Immunothérapie : combiner les données pour mieux prédire l’efficacité

22 Jan 2025 | Par Inserm (Salle de presse) | Cancer | Génétique, génomique et bio-informatique | Santé publique

Comment améliorer la prédiction de la réponse à l’immunothérapie dans le cancer du poumon non à petites cellules ? Des chercheurs de l’Institut Curie, de l’Inserm et de Mines Paris-PSL ont relevé ce défi en combinant différents types de données d’examens (génomiques, radiomiques, anatomopathologiques, cliniques) au sein d’algorithmes d’intelligence artificielle inédits. Une première, qui vient d’être publiée dans la revue Nature Communications.

Dans la grande majorité des cancers du poumon (plus précisément dans les cancers du poumon non à petites cellules[1]), l’immunothérapie est prescrite en première ligne pour 85 % des patients. Or, certains y répondent et d’autres non. Réussir à prédire l’efficacité de ce traitement représente donc un enjeu crucial afin de gagner du temps sur l’évolution de la maladie, éviter des effets secondaires inutiles et réduire les coûts. Des scientifiques de l’Institut Curie, de l’Inserm et de Mines Paris-PSL, se sont lancés dans un projet pionnier, financé par la Fondation Arc[2] et PR[AI]RIE[3], à la recherche de nouveaux biomarqueurs prédictifs.
Pionnier d’abord en termes d’organisation : 16 chercheurs de l’Institut Curie, de l’Inserm et de Mines Paris-PSL, aidés de nombreux collègues et issus de divers domaines (imagerie, intelligence artificielle, pathologie, radiomique, biologie de la tumeur…) ont collaboré de manière transdisciplinaire autour de mêmes jeux de données.

Pionnier ensuite en termes de résultats : cette équipe est parvenue à identifier la meilleure combinaison de données pour prédire la réponse à l’immunothérapie dans le cancer du poumon non à petites cellules.

La preuve de l’intérêt de la multimodalité
« En collaboration avec l’équipe du Pr Nicolas Girard, chef du département d’oncologie médicale de l’Institut Curie, nous avons recueilli, pour 317 patients, des données transcriptomiques, c’est-à-dire d’expression du génome ; des données de radiomique, donc d’imagerie ; des données d’anatomopathologie de la tumeur ; et enfin des données cliniques », détaille le Dr Emmanuel Barillot, directeur de l’unité Oncologie computationnelle (U1331, Institut Curie, Inserm). « Nous avons ainsi découvert que les algorithmes qui combinent les données de trois ou quatre de ces modalités prédisent toujours mieux la réponse au traitement que ceux n’en utilisant qu’une ou deux. Cette preuve de l’intérêt de la multimodalité n’avait pas encore été rapportées pour le cancer du poumon non à petites cellules ».
Mieux encore, les scientifiques ont repéré les modalités les plus prédictives et les ont reliées à des mécanismes biologiques.
« Nous avons par exemple observé que le transcriptome fournit des informations de bonne qualité, notamment parce qu’il permet de quantifier les cellules dendritiques – dont l’action dans la réponse à l’immunothérapie est déjà connue », poursuit le chercheur.
 
L’espoir d’une application prochaine en clinique
Des découvertes qui auront un impact à court mais aussi à long terme.
« Nos prochaines recherches vont s’attacher à intégrer encore plus de données dans nos algorithmes pour vérifier la fiabilité des prédictions et l’améliorer encore », annonce Nicolas Captier, premier auteur de l’étude et doctorant dans l’équipe Biologie des systèmes du cancer de l’Institut Curie. « Et à terme, l’espoir est de pouvoir utiliser de tels algorithmes pour l’élaboration de la stratégie thérapeutique. »
La pratique exigera pour sa mise en place une étroite collaboration avec les médecins : un processus qui devrait être facilité par la capacité des chercheurs de l’Institut Curie à travailler de manière translationnelle avec les équipes de l’Ensemble hospitalier.
[1] Ces cancers représentent plus de 80 % des cancers du poumon et regroupent les adénocarcinomes (60 % des cas), les carcinomes épidermoïdes (30 % des cas) et les carcinomes à grandes cellules (plus rares).
[2] Fondation pour la recherche sur le cancer
[3] L’un des quatre instituts français d’intelligence artificielle qui rassemble l’Université PSL, comprenant l’Institut Curie, ainsi que l’Université Paris Cité, le CNRS, l’Inria, l’Institut Pasteur, et des acteurs industriels majeurs comme Google et Meta.

