A l’origine d’une maladie rare, un intestin frileux et intolérant à ses propres bactéries

COMMUNIQUÉ | 26 FÉVR. 2019 - 16H36 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE


Un mécanisme de tolérance vis-à-vis de la flore intestinale serait impliqué dans la survenue d’une forme familiale de maladie rare auto-inflammatoire induite par le froid. C’est ce que montrent les travaux de chercheurs du Centre d′Infection et d′Immunité de Lille (Inserm/Université de Lille/CNRS/CHU de Lille/Institut Pasteur de Lille), du laboratoire de physiopathologie des maladies génétiques d’expression pédiatrique (Inserm/Sorbonne Université) et du département d’immunologie de l’université d’Hohenheim. Ces travaux, parus dans Nature Communications, mettent en évidence l’implication dans la survenue de la maladie d’une réponse inflammatoire exacerbée contre la flore intestinale permettant une réponse immunitaire plus efficace contre certains pathogènes. Ils ouvrent ainsi la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques pour la prise en charge des patients.

Le syndrome auto-inflammatoire induit par le froid (ou urticaire familial au froid) se manifeste par des accès de fièvre déclenchés par le froid, accompagnés de crises d’urticaire et de douleurs digestives et articulaires. Les patients – une vingtaine de cas identifiés à ce jour – sont porteurs d’une mutation sur le gène NLRP12 qui s’exprime selon un mode autosomique dominant (la présence d’un seul allèle muté est suffisant pour que la maladie se manifeste). Jusqu’à présent, les mécanismes physiopathologiques à l’origine de la maladie demeuraient inconnus.

Une équipe de recherche dirigée par Mathias Chamaillard, chercheur Inserm au sein du Centre d′Infection et d′Immunité de Lille (Inserm/Université de Lille/CNRS/CHU de Lille/Institut Pasteur de Lille) et ses collaborateurs au sein du laboratoire de physiopathologie des maladies génétiques d’expression pédiatrique (Inserm/Sorbonne Université), ainsi que du département d’immunologie de l’université d’Hohenheim, ont cherché à mieux comprendre comment se développait ce syndrome grâce à des études menées chez la souris et chez l’Homme.

Les chercheurs ont constaté que l’inactivation du gène NLRP12 déclenchait chez la souris une inflammation intestinale, mais la rendait résistante à certaines bactéries pathogènes, ce qui laisse à penser que NLRP12 pourrait jouer un rôle clef dans la tolérance immunitaire vis à vis de la flore intestinale.
Or, l’équipe de recherche a observé qu’une autre molécule appelée NOD2 jouait également un rôle dans l’immunité intestinale en favorisant la défense contre ces mêmes pathogènes bactériens.
En outre, une mutation sur le gène NOD2 prédispose à la maladie de Crohn qui présente de troublantes similitudes avec le syndrome dont il est question ici : des douleurs intestinales et une prévalence plus importante dans les pays froids que dans les pays chauds.
Enfin, les chercheurs ont constaté l’existence d’une interaction physique entre cette protéine NOD2 et la protéine NLRP12.

Baisse de tolérance aux bactéries de la flore intestinale
Chez les personnes atteintes du syndrome auto-inflammatoire lié au froid, la production de la protéine NLRP12 est réduite. Reproduit chez la souris, ce phénomène modifie l’activité de NOD2 et réduit la tolérance aux bactéries commensales avec un recrutement accru de cellules inflammatoires dans le tube digestif. En revanche, l’efficacité d’élimination des pathogènes s’en trouve améliorée. Autrement dit, en situation normale, NLRP12 réprime l’activité de NOD2 et améliore la tolérance aux bactéries intestinales. Ces résultats suggèrent qu’un inhibiteur de la voie NOD2 pourrait atténuer les symptômes de ces patients.

La baisse de tolérance chez les sujets atteints du syndrome auto-inflammatoire lié au froid génère une inflammation chronique qui pourrait expliquer les douleurs intestinales chez les patients. Mais pourquoi le froid déclenche-t-il des manifestions supplémentaires hors du système digestif ? Les chercheurs suspectent une augmentation de la perméabilité intestinale en cas de température basse. Chez les sujets sains, ce phénomène serait sans conséquence mais chez les sujets malades, de nombreuses molécules ayant une activité pro-inflammatoire ainsi que des débris bactériens pourraient passer en masse dans le sang. Une inflammation locale secondaire pourrait donc expliquer en partie les autres symptômes comme la fièvre, les céphalées et les douleurs articulaires.

