme possède une horloge biologique interne régulée par quelques gènes. Cette horloge est elle-même en permanence resynchronisée par une horloge centrale située au niveau du cerveau. La resynchronisation s’opère via des hormones et d’autres signaux. L’ensemble de ce système impose à l’organisme un rythme circadien, calé sur une période d’environ24 heures, qui régule le système veille/sommeil, la température corporelle, la pression artérielle, la production d’hormones, les capacités cognitives, l’humeur et bien d’autres fonctions ou comportements.
Les chercheurs ont donc poursuivi leur étude afin de savoir si le cycle cellulaire pouvait être influencé par la synchronisation imposée par l’horloge centrale. Pour cela, ils ont utilisé une hormone synthétique, la déxamethasone, qui mime l’effet d’une hormone naturelle en favorisant la synchronisation des horloges entre elles. « Le fait d’ajouter cette hormone a permis de replacer nos cellules isolées dans un contexte de resynchronisation tel qu’il se produit dans un organisme entier », explique le chercheur. Et là encore, les scientifiques ont observé un couplage entre le nouveau rythme biologique imposé aux cellules et leurs divisions : « Le régime du couplage a changé pour s’adapter au nouveau rythme biologique induit par l’hormone », précise Franck Delaunay.

Des applications possibles en cancérologie
« L’idée est maintenant de savoir si le couplage entre rythme biologique et cycle cellulaire est perturbé en cas de prolifération incontrôlée des cellules, en particulier en cas de cancer. Si la réponse est oui, agir sur cette dynamique pourrait permettre de restaurer un meilleur contrôle des divisions. Pour y parvenir, nous devons découvrir les supports moléculaires de ce couplage, puis identifier de potentielles cibles thérapeutiques », conclut le chercheur.

Note
*unité 1091 Inserm / CNRS / Université de Nice Sophia Antipolis, Institut de biologie Valrose, Nice

Source
C Feillet et coll. Phase locking and multiple oscillating attractors for the coupled mammalian clock and cell cycle. Proc Natl Acad Sci USA, édition en ligne du 23 juin 2014

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Un test olfactif révèle l’état de conscience de patients victimes d’une lésion cérébrale

Par Elena Sender le 08.06.2020 à 09h00
Lecture 3 min.

Une étude montre comment les odeurs peuvent aider à mesurer le niveau de conscience de patients victimes d’une lésion cérébrale grave et ainsi leurs chances de rétablissement.


Cet article est issu du magazine Sciences et Avenir n°880 daté juin 2020, "Covid-19 : ce dont on est sûr et ce qu'il reste à découvrir".

La capacité à distinguer les odeurs prédirait le rétablissement des patients en état altéré de conscience. Telle est la conclusion d’une nouvelle étude signée par l’équipe d’Anat Arzi, chercheuse au département de psychologie de l’université de Cambridge (Royaume-Uni) avec l’Institut des sciences Weizmann et l’Hôpital de rééducation Loewenstein (Israël).

Un test olfactif avec 43 personnes victimes d’une lésion cérébrale grave
"Pendant ma thèse nous avons découvert que la réponse olfactive - c’est-à-dire le changement du flux nasal selon le type d’odeur, plaisante ou déplaisante - était visible même pendant le sommeil, en dépit du manque d’éveil conscient, raconte Anat Arzi. Nous nous sommes donc demandé ce qui se passe dans les autres états de conscience altérée." Pour répondre à la question, la chercheuse a fait passer un test olfactif à 43 personnes victimes d’une lésion cérébrale grave. Certaines étaient en état d’éveil non-répondant (anciennement dit végétatif : yeux ouverts, pas de conscience de l’environnement) et d’autres en état de conscience minimale (éveillés, conscience fluctuante). Différents récipients contenant une odeur agréable (shampoing), désagréable (poisson pourri) ou neutre ont été placés placés sous leur nez. Leur flux nasal était alors mesuré grâce à une canule insérée dans l’appendice. Réitéré durant plusieurs semaines, ce test a été suivi d’examens standards de conscience (stimulations, IRM fonctionnel, électroencéphalogramme…). Observation : chez certains patients, le flux nasal varie en fonction des bonnes ou mauvaises odeurs (discrimination olfactive), chez d’autres, non. Mais 100 % de ceux dont le flux nasal a varié ont vu leur état de conscience s’améliorer avec le temps. Et plus de 91 % ont survécu plus de trois ans après leur blessure. A contrario, 63 % des sujets qui n’ont pas discriminé les odeurs sont décédés. Il semblerait donc, selon les auteurs, qu’une bonne réponse olfactive indique un niveau de conscience probable, alors que les autres signes peuvent être absents.