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Une thérapie améliore les fonctions cognitives chez des patients porteurs de trisomie 21

01 Sep 2022 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie


 
Une équipe de l’Inserm au sein du laboratoire Lille neuroscience & cognition (Inserm/Université de Lille/CHU de Lille) et le Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV, Lausanne) ont collaboré afin de tester l’efficacité d’une thérapie fondée sur l’injection de l’hormone GnRH, pour améliorer les fonctions cognitives d’un petit groupe de patients porteurs de trisomie 21. Les scientifiques de l’Inserm ont d’abord mis en évidence un dysfonctionnement des neurones à GnRH dans un modèle animal de la trisomie 21 et ses conséquences sur l’altération des fonctions cognitives associées à la maladie. Une étude pilote a ensuite été menée chez sept patients pour tester une thérapie basée sur l’injection pulsatile de GnRH, avec pour résultat une amélioration des fonctions cognitives et de la connectivité cérébrale. Cette étude fait l’objet d’une publication dans Science.
Le syndrome de Down, ou trisomie 21, touche environ une naissance sur 800 et se traduit par un éventail de manifestations cliniques, parmi lesquelles un déclin des capacités cognitives. Ainsi, en vieillissant, 77 % des personnes atteintes de trisomie 21 connaissent des symptômes proches de ceux de la maladie d’Alzheimer. Une perte progressive de l’olfaction, typique des maladies neurodégénératives, est également fréquente à partir de la période prépubère, et les hommes peuvent présenter des déficits de maturation sexuelle.
Un dysfonctionnement des neurones secrétant la GnRH identifié dans la trisomie 21
De récentes découvertes ont suggéré que les neurones exprimant l’hormone GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone), connus pour réguler la reproduction via l’hypothalamus, auraient aussi une action dans d’autres régions du cerveau avec un rôle potentiel sur d’autres systèmes, tels que celui de la cognition.
Partant de cette idée, le groupe de chercheurs du laboratoire Lille neuroscience & cognition, mené par Vincent Prévot, directeur de recherche Inserm, a étudié le mécanisme de régulation de la GnRH sur des souris modèles de la trisomie 21.
Le laboratoire a ainsi démontré que cinq brins de micro-ARN régulant la production de cette hormone et présents sur le chromosome 21 étaient dérégulés. Ce chromosome surnuméraire entraîne alors des anomalies dans les neurones secrétant la GnRH. Ces résultats ont été confirmés aux niveaux génétique et cellulaire. Les scientifiques de l’Inserm sont ainsi parvenus à démontrer que les déficiences cognitives et olfactives progressives de ces souris étaient étroitement liées à une sécrétion de GnRH dysfonctionnelle.

Restaurer la production de GnRH pour améliorer les fonctions cognitives
Les scientifiques de l’Inserm ont ensuite réussi à démontrer que la remise en fonction d’un système GnRH physiologique permettait de restaurer les fonctions cognitives et olfactives chez la souris trisomique.

Ces résultats chez la souris ont été discutés avec Nelly Pitteloud, professeure à la Faculté de biologie et médecine de l’Université de Lausanne et cheffe du Service d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme du CHUV. Ce groupe est expert dans le diagnostic moléculaire et le traitement d’une maladie rare, la déficience congénitale de GnRH, se manifestant par une absence de puberté spontanée. Un traitement de GnRH pulsatile est prodigué à ces patients et patientes, afin de reproduire le rythme pulsatile naturel de la sécrétion de cette hormone permettant d’induire une puberté.
Les chercheurs ont donc décidé de tester l’efficacité d’un traitement de GnRH pulsatile sur les déficits cognitifs et olfactifs des souris trisomiques, selon un protocole identique à celui utilisé chez l’humain. Au bout de 15 jours, l’équipe a démontré une restauration des fonctions olfactives et cognitives chez les souris.
Le traitement de GnRH pulsatile améliore les fonctions cognitives et la connectivité neuronale chez un petit groupe de patients
Les scientifiques et médecins sont donc passés à l’étape suivante, et ont mené un essai clinique pilote sur des patients[1], afin d’évaluer les effets de ce traitement. Sept hommes porteurs de trisomie 21, âgés de 20 à 50 ans, ont reçu une dose de GnRH toutes les deux heures en sous-cutané pendant 6 mois, à l’aide d’une pompe placée sur le bras. Des tests de la cognition et de l’odorat ainsi que des examens IRM ont été réalisés avant et après le traitement.