Mathias Chamaillard et ses collègues s’attaquent désormais, chez la souris, à cette nouvelle piste de travail.

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L'IMAGERIE  MÉDICALE
 
Faisant appel à de nombreuses technologies, l’imagerie médicale est de plus en plus utilisée pour le diagnostic de nombreuses maladies en complément d’un examen clinique et d’autres investigations, comme les examens biologiques, ou encore les tests neuropsychologiques.

L'imagerie médicale est aussi un élément essentiel à la recherche clinique, l’étude des maladies et la mise au point de nouveaux traitements. Il existe de nombreuses techniques d’imagerie complémentaires. L'imagerie recouvre à une grande variété de technologies développées grâce à l'exploitation des grandes découvertes de la physique du 20e siècle :
*         Les ondes radio et rayons X
*         La radioactivité de certains éléments
*         Les champs magnétiques.
*        
L’objectif est non seulement de diagnostiquer les maladies, suivre leur évolution, découvrir leur fonctionnement, mais aussi de mieux les soigner. Des techniques sont mises au point pour localiser les foyers d’infection, les cibler et activer les principes actifs de médicaments uniquement à l’endroit souhaité. Ou encore, de détruire les cellules bien localisées grâce à des ondes de cisaillement émises par un échographe, et donc sans acte chirurgical. Le développement de l’IRM pour la recherche sur le cerveau ouvre également les perspectives d’une compréhension de plus en plus fine de cet organe très complexe.

UN PEU D'HISTOIRE
L’imagerie médicale a fait son apparition avec la découverte des rayons X par Wilhelm Röntgen (physicien allemand) en 1896. Très vite, l’intérêt d’une telle découverte pour la médecine se développe et Antoine Béclère, chef de service à l’hôpital Tenon à Paris, acquiert en 1897 un radioscope. Les premiers dépistages de la tuberculose y sont effectués grâce aux radiographies des poumons.
L’imagerie médicale se développe au cours de la Première Guerre mondiale, avec notamment la mise en place, par Marie Curie, de voitures radiologiques qui sillonnent les champs de bataille pour repérer les éclats d’obus chez les soldats blessés.
En 1934, la découverte de la radioactivité artificielle par Frédéric et Irène Joliot-Curie ouvre la voie au développement des radioéléments de brève durée de vie. Ces derniers, associés à des molécules biologiques utilisées comme traceurs, ont permis la découverte du fonctionnement de certains organes.
Depuis, l’imagerie médicale n’a cessé d’évoluer, de se perfectionner et de proposer des technologies de plus en plus précises, performantes et novatrices.

LES DIFFÉRENTES TECHNOLOGIES
D’IMAGERIE MÉDICALE

ancre_radiographie
La radiographie repose sur l’utilisation des rayons X qui ont la propriété de traverser les tissus de manière plus ou moins importante selon leur densité. Ainsi, une source émettrice de rayon X est placée devant le corps à radiographier et un détecteur est placé à l’arrière du corps. Les photons émis vont traverser le corps en étant plus ou moins absorbés par les tissus rencontrés sur leur chemin. Cela permet de différencier les os des muscles sur le cliché final.
ancre_scanner
Le scanner repose sur le même principe que la radiologie, c’est-à-dire utilisation d’une source de rayons X et d’un détecteur de part et d’autre du corps étudié. Il permet d’obtenir des images 3D grâce à une rotation simultanée de la source émettrice de rayons X et du détecteur autour du corps. Les projections intermédiaires en 2D sont traitées par informatique afin d’obtenir des images 3D.