Une autre façon de tester le cerveau
"C’est une très belle étude, commente le professeur Steven Laureys, fondateur du Coma Science Group au CHU de Liège (Belgique). Les tests standards permettent de rechercher plutôt l’activité du thalamus, par lesquels passent tous nos sens, sauf l’olfaction, qui dépend directement du cortex orbitofrontal. C’est donc une autre façon de tester le cerveau." Reste à savoir comment utiliser cette découverte. " La précision du “test du snif” est remarquable, note Anat Arzi. Nous envisageons maintenant un examen très simple au chevet du malade, qui pourrait aider à la détection de la conscience chez les patients blessés. " Le professeur Laureys, lui, tempère. "L’équipe de l’Institut Weizmann est connue pour sa très grande maîtrise de ce type de mesures. Il faudrait s’assurer qu’elles sont reproductibles par tous dans des situations cliniques routinières."

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Dépression bipolaire : la reconnaître et la traiter

Paulina Jonquères d'Oriola
Journaliste maman, psycho et famille
Publié le 21/11/2017 à 17h13 , mis à jour le 07/10/2018 à 21h48

Comme son nom l’indique, la dépression bipolaire est associée au trouble bipolaire. Ce dernier se caractérise par la succession d’épisodes d’excitation intense et de dépression, entrecoupés d’intervalles libres. De manière générale, on estime qu’environ deux tiers des patients souffrant d’un trouble bipolaire ont été diagnostiqués à tort comme étant atteints d’une dépression unipolaire. Quelles sont donc les spécificités de la dépression bipolaire ? Comment la soigner ? On fait le point avec le Dr Christian Gay, psychiatre spécialiste du trouble bipolaire.
Sommaire
*         Qu'est-ce qu'une dépression bipolaire ?
Qu'est ce qui mène à la dépression bipolaire ?
Dépression bipolaire : des symptômes particuliers
Dépression bipolaire : des signes avant-coureurs
Le diagnostic de la dépression bipolaire
Quelle est la durée moyenne d’une dépression bipolaire ?
Dépression bipolaire et envies suicidaires
Le traitement de la dépression bipolaire
Des nouvelles pistes de traitements

Qu'est-ce qu'une dépression bipolaire ?
La dépression bipolaire, est la phase de dépression qui survient chez une personne souffrant de trouble bipolaire.
"Le trouble bipolaire se caractérise par une alternance de phases dépressives et d’excitation. Ce qui signifie que la dépression bipolaire est un stade évolutif qui est inévitable et qui peut s’exprimer de manière plus ou moins intense. Ce trouble dépressif peut précéder l’excitation ou lui succéder", décrit le Dr Christian Gay.

Qu'est ce qui mène à la dépression bipolaire ?
Pour le psychiatre, il est important de déterminer si la dépression a été inaugurée ou non par un épisode maniaque.
*         Lorsque cet épisode maniaque est franc, le diagnostic est généralement plus aisé : il s'agit d'un trouble bipolaire de type I.
*         En revanche, dans le trouble bipolaire de type II, la phase maniaque peut plus facilement passer inaperçue et brouiller le diagnostic.
Enfin, "il arrive que la dépression soit associée à l’état d’excitation. Dans ce cas, le diagnostic d’état mixte ou de dépression mixte est évoqué", précise le psychiatre.
Pour mieux comprendre la dépression bipolaire, il est également important d'identifier les détonateurs. Par exemple :
*         Des situations de stress ;
*         Des changements de rythme de vie ;
*         Des événements pénibles.
"Mais la caractéristique de la dépression bipolaire est son évolution spontanée, tout du moins après plusieurs épisodes. C’est-à-dire que les épisodes de dépression peuvent finir par apparaître sans facteur déclenchant", affirme le spécialiste.