D’un point de vue clinique, les performances cognitives ont augmenté chez 6 des 7 patients : meilleure représentation tridimensionnelle, meilleure compréhension des consignes, amélioration du raisonnement, de l’attention et de la mémoire épisodique.
En revanche, le traitement n’a pas eu d’impact sur l’olfaction. Ces mesures de l’amélioration des fonctions cognitives étaient associées à un changement de la connectivité fonctionnelle observée par imagerie cérébrale [2].

 

L’un des exemples les plus significatifs concerne l’évolution de la représentation d’objets en 3D par le dessin ci-dessus. À gauche, un cube dessiné avant le début du traitement. À droite, un lit dessiné 6 mois après par un des participants.
Ces données suggèrent que le traitement agit sur le cerveau en renforçant notamment la communication entre certaines régions du cortex.
« Le maintien du système GnRH semble jouer un rôle clé dans la maturation du cerveau et les fonctions cognitives », explique Vincent Prévot. « Dans la trisomie 21, la thérapie GnRH pulsatile est prometteuse, d’autant qu’il s’agit d’un traitement existant et sans effet secondaire notable », ajoute Nelly Pitteloud.
Ces résultats prometteurs justifient désormais le lancement d’une étude plus vaste – incluant des femmes – visant à confirmer l’efficacité de ce traitement pour les personnes atteintes de trisomie 21, mais aussi pour d’autres pathologies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer.
 
[1] Ces patients ont été adressés par la Pre Ariane Giacobino, responsable de la consultation Trisomie 21 aux Hôpitaux universitaires de Genève.
[2] Ces mesures ont été réalisées par le Département des neurosciences cliniques du CHUV.

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Des cellules immunitaires qui protègent des atteintes neurologiques post-AVC

03 Juil 2024 | Par Inserm (Salle de presse) | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie

Le vieillissement accroît fortement les risques de survenue d’un AVC ischémique. Une équipe de chercheuses et chercheurs de l’Inserm, du CHU Caen Normandie et de l’université de Caen Normandie s’est intéressée au rôle que pourraient jouer certaines cellules immunitaires, les macrophages associés au système nerveux central (CAMs), dans les atteintes neurologiques qui surviennent après un AVC. Leurs travaux montrent que ces cellules acquièrent au cours du vieillissement un rôle clé dans la régulation de la réponse immunitaire déclenchée à la suite d’un AVC. Ces travaux, parus dans Nature Neuroscience, mettent en évidence l’importance de la présence de ces cellules à l’interface entre le sang et le cerveau dans le maintien de l’intégrité cérébrale.