ancre_scintigraphiemonophotonique
La scintigraphie monophotonique repose sur l’utilisation de deux éléments fondamentaux : un traceur radioactif [1] injecté au patient et une caméra sensible aux rayons gamma. Le traceur, marqué par un atome radioactif qui émet des photons dans toutes les directions, va se fixer spécifiquement sur l’organe à analyser. Les photons émis traversent le corps du patient jusqu’à la gamma caméra. Cette dernière est équipée d’un collimateur [2] qui ne laisse passer que les rayons parallèles aux espaces aménagés à cet effet. Leur rôle est de délimiter les points d’émission des photons. La gamma caméra tourne autour du patient afin d’obtenir, après reconstitution informatique, des images 3D de l’organe étudié. Les atomes radioactifs utilisés pour l’imagerie scintigraphie ont une demi-vie courte (6h pour le Tc l’isotope le plus utilisé) et la radioactivité a disparu au bout de 10 demi-vies.

ancre_tomographieparemissiondepositons
La tomographie par émission de positons (TEP) est basée sur l’utilisation d’un traceur marqué par un atome radioactif, le Fluor 18 ou le Carbone 11, qui émet des positons. Après son injection dans l’organisme par voie intraveineuse, le traceur s’associe à sa cible biologique. Les positons, émis lors de cette association, s’annihilent avec les électrons environnant en émettant deux photons dans des directions diamétralement opposées. Une couronne de détecteurs placée autour du patient va permettre de capter les photons de part et d’autre de la région cible. Le traitement de l’ensemble de ces captures conduira à la reconstitution, au besoin, d’une image 3D de la zone étudiée. Les atomes radioactifs utilisés pour la TEP ont une demi-vie courte (20 min à 2 h environ selon les isotopes) et l’essentiel de la radioactivité disparaît au bout de 10 demi-vies.

ancre_echographie
L’échographie ultrasonore est une modalité d’imagerie médicale qui repose sur l’exposition de tissus à des ondes ultrasonores et sur la réception de leur écho. L’échographe se compose d’un écran et d’une sonde émettrice et réceptrice des ondes (appelée transducteur). Soumises à un courant électrique, les micro-céramiques à la surface de la sonde vibrent et émettent des ondes ultrasonores. Ces ondes traversent les tissus et y font écho différemment selon leur densité : plus un tissu est dense, plus l’écho est important. Les ondes reviennent au niveau de la sonde, font vibrer les céramiques qui induisent un courant électrique traité par informatique. Ainsi, lors d’une échographie réalisée dans le cas d’un suivi de grossesse, il est possible de différencier le squelette du fœtus, de ses organes, du liquide amniotique…

ancre_electro-encephalographie
L’électro-encéphalographie est l'une des technologies d’imagerie les plus anciennes. Elle permet de visualiser, et de localiser, rapidement une activité cérébrale. Pour cela, elle utilise les différences de potentiel [3] qui se créent au niveau des synapses, espaces entre deux neurones où circule l’influx nerveux. Celui-ci passe d’un neurone à l’autre grâce à la libération de neurotransmetteurs. Ces molécules chimiques vont créer une tension électrique entre les deux neurones qui pourra être mesurée grâce aux électrodes placées sur le cuir chevelu du patient. Le signal détecté résulte des signaux émis par l’ensemble des neurones présents dans la zone du cerveau activée.

ancre_magnetoencephalographie
La magnétoencéphalographie est une technologie d’imagerie « passive » du cerveau, tout comme l’électroencéphalographie, car elle repose sur la captation du champ magnétique résultant de l’activité du cerveau. La circulation de l’influx nerveux le long des neurones équivaut à la circulation d’un signal électrique le long d’un fil conducteur, ici les axones. Un courant électrique induit un champ magnétique perpendiculaire au sens de sa circulation. C’est ce très faible champ magnétique, plus d'un million de fois plus faible que le champ magnétique terrestre, qui va être mesuré grâce à des capteurs appelés SQUID
(Superconducting QUantum Interference Device). Appliquant le principe inverse, un champ magnétique induit un courant dans une bobine, ce courant est ensuite analysé pour visualiser les zones d’activité du cerveau.