Dépression bipolaire : des symptômes particuliers

"Rechercher l’existence d’un trouble bipolaire devrait être systématique lors de l’évaluation d’un état dépressif", martèle en préambule le Dr Christian Gay.
La dépression bipolaire possède effectivement des signes cliniques qui la distinguent d'une dépression unipolaire :
*         Déclenchement à un âge plus précoce ;
*         Risque suicidaire plus élevé ;
*         Symptômes psychotiques associés ;
*         Hypersomnie à la place de l’insomnie qui est plus fréquente dans la dépression unipolaire ;
*         Augmentation de l’appétit (hyperphagie) avec un goût prononcé pour le sucré ;
*         Ralentissement moteur (c’est-à-dire des gestes et des mouvements) ;
*         Ralentissement de la pensée ;
*         Émoussement des affects (la personne ressent moins d’émotion et a le sentiment que ses sentiments sont anesthésiés) ;
*         Recrudescence matinale des symptômes avec une difficulté à se mettre en route et un allègement en fin de journée ;
*         Réactivité aux antidépresseurs avec un risque d'inversion mais aussi une majoration de l’anxiété et l’apparition d’une irritabilité.
Dépression bipolaire : des signes avant-coureurs
La pose de ce diagnostic passe aussi par la recherche de différents éléments :
*         La recherche d’antécédents familiaux de trouble bipolaire (ce qui n’est pas aisé car ils n’ont pas été obligatoirement identifiés) ;
*         La recherche des périodes d’excitation dans la vie de la personne (elles passent souvent inaperçues, d’où la difficulté) ;
*         L’existence de troubles associés (addictions, troubles de la personnalité avec une instabilité et une impulsivité au premier plan) ;
*         La mise à jour d’épisodes de dépression fréquents et sévères ;
*         La recherche d’antécédents de troubles de l’humeur dans les suites d’un accouchement car ces derniers peuvent être des indices en faveur de la bipolarité.

"En fait, devant tout trouble dépressif, le médecin devrait procéder à une enquête minutieuse à la recherche de bipolarité. C’est ainsi que des questionnaires de dépistage ont été proposés : HCL-32 de Angst et MDQ de Hirschfeld", précise le psychiatre.

Le diagnostic de la dépression bipolaire
Si la pose de ce diagnostic précoce est essentielle, c’est effectivement parce que le traitement de la dépression bipolaire est différent de celui de la dépression classique.

En clair, plus tôt la maladie sera traitée, moins les épisodes dépressifs s’aggraveront et se rapprocheront. "Trop souvent, le trouble bipolaire n’est pas identifié et le traitement antidépresseur est prescrit seul avec toutes les conséquences dramatiques que cela peut occasionner. Il est largement admis que les antidépresseurs  prescrits seuls aggravent l’évolution en favorisant une augmentation de la fréquence des cycles et le risque suicidaire. Ce n’est pas pour autant qu’ils ne seront jamais prescrits mais toujours en association avec un ou plusieurs stabilisateurs d’humeur", explique le Dr Christian Gay.
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Comme le précise le spécialiste, cela est d’autant plus vrai dans les troubles bipolaires de type II où les épisodes d’excitation sont modérés par rapport à la dépression (qui est sur le devant de la scène clinique). Les troubles bipolaires de type II sont les plus fréquents, et malheureusement ceux qui sont diagnostiqués le plus tardivement, après dix ans en moyenne.
A l’inverse, les troubles bipolaires de type I sont plus faciles à diagnostiquer car plus explosifs. Cependant, ils peuvent être confondus avec des troubles schizophréniques.

Quelle est la durée moyenne d’une dépression bipolaire ?
La durée moyenne d’un trouble dépressif se situe entre deux à six mois. "Dans notre expérience, le trouble dépressif est plus difficile à traiter d’autant que les antidépresseurs sont à utiliser avec prudence", affirme le Dr Christian Gay.
Dépression bipolaire et envies suicidaires
Le trouble bipolaire présente un risque suicidaire majeur. Les chiffres de 10 à 15 % sont souvent rapportés dans la littérature scientifique.