Parmi les accidents vasculaires cérébraux (AVC), le plus fréquent est l’AVC ischémique, qui résulte de l’obstruction d’une artère du cerveau par un caillot sanguin. L’âge est un facteur de risque majeur : à partir de 55 ans, pour 10 ans d’âge en plus, le risque d’AVC ischémique est multiplié par deux.
L’AVC ischémique est suivi de processus inflammatoires cérébraux susceptibles d’aggraver les lésions neurologiques. Les macrophages associés au système nerveux central (CAMs) sont des cellules immunitaires situées au sein de la barrière hémato-encéphalique[1], à l’interface entre la circulation sanguine et le parenchyme cérébral[2]. En temps normal, le rôle des CAMs est de surveiller leur environnement, de le nettoyer des débris et autres molécules provenant du parenchyme cérébral, ainsi que des molécules dérivées du sang qui passent la barrière hémato-encéphalique, et de signaler aux autres cellules immunitaires la présence de pathogènes. Peu étudiés jusqu’à présent, ils se trouvent pourtant dans une situation anatomique idéale pour détecter et réagir aux signaux inflammatoires provenant de l’extérieur et protéger le parenchyme cérébral.
Une équipe de recherche du laboratoire Physiopathologie et imagerie des maladies neurologiques (Inserm/Université de Caen Normandie), menée par Marina Rubio, chercheuse Inserm, et Denis Vivien, professeur et praticien hospitalier à l’université de Caen et au CHU Caen Normandie et responsable du laboratoire,  s’est intéressée chez la souris et dans des tissus cérébraux humains à l’évolution du rôle des CAMs au cours du vieillissement et à leur implication potentielle dans la régulation de la réponse inflammatoire survenant dans le cerveau après un AVC ischémique.
Dans un premier temps, les scientifiques ont cherché à caractériser les évolutions du rôle des CAMs et de leur environnement biologique au cours du vieillissement. Ils ont ainsi pu observer que, si le nombre de CAMs ne fluctuait pas avec l’âge, leurs fonctions évoluaient ; une molécule spécifique apparaissait à leur surface : le récepteur MHC II, qui joue un rôle majeur dans la communication entre cellules immunitaires (par exemple pour coordonner la réponse immunitaire face à la présence d’un pathogène). Dans le même temps, la barrière hématoencéphalique, étanche dans les jeunes cerveaux, devenait, elle, plus poreuse, permettant alors le passage de certaines cellules immunitaires en provenance du sang vers le parenchyme cérébral.
« Ces observations suggèrent que les CAMs seraient capables d’adapter leur activité en fonction du stade de la vie, de l’état de santé de la personne et de la région du cerveau où ils se trouvent », précise Marina Rubio.
Ainsi, pour compenser l’augmentation de la porosité de la barrière hématoencéphalique avec l’âge, ils renforceraient leurs capacités de communication avec les autres cellules immunitaires en exprimant davantage le récepteur MHC II.
« À la suite d’un AVC ischémique, cela pourrait permettre de prévenir une réponse immunitaire trop importante qui aurait des conséquences neurologiques plus graves », ajoute la chercheuse.
L’équipe de recherche s’est ensuite intéressée à l’impact de ces changements fonctionnels sur la réponse immunitaire dans le parenchyme cérébral après un AVC ischémique. Pour ce faire, elle a comparé ce qu’il se produisait après un AVC dans un cerveau âgé normal de souris et ce qu’il se produisait en l’absence de CAMs ou lorsque leur récepteur MHC II était inhibé.

Dans ces deux derniers modèles, les chercheuses et les chercheurs ont pu observer que lors de la phase aiguë de l’AVC ischémique mais également dans les jours suivants, davantage de cellules immunitaires provenant du sang traversaient la barrière hémato-encéphalique, témoignant d’une perméabilité accrue de cette dernière, couplée à une réponse immunitaire exacerbée. Ce phénomène s’accompagnait d’une aggravation des atteintes neurologiques causées par l’AVC.
« Ces résultats suggèrent que les CAMs acquièrent, au cours du vieillissement, un rôle central dans l’orchestration du trafic des cellules immunitaires après un AVC ischémique, explique Denis Vivien. Grâce à leur capacité d’adaptation, ils assureraient un contrôle étroit continu de l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique et de l’intensité de la réponse inflammatoire. »
Le récepteur MHC II porté par les CAMs semble être impliqué dans cette modulation ainsi que dans la limitation des atteintes neurologiques dues à l’AVC.
La suite des recherches pour cette équipe visera à mieux comprendre les mécanismes moléculaires intervenant dans le dialogue entre les CAMs et les cellules qui tapissent la paroi interne des vaisseaux sanguins cérébraux.
« L’objectif sera, à terme, d’identifier et de développer de nouvelles cibles thérapeutiques qui pourraient permettre de moduler la réponse immunitaire cérébrale de manière adaptée à chaque patient après un AVC », conclut Marina Rubio.
 
[1]La barrière hémato-encéphalique sépare les vaisseaux sanguins cérébraux du parenchyme cérébral. Elle joue un rôle de filtre fortement sélectif capable à la fois de laisser passer les nutriments essentiels pour le cerveau tout en protégeant le parenchyme des pathogènes, toxines ou hormones circulant dans le sang et susceptibles de réussir à sortir des vaisseaux.
[2]Le parenchyme cérébral est le tissu fonctionnel du cerveau directement impliqué dans les activités neuronales et la transmission de l’influx nerveux. Il est entouré par les espaces périvasculaires et les méninges où résident notamment les CAMs.