ancre_imagerie-par-resonance-magnetique
L’imagerie par résonance magnétique repose sur les propriétés magnétiques des molécules d’eau qui composent à plus de 80% le corps humain. Les molécules d’eau, plus précisément ses atomes d’hydrogène, possèdent un "moment magnétique", ou spin, qui agit comme un aimant. L’appareil IRM consiste à créer un champ magnétique puissant (B0) grâce à une bobine. Le patient est placé au centre de ce champ magnétique, et toutes les molécules d’eau présentes dans le corps vont s’orienter suivant B0. Une antenne placée sur la partie du corps étudiée (ici la tête) va permettre d’émettre et de réceptionner certaines fréquences. A l’émission, la fréquence induite va faire basculer les molécules dans un plan perpendiculaire à B0. Lorsque l’antenne arrête d’émettre, les molécules reviennent à leur position d’origine en émettant à leur tour une fréquence captée par l’antenne. Celle-ci est ensuite traitée comme un signal électrique et analysée par des logiciels. Le signal diffère selon que les tissus observés contiennent plus ou moins d’eau.

ancre_irm-de-diffusion
L’IRM de diffusion repose sur les principes de base de l’IRM tout en se focalisant sur le déplacement des molécules d’eau présentes à l’intérieur des fibres nerveuses (ou axones). Ces fibres sont gainées de myéline, principalement constituée de lipide, qui va, en partie, retenir les molécules d’eau à l’intérieur de l’axone. C’est pourquoi, dans un temps donné, les molécules d’eau, qui bougent de manière aléatoire, vont parcourir une plus grande distance lorsque leur déplacement se fera dans le sens de la fibre. L’analyse IRM va ensuite permettre de visualiser le parcours de chacune des molécules et ainsi de reconstituer le réseau de fibres nerveuses à l’intérieur du cerveau.

ancre_irm_fonctionnelle
L’IRM fonctionnelle permet de visualiser les zones du cerveau activées par un stimulus présenté ou appliqué au sujet. Par exemple, lorsque l’on demande à la personne de regarder une image, les zones activées dans le cerveau vont recevoir un apport d’oxygène par voie sanguine plus important qu’en l’absence du stimulus. Les échanges d’oxygène entre le sang et les neurones modifient le signal IRM. Cette différence de signal IRM entre les états de repos et de stimulation est analysée par informatique. Les images IRM dont le signal est rehaussé correspondent à la zone du cerveau impliquée dans la réponse au stimulus.

L'IRM

LES PROGRÈS ATTENDUS
DE L’IMAGERIE MÉDICALE
L'avenir de l'imagerie médicale passera par plusieurs axes d'amélioration, aujourd'hui développés en parallèle :
*         Des instruments plus puissants et possédant donc une meilleure définition. Par exemple, la conception d'aimants créant le champ puissant B0 conduira une définition plus fine des images obtenues par IRM, à la détection d'un signal plus faible.
*         Des agents de contrastes plus efficaces qui permettent d'obtenir des informations sur le fonctionnement même des cellules.
*         Le recours à des plateformes d'imagerie multimodales, c'est-à-dire permettant d'utiliser, consécutivement ou non, plusieurs technologies d'imagerie pour obtenir des données complémentaires sur le plan anatomique, fonctionnel et moléculaire des dysfonctionnements ou pour mettre en oeuvre un traitement de précision en le contrôlant continûment.
*         De nouveaux logiciels et algorithmes de calcul pour le traitement et l'interprétation des images et de l'information sont fondamentaux et indispensables. Ce domaine fait partie intégrante de l'imagerie médicale.
*        
Concernant les applications de l'imagerie médicale, c'est probablement pour l'observation du cerveau que l'imagerie continuera de jouer un rôle fondamental. Le cerveau est en effet l'un des organes à la fois le plus complexe et le moins accessible du corps humain et l'imagerie médicale permet son observation in vivo et sans traumatisme.


[1] Un traceur radioactif est une molécule d'intérêt biologique qui est marquée par un radio-isotope qui lui sert d’étiquette. L'instabilité de ce radio-isotope provoque la désintégration qui se traduit par l’émission de rayonnements. Il suffit alors de disposer d’outils de détection appropriés pour suivre à la trace ces radio-isotopes. Le marquage peut être effectué de deux manières : remplacement d’un atome de la molécule par un de ses isotopes radioactifs ou accrochage à la molécule d’un atome radioactif. La molécule marquée est alors un traceur.

[2] Le collimateur est un dispositif placé devant la gamma caméra qui permet de recueillir uniquement les faisceau de photos parallèles entre eux. Il se présente sous la forme d'une plaque en plomb ou tungstène percée de trous cylindriques parfaitement parallèles entre eux.


