Maladies rares : l'Inserm coordonne un programme européen d’ampleur inégalée

INSTITUT 25.02.2019

Un programme européen de très grande envergure sur les maladies rares a été lancé en janvier 2019 : l'European Joint Programme on Rare Diseases (EJP RD). Il réunit des partenaires de recherche, des agences de financement, des hôpitaux, des fondations et des associations de patients issus de 35 pays. Coordonné par l’Inserm, ce programme est destiné à créer un environnement extrêmement favorable à la recherche, pour coordonner les travaux et accélérer le développement de médicaments. Cofinancé par la Commission européenne et les Etats membres pour cinq ans, l’objectif est déjà de le pérenniser.

La recherche sur les maladies rares va connaitre un terrain très favorable en Europe : ce début d'année marque en effet le lancement d’un nouveau programme conjoint européen, l'European Joint Programme on Rare Diseases (EJP RD), destiné à mettre en commun et à valoriser toutes les ressources nécessaires à l’amélioration du diagnostic et de la prise en charge de ces maladies. Il marque l’aboutissement de nombreuses initiatives nationales ou européennes déjà en cours dans ce domaine.
D’après les estimations, les maladies rares affectent environ 30 millions de personnes en Europe. Pourtant, chacune d’elle concerne moins de 5 personnes sur 10 000 : c’est dire la quantité et la diversité de ces maladies. Elles se manifestent le plus souvent dès l’enfance et entraînent des handicaps parfois graves et des dépendances. Les patients se heurtent à des blocages sévères : la difficulté d’obtenir un diagnostic fiable en raison de la méconnaissance de ces maladies, et un désert thérapeutique pour beaucoup d’entre eux. Compte tenu de la rareté des cas, seule une mise en réseau des connaissances, des experts et des travaux de recherche permettra d’améliorer leur prise en charge.

L’Inserm l’a compris depuis longtemps. Et à force d’initiatives, l'Institut est devenu un acteur majeur dans ce domaine en Europe : Il a coordonné le programme E-RARE entre 2006 et 2014, un consortium réunissant plus d’une vingtaine des financeurs de 17 pays, pour créer un programme commun de financement la recherche sur les maladies rares. Il a été impliqué dans les différents plans nationaux sur les maladies rares et participe au plan France Médecine Génomique 2025, destiné à équiper la France en plateformes génomiques de séquençage à haut débit. L'Inserm a en outre créé Orphanet, un portail d’information sur les maladies rares dont il assure l'animation. Enfin, l’Inserm gère le programme RaDiCo qui encadre la formation de cohortes de patients atteints de maladies rares en France.

130 institutions, réparties dans 35 pays
C’est donc tout naturellement que le Ministère de la Recherche, lorsqu’il a proposé ce programme structurant à l’échelle européenne, a demandé à l’Inserm de le monter et de le piloter. La tâche a été confiée à l’Institut thématique de Génétique, génomique et bio-informatique (GGB), dirigé par Catherine Nguyen. La première étape a consisté à se tourner vers tous les Etats membres, pour les convaincre du projet et faire adhérer un maximum de parties prenantes : autorités publiques, instituts de recherche, mais aussi les 24 réseaux européens de référence (ERN) représentants plus de 300 hôpitaux, les agences de financement comme l'Agence nationale de recherche (ANR) en France, les infrastructures européennes de la recherche comme Orphanet ou ECRIN, les associations de patients... Plus d’un an a été nécessaire pour mettre le projet sur pieds, mais l’institut thématique GGB peut désormais compter sur 130 institutions, réparties dans 35 pays (27 Etats membres, 7 autres pays d’Europe et le Canada).
La Commission Européenne a soutenu ce projet dès le début. Elle est en effet engagée dans cette cause avec déjà plus d’un milliard d’euros investis dans différents projets sur cette thématique. Elle financera le projet EJP RD à hauteur de 55 millions d’euros et les Etats membres en apporteront autant sur cinq ans.


Officiellement lancé en janvier 2019, le projet est géré par un comité de pilotage composé de huit personnes (quatre chefs de projet, un responsable financier, un responsable communication et une assistante d’équipe) dirigé par Daria Julkowska, adjointe à la direction de l’Institut thématique GGB.