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Maladies rares et myopathies : la recherche montre les muscles

*         PUBLIÉ LE : 04/12/2024 TEMPS DE LECTURE : 9 MIN ACTUALITÉ
Les maladies rares… n’en ont que le nom. Des millions de patients sont concernés par l’une de ces maladies, dont nombre sont d’origine génétique. Aujourd’hui, focus sur les maladies neuromusculaires, et notamment les myopathies. Comment la recherche s’organise pour mieux les connaître afin de mieux les prendre en charge ? Vous découvrirez que l’une des voies thérapeutiques les plus prometteuses s’apparente à un véritable cheval de Troie !

Cet article est la retranscription de l’émission « Eurêka » diffusée sur l’antenne de RCF Alsace le 14 novembre 2024, en partenariat avec la Délégation régionale Inserm Est. Cet épisode est réécoutable en cliquant ici.
Comme chaque fin novembre, la célèbre musique du Téléthon a à nouveau retenti : cette mobilisation inédite, à travers une émission télévisée et des animations partout en France, met en lumière les maladies dites « rares » et vise à récolter des dons destinés à la recherche médicale les concernant. On pourrait supposer que les patients atteints de maladies rares sont peu nombreux… en réalité, ils sont des millions. Une maladie est dite « rare » dès lors qu’elle concerne moins d’une personne sur 2000 ; cela peut effectivement sembler peu, mais à ce jour plus de 6000 maladies rares différentes ont été décrites, portant à 3 millions le nombre de personnes en France concernées par l’une d’entre elles, 25 millions en Europe et plus de 300 millions dans le monde. La moitié de ces patients n’ont pas reçu de diagnostic précis et seuls 5% peuvent bénéficier d’un traitement spécifique.
Comment expliquer cette situation ? Eh bien globalement, nous manquons encore cruellement de connaissances sur bon nombre de ces maladies, c’est pourquoi il est souvent difficile de les diagnostiquer et encore plus de les traiter. Pourtant, elles sont généralement sévères et affectent considérablement la vie des personnes malades. Dans environ un cas sur deux, elles sont associées à un déficit moteur, sensoriel ou intellectuel.
Plus de 7 maladies rares connues sur 10 ont une origine génétique. Les maladies génétiques sont dues à des variations, des anomalies de l’ADN, ce support de l’information génétique qui détermine le fonctionnement de notre corps et certaines de nos caractéristiques physiques. Cette information nous est transmise par nos parents et nous la transmettons à nos enfants, entraînant un fort risque de récurrence de la maladie dans la famille – bien que les modes de transmissions soient complexes, et nous ne rentrerons pas dans ces spécificités aujourd’hui.
Chacune de nos 70 000 milliards de cellules contient notre patrimoine génétique via nos 23 paires de chromosomes, qui contiennent eux-mêmes notre ADN de manière compactée. L’ADN se présente sous la forme d’un complexe filament en forme de double hélice qui, si on le déroulait, mesurerait environ 2 mètres ! Rendez-vous compte, 2 mètres d’ADN compacté dans chacune de nos minuscules cellules. Le gène est un morceau de cet ADN qui correspond à une information génétique particulière et qui code pour une protéine unique, c’est-à-dire qui va transmettre un message à la cellule pour qu’elle synthétise telle ou telle protéine utile au fonctionnement de l’organisme. Lorsqu’une anomalie génétique apparaît dans un gène, la protéine ne fonctionne plus correctement, pouvant entraîner l’apparition d’une maladie génétique.