[3] Il se crée, au moment du passage du message nerveux, une différence ionique, et donc de charges, au niveau de la synapse, zone de connexion entre deux neurones. C'est cette différence de charges, ou différence de potentiels, qui va créer un légère tension électrique locale. C'est l'ensemble de ces micro tensions qui va être mesurable par les électrodes présentes sur le cuir chevelu du patient.

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Découverte d’un nouveau gène impliqué dans les myopathies

PUBLIÉ LE : 21/01/2013
TEMPS DE LECTURE : 3 MIN

        ACTUALITÉ SCIENCE
Il y a encore très peu de temps, la myopathie à agrégats tubulaires faisait partie des maladies rares dont l’origine génétique demeurait obscure. Aujourd’hui, le voile vient d’être levé et le gène à l’origine de la maladie découvert. Ces résultats ouvrent de nouveau espoirs pour le développement de thérapies ciblées.
Le terme de myopathie regroupe une centaine de maladies, pour la plupart d’origine génétique, caractérisées par une faiblesse musculaire. Malgré de belles avancées scientifiques, certaines de ces maladies n’ont pas encore été associées à un gène précis, empêchant un diagnostic génétique efficace et augmentant le risque de récurrence de la maladie dans les familles atteintes.
La myopathie à agrégats tubulaires faisait jusqu’ici partie de ce groupe.

Des agrégats tubulaires dans les cellules musculaires
Cette myopathie se caractérise par une anomalie morphologique particulière des fibres musculaires, montrant une accumulation de « tubules membranaires » régulièrement agencés. Ces agrégats apparaissent aussi en tant que symptôme secondaire dans diverses troubles musculaires, comme les crampes d’efforts ou les myopathies provoquées par une intoxication à l’alcool ou à la drogue. Ils s’accumulent également avec l’âge dans les muscles des personnes en bonne santé.
Des scientifiques de l’Institut de génétiques et de biologie moléculaire et cellulaire d’Illkirch*, en collaboration avec des équipes de l’Hôpital Pitié-Salpêtrière (Paris) et de la Faculté de médecine de Marseille, sont partis à la recherche du gène responsable de la myopathie à agrégats tubulaires. Pour l’identifier, les chercheurs ont d’abord effectué un important travail de caractérisation des patients qui leur a permis de rassembler des familles atteintes de la forme génétique de la maladie. Grâce au séquençage à haut débit de l’ADN, la totalité de leur exome (ensemble des gènes exprimés, soit environ 1,5 % du génome) a pu être séquencé en trois semaines environ.

Le gène STIM1
Les scientifiques ont ainsi découvert que des mutations dominantes, localisées dans le gène STIM1, étaient responsables de la myopathie à agrégats tubulaires. La protéine codée par ce gène est un facteur clé dans la régulation du calcium, un messager majeur dans la genèse des contractions musculaires. STIM1 permet en effet de mesurer et de moduler le niveau de calcium dans le muscle. On savait déjà que l’absence de cette protéine était responsable d’un syndrome d’immunodéficience sévère associé à une hypotonie musculaire. Dans le cas des patients atteints de la myopathie à agrégats tubulaires, c’est une hyperactivation du gène STIM1 qui est observée. Elle entraîne une perturbation de l’équilibre calcique qui serait responsable de l’apparition des agrégats dans les cellules musculaires, ainsi que de la faiblesse musculaire.

De nouveaux espoirs thérapeutiques
Ces résultats sont particulièrement importants car de nombreuses myopathies sont dues à une dérégulation des mécanismes contrôlant le calcium. Des molécules à visée thérapeutique étant déjà utilisées pour moduler le calcium, cela laisse espérer le développement rapide de thérapies ciblées pour le traitement de la myopathie à agrégats tubulaires. Ces traitements pourraient en outre être utilisés dans d’autres maladies présentant des symptômes similaires.