"Ils sont étroitement liés à la dépression et surtout à son caractère récurrent et à la perte d’espoir. Mais le risque suicidaire existe en cas d’état mixte (dépression et excitation) et peut s’observer à la fin d’un état maniaque et lorsqu'il évolue vers la dépression. L’addiction à l’alcool et l’anxiété souvent associées sont des facteurs aggravants au même titre que les conséquences sociales désastreuses", décrit le psychiatre.
Le traitement de la dépression bipolaire
La prise en charge de la dépression bipolaire repose avant tout sur les stabilisateurs d’humeur. Il en existe trois catégories distinctes :
*         Les sels de lithium ;
*         Les antipsychotiques atypiques (APA) ;
*         Les anticonvulsivants.
Trois produits auront une action plus spécifique sur la prévention des récidives dépressives  :
*         Les sels de lithium ;
*         La quetiapine ;
*         La lamotrigine.
Seule la quétiapine a obtenu une indication officielle dans le traitement curatif de la dépression bipolaire. "En pratique, il peut s’avérer utile de recourir aux antidépresseurs mais en appliquant une surveillance stricte et en limitant la durée de prescription", affirme le Dr Christian Gay.
La prise du traitement régulateur ne débute généralement pas lors d’une phase d’excitation, mais plutôt en phase d’intervalle libre. "L’absence de conscience du trouble bipolaire lors de la phase maniaque rend l’adhésion au traitement difficile. Il existe parallèlement des troubles de l’attention qui limitent les possibilités de comprendre les enjeux du traitement. Le traitement est donc principalement curatif et symptomatique : agir sur l'insomnie, l'agitation, l'agressivité, le délire lorsqu'il existe. Néanmoins, certains stabilisateurs peuvent avoir une efficacité curative mais le délai est souvent un peu différé. Les deux produits qui s’avèrent les plus intéressants en termes de rapidité d’action sont l’olanzapine et la rispéridone", explique le spécialiste.
A l’inverse, le patient est totalement conscient de son trouble dépressif dès l’apparition des premiers symptômes. "La conscience du trouble dépressif est immédiate dès les premiers symptômes. Cette conscience est douloureuse car la personne sait que le processus dépressif est engagé et que ce sera long. Le besoin de dormir, la fatigue au réveil, le sentiment d’amertume voire le dégout de vivre, l’impossibilité de comprendre des choses simples, le pessimisme envahissant, le désintérêt, la disparition du plaisir… Les symptômes annonciateurs sont immédiatement perçus même lorsqu'ils sont modérés dans leur intensité et limités en nombre", poursuit le psychiatre.

Des nouvelles pistes de traitements
Les stratégies thérapeutiques proposées aujourd’hui sont bien codifiées. "Les traitements proposés restent limités aux symptômes ou au syndrome mais ne prennent pas en compte la personne dans sa globalité et l’environnement dans lequel elle vit", regrette le Dr Christian Gay.
C’est pourquoi la méditation en pleine conscience intégrée à une approche comportementaliste a fait l’objet récemment d’une adaptation dans les troubles bipolaires. Les traitements basés sur les rythmes sociaux de vie (IPSRT), les mesures psychoéducatives, la luminothérapie, les rTMS (stimulation magnétique transcrânienne) constituent quelques nouvelles thérapeutiques qui peuvent être associées aux médicamenteux régulateurs d’humeur.



Publié le 21/11/2017 à 17h13
Sources
*         Entretien avec le Dr Christian Gay, 15 novembre 2017.
*         Article "Troubles bipolaires : Suivi médical et vie au quotidien", site de l'assurance maladie, consulté en février 2018.
*         Troubles bipolaires, nouvelles perspectives, Présentation du Pr. Marie-Christine Hardy-Bayle de l'hôpital du Chesnay, parrainé par les laboratoires Lilly, MEDEC 2004.
*         Patient avec un trouble bipolaire : repérage et prise en charge - Fiche Mémo - Haute Autorité de Santé (accessible en ligne)
*         ALD n° 23 - Guide patient : la prise en charge d'un trouble bipolaire (accessible en ligne)
*         ALD n° 23 - Actes et prestations sur les troubles bipolaires - Actualisation decembre 2017 (accessible en ligne)
*         Les troubles bipolaires - Fondation Fondamental (accessible en ligne)
*         Mieux contrôler mon trouble bipolaire avec la mindfulness, S. Beacco, C. Gay, Dunod, Paris 2016

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