Le cas des myopathies
Parmi ces maladies figurent les myopathies, qui sont pour la plupart d’origine génétique. Les myopathies regroupent plus de 200 maladies neuromusculaires : si elles se caractérisent toutes par une diminution de la force musculaire, chaque type de myopathie correspond à une protéine déficiente différente, jouant un rôle dans la fabrication et le fonctionnement des muscles, ou dans la jonction entre muscles et nerfs.
Or, qui dit protéine déficiente, dit anomalie dans le gène supposé coder pour elle. Il existe environ 200 gènes différents en cause dans les myopathies. Certains sont situés sur le chromosome sexuel X, dont les hommes n’ont qu’un exemplaire contrairement aux femmes, de sorte qu’ils sont les principaux atteints même si les femmes, bien que plus rarement affectées, peuvent transmettre la maladie. C’est le cas de la myopathie myotubulaire, myopathie héréditaire et sévère affectant les nouveau-nés et enfants à raison d’environ un cas sur 50 000 naissances. Cette myopathie présente à la naissance est associée à une extrême faiblesse musculaire généralisée, au point que les muscles impliqués dans la respiration comme le diaphragme ne peuvent pas fonctionner, entraînant une détresse respiratoire profonde. L’impact de cette pathologie est particulièrement important sur les patients, et donc sur leurs familles et notre système de santé. La moitié des enfants atteints décèdent avant l’âge de 18 mois et il n’existe pas de thérapie à l’heure actuelle.
Si ces myopathies sont difficiles à traiter, c’est notamment car elles impliquent des dysfonctionnements dans la structure des muscles. Or, nous possédons des centaines de muscles, environ 600 ! Ils représentent ainsi environ 40% du poids sec d’un individu et sont répartis dans l’ensemble du corps. Le muscle est un organe crucial pour la génération de mouvements bien sûr, mais il joue aussi un rôle primordial dans la respiration, dans le maintien du corps à la température souhaitée ou encore dans le métabolisme.
Au sud de Strasbourg, à Illkirch-Graffenstaden, Jocelyn Laporte se consacre depuis 30 ans à l’étude de ces maladies rares. Chercheur Inserm à l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire, ce réputé centre de recherche affilié à l’Université de Strasbourg, au CNRS et à l’Inserm, Jocelyn Laporte et son équipe d’une vingtaine de membres se concentrent sur les maladies neuromusculaires.
Ensemble, ils mènent de front trois combats. D’une part, ils visent à identifier de nouveaux gènes impliqués dans ces maladies neuromusculaires rares et notamment des myopathies affectant principalement des enfants – jusqu’ici, ils ont identifié près d’une vingtaine de gènes impliqués ! Déterminer la mutation génétique à l’origine de la maladie est en effet une étape cruciale pour le patient, qui permet de mettre fin à l’errance diagnostique et de poser un nom précis sur la maladie, ouvrant ainsi la voie à une meilleure prise en charge.
D’autre part, il s’agit de mieux comprendre le passage de la mutation génétique à la faiblesse musculaire. Déchiffrer ces mécanismes pathologiques est indispensable pour la mise au point de thérapies et le développement de médicaments.
Enfin, l’objectif ultime est de valider des preuves de concept thérapeutiques. En utilisant des stratégies innovantes dans des modèles de laboratoire, Jocelyn Laporte et son équipe proposent des thérapies qui pourront être testées chez les patients dans le cadre d’essais cliniques. Notre chercheur concentre ses efforts sur deux types de myopathies, appelés myotubulaires et centronucléaires, avec comme ambition de parvenir à normaliser les fonctions musculaires. Par exemple, faire en sorte que les patients puissent se passer de ventilation assistée constituerait un gain d’autonomie non-négligeable.
Notons que l’AFM Téléthon apporte depuis des années un soutien financier aux recherches menées par Jocelyn Laporte, qui a dès sa thèse choisi de travailler sur ces maladies génétiques, trouvant du sens dans la portée quasi philosophique d’un engagement contre des maladies “écrites” dans l’ADN des patients.

Un cheval de Troie viral
L’approche pratiquée par Jocelyn Laporte vise à agir directement sur les gènes mutés, ceux présentant une anomalie, pour les suppléer. C’est ce qu’on appelle la thérapie génique. Elle consiste à remplacer littéralement le gène défaillant, qui ne code plus les protéines utiles au bon fonctionnement de la contraction musculaire, et ainsi corriger le patrimoine génétique défectueux. Cette stratégie de thérapie génique (il en existe d’autres) repose sur l’utilisation d’un matériel génétique comme médicament, puisqu’on introduit dans l’organisme des gènes sains à des fins thérapeutiques – d’où l’appellation de « gène médicament » qu’on entend parfois.
Pour introduire ce matériel génétique, deux solutions :
Dans le cas de pathologies affectant des petits organes par exemple, la thérapie génique peut être pratiquée ex-vivo. On prélève des cellules au patient puis on les cultive en laboratoire en y ajoutant un gène fonctionnel. Les cellules traitées sont ensuite réinjectées au patient. Mais souvenez-vous, les muscles sont répartis partout dans le corps et représentent une masse importante, cette méthode n’est donc que peu adaptée.
Par conséquent, l’introduction du matériel génétique thérapeutique va plutôt s’effectuer directement in-vivo. Autrement dit, on va chercher à injecter au patient le gène fonctionnel, ce qui constitue un sacré défi puisque celui-ci doit pouvoir atteindre chacune des cellules musculaires de notre corps. Comment faire pour y arriver ? Eh bien, figurez-vous qu’on va infiltrer un agent qui aura la faculté de disséminer ce matériel génétique dans nos cellules. Et les meilleurs candidats en la matière ne sont autres que… les virus. Oui, vous avez bien entendu, les virus. C’est en fait ce qu’ils font quand ils nous contaminent en se multipliant. Plus précisément, on recourt à petit virus à ADN, qui peut infecter l’être humain mais ne provoque pas de maladie et n’entraîne qu’une réponse immunitaire modérée. Une fois à l’intérieur des cellules, comme tous les virus, il en prend en quelque sorte le contrôle, puisque la cellule infectée se voit obligée de répliquer l’ADN de son indésirable visiteur.