Note :
* Unité Inserm 964, équipe « mécanismes des maladies neuromusculaires » dirigée par Jocelyn Laporte.
Source :
D’après un communiqué de l’IGBMC : http://www.igbmc.fr/society/actualite/85/
J. Böhm et coll., Constitutive activation of the calcium sensor STIM1 causes tubular aggregate myopathy. American Journal of Human Genetics du 17 janvier 2013

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Des pansements pour régénérer les articulations

COMMUNIQUÉ | 14 MAI 2019 - 12H14 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

TECHNOLOGIE POUR LA SANTE


Des chercheurs de l’Inserm et de l’Université de Strasbourg au sein de l’Unité 1260  » Nanomédecine régénérative » ont mis au point un implant qui, appliqué comme un pansement, permet de régénérer les cartilages en cas de lésions importantes des articulations ou d’arthrose débutante. Les détails de cette innovation validée en phase préclinique sont publiés ce jour dans Nature communication.

L’allongement de l’espérance de vie et l’augmentation des traumatismes accidentels nécessitent une augmentation des interventions chirurgicales visant à remplacer une articulation défectueuse. Parmi les pathologies chroniques, l’arthrose, décrite comme une destruction du cartilage touchant toutes les structures de l’articulation, dont l’os et le tissu synovial, qui tapisse l’intérieur des articulations représente un réel problème de santé publique. Selon le diagnostic médical, plusieurs options thérapeutiques sont possibles allant de la microgreffe à la pose d’une prothèse. Néanmoins, ces interventions sont toutes invasives et/ou douloureuses pour le patient, avec une efficacité limitée et des effets secondaires.
Aujourd’hui, en dehors de la pose de prothèses, on se contente en réalité de réparer provisoirement le cartilage des articulations et d’alléger les douleurs.  Les traitements consistent surtout à injecter des anti-inflammatoires ainsi que de l’acide hyaluronique pour améliorer la viscosité de l’articulation. Des cellules souches peuvent être aussi utilisées, notamment parce qu’elles sécrètent des molécules capables de contrôler l’inflammation.
Dans ce contexte et afin de régénérer ce tissu conjonctif, souple et souvent élastique qui recouvre nos articulations et permet aux os de bouger et de glisser l’un par rapport à l’autre, une équipe de recherche associant l’Inserm et l’université de Strasbourg vient de mettre au point un pansement pour le cartilage – inspiré des pansements de nouvelle génération qui forment comme une seconde peau sur les plaies cutanées. Avec les pansements développés par la chercheuse et son équipe, la réponse thérapeutique passe un nouveau cap. On n’est plus seulement dans la réparation, on parle réellement de régénération du cartilage articulaire.

L’équipe de chercheurs de l’Inserm et de l’Université de Strasbourg 1260 sous la direction de Madame Benkirane-Jessel a en effet mis au point une technique innovante d’implant ostéoarticulaire, capable de reconstituer une articulation endommagée et dont l’application peut être comparée à celle des pansements. « L’implant que nous avons développé se destine à deux cas en particulier, d’une part les grandes lésions du cartilage et d’autre part les arthroses débutantes. » explique la chercheuse.

Dans le détail, ces pansements articulaires  sont composés de deux couches successives. La première, qui fait office de support (pansements classiques), est une membrane composée de nanofibres de polymères et dotée de petites vésicules contenant des facteurs de croissance en quantités similaires à celles que nos cellules sécrètent elles même. La seconde est une couche d’hydrogel chargée d’acide hyaluronique et de cellules souches provenant de la moelle osseuse du patient lui-même, ce sont ces cellules qui, en se différenciant en chondrocytes (cellules qui forment le cartilage) vont régénérer le cartilage de l’articulation.

Les scientifiques entrevoient un avenir prometteur pour leur « pansement à cartilage » : en plus de l’articulation du genou et de l’épaule, celui-ci pourrait aussi être utilisé pour l’articulation temporo-mandibulaire, liée à la mâchoire. Assez handicapante, celle-ci peut conduire à des douleurs, des bruits articulaires mais surtout à une baisse de l’amplitude de l’ouverture de la bouche. L’équipe de chercheurs a d’ores et déjà mené des essais concernant des lésions cartilagineuses chez le petit animal, la souris et le rat, ainsi que chez le grand animal, la brebis et la chèvre, des modèles très adaptés à l’étude comparée des cartilages avec l’homme. L’objectif est de lancer un essai chez l’homme avec une petite cohorte de 15 patients.


Ce projet a été soutenu par la Satt conectus, L’ANR et la grande région Est.

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