Le virus fait donc office de vecteur pour introduire le matériel génétique. Pour autant, il ne s’agit pas de rendre le patient malade ; il est donc inactivé en laboratoire, c’est-à-dire qu’on enlève son ADN, pour le rendre inoffensif. D’un ennemi, on en fait un allié. En revanche, on conserve précieusement l’enveloppe du virus, sa structure externe comprenant les protéines qui lui permettent d’entrer dans les cellules. C’est donc un véritable cheval de Troie qui est mis au point, puisque la structure extérieure du virus et ses propriétés lui permettent de s’introduire dans notre organisme et nos cellules. Une fois la cible atteinte, surprise : notre « cheval de Troie viral » y relargue non pas son ADN mais le gène fonctionnel introduit en laboratoire et visant à remédier à l’anomalie génétique impliquée dans la maladie. Le virus n’est qu’une simple illusion…
D’une certaine manière, on cherche à duper l’organisme tout en utilisant des principes biologiques. Notre chercheur cherche aussi de plus en plus à modifier la structure du virus utilisé comme vecteur pour que son enveloppe cible des tissus particuliers, en l’occurrence les muscles. Éviter que le virus ne se réplique ailleurs limiterait le risque d’effets indésirables voire de complications sévères liées à l’introduction du gène dans des organes qui n’étaient pas ciblés, comme le foie, ou d’éventuelles toxicités induites par leur injection.
Ces thérapies sophistiquées montrent que les maladies rares sont entrées dans l’ère des traitements, mais de nouvelles questions se posent sans cesse. En l’occurrence, les thérapies géniques utilisant un virus comme vecteur ne peuvent s’effectuer qu’en une seule injection et auprès de patients n’ayant jamais croisé le virus utilisé. C’est le principe de la vaccination : lorsque notre système immunitaire rencontre un virus pour la première fois, il en mémorise les caractéristiques pour mieux s’en défendre la fois suivante. Pour dépasser cette limite, Jocelyn Laporte travaille également sur le développement de vecteurs synthétiques cette fois, qui seraient eux aussi capables de transporter le gène médicament et de fusionner avec la membrane des cellules sans provoquer de réaction immunitaire.

Quoi qu’il en soit, la thérapie génique constitue un véritable espoir pour de nombreuses maladies génétiques héréditaires, mais elle peut aussi être envisagée pour traiter des cancers, des maladies du sang ou des maladies neurodégénératives.
On le voit bien, mieux comprendre une maladie rejaillit positivement sur l’ensemble de la recherche biomédicale, puisque c’est le niveau de connaissances générales qui se trouve amélioré. La dernière publication de Jocelyn Laporte, parue il y a seulement quelques jours dans la prestigieuse revue Science, l’illustre bien : il co-signe ce papier avec son confrère américain Lloyd Trotman, qui a découvert un mécanisme pour contrebalancer les effets d’un gène participant au développement du cancer de la prostate. Cette parade passe par une supplémentation en vitamine K, connue pour ses propriétés oxydantes. Or Jocelyn Laporte montre, dans un modèle animal de myopathie (myotubulaire / centronucléaire), que ce même traitement peut en améliorer les symptômes. Là encore, ces résultats devront être validés dans des études plus larges et des essais cliniques, mais la recherche est à l’œuvre et nombre de scientifiques, comme Jocelyn Laporte, y consacrent leur vie.

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