Une organisation autour de quatre piliers
L' EJP RD s’organisera autour de quatre piliers :
*         Le premier correspond au soutien financier à la recherche sur les maladies rares, impliquant les agences de financement. Un premier appel a déjà été lancé, avec un budget de 27 millions d’euros. Il devrait permettre de soutenir environ 25 projets multinationaux, destinés à améliorer le diagnostic et le traitement de maladies rares. Un appel à projets de ce type est prévu chaque année, pendant les cinq ans du programme. Un autre appel à projet sera également lancé pour favoriser les réseaux avec un budget de 2 millions d’euros sur 5 ans. Ces projets devront permettre de créer de nouveaux réseaux autour de maladies rares peu étudiées, ou encore d’en animer des déjà existants. Des partenariats public-privé seront également recherchés et développés pour financer des projets axés sur le développement de nouveaux traitement ou méthodes de diagnostic.  
*         Une plateforme virtuelle regroupant des données et des ressources nécessaires pour accélérer la recherche constitue le deuxième pilier : registres, biobanques, bases de données, outils bio-informatiques... "De nombreux outils existent déjà, mais seront plus visibles et plus accessibles. Et d’autres, nouveaux, l’enrichiront sans cesse", précise Daria Julkowska.
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*         Le troisième pilier s'attache à la formation des patients, des chercheurs et des personnels investis dans les maladies rares. Le catalogue comprendra les nombreuses formations déjà proposées par les partenaires de l’EJP RD et d’autres formations qui verront le jour selon les besoins. Le programme prévoit également une plateforme de e-learning sur la recherche sur les maladies rares, dispensant une formation gratuite et diplômante, pour apprendre à monter une étude clinique, créer un registre, construire une cohorte, faire de la recherche translationnelle…
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*         Le pilier 4 vise quant à lui à favoriser la recherche translationnellerecherche translationnelleAssure le continuum entre la recherche fondamentale et la recherche clinique, en accélérant l’application des résultats de recherche afin que les patients puissent bénéficier rapidement des innovations médicales.

et les essais cliniques.  Il permettra de faciliter le passage de la recherche fondamentale à la recherche appliquée et clinique, afin d’accélérer le développement de médicaments. Il impliquera des infrastructures européennes dédiés à la médecine translationnelle (EATRIS) ou aux essais cliniques multinationaux (ECRIN), ainsi que des fondations qui ont l’habitude de partenariats publics-privés (comme le Téléthon). Les projets menés dans le cadre des appels d’offre du premier pilier, mais également ceux issus du programme E-RARE, seront étudiés pour évaluer les possibilités d’application clinique et aider leur développement et leur financement.
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Pour mener à bien ces différentes missions, le comité de pilotages représentant les 130 institutions s’appuiera sur les ressources, les réseaux et les expériences existantes en Europe dans le domaine des maladies rares - comme RD-Connect, ERN, E-Rare, Orphanet - et des infrastructures de recherche - comme ELIXIR, BBMRI, EATRIS, ECRIN et d'autres. Il s’appuiera également sur les recommandations des comités scientifiques du Consortium international de recherche sur les maladies rares (IRDiRC), dont les experts identifient les points bloquants la recherche dans ce domaine et produisent des recommandations pour les acteurs impliqués (financeurs, agences de santé publiques, laboratoires pharmaceutiques...). L’envergure internationale de ce consortium permet de tenir compte des avancées de tous les continents impliqués dans le domaine, et ainsi de mettre en commun les efforts de recherche.
D’ici cinq ans, le programme EJP RD intégrera donc tous les ingrédients nécessaires et utiles, qui seront certainement devenus indispensables aux chercheurs étudiant les maladies rares. C’est l’objectif de l’équipe qui réfléchit déjà à la pérennisation du programme.

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Anesthésie générale



L'anesthésie générale Écouter, ou AG, est un acte médical dont l'objectif principal est la suspension temporaire et réversible de la conscience et de la sensibilité douloureuse, obtenue à l’aide de médicaments (drogues anesthésiques) administrés par voie intraveineuse et/ou inhalés. À cet objectif essentiel, permettant la réalisation sans mémorisation et sans douleur des interventions chirurgicales et de certains examens invasifs, s'associe la nécessité d'une surveillance continue et souvent d'un contrôle artificiel (physique et/ou pharmacologique) des fonctions vitales : respiration (fréquence et volumes respiratoires, oxymétrie), hémodynamique (fréquence et rythme cardiaques, pression artérielle), thermorégulation, tonus musculaire.
En raison des spécificités de l'approche technique, physiopathologique et pharmacologique du patient anesthésié et de l’impératif de sécurité qui entourent cet acte à toutes les étapes, la pratique médicale de l'anesthésie n'est légalement possible en France que par un médecin anesthésiste-réanimateur (décret du 5 décembre 1994)1.


*
        RéférencesModalités
À l'exception des cas d'urgence, l'anesthésie générale est toujours réalisée à jeun (six heures minimum pour les adultes et les enfants concernant aliments solides et lait, concernant les liquides clairs deux heures de jeûne suffisent), car le relâchement corporel s'accompagne d'une perte des réflexes de protection des voies aériennes et d'un risque d'inhalation du contenu gastrique, dont les conséquences peuvent être gravissimes (pneumopathie d'inhalation).
Elle se déroule en quatre étapes :
* une consultation d'anesthésie ;
* une visite pré-anesthésique (la veille ou dans les heures précédant l'anesthésie)
* l'anesthésie en elle-même ;
* le réveil sous surveillance.
La consultation d'anesthésie a plusieurs buts :
1. examiner le patient et évaluer son état
2. prescrire les examens complémentaires si nécessaire
3. décider de la technique anesthésique en fonction des éléments précédents, voire renoncer à l'anesthésie si nécessaire
4. informer le patient de la procédure et des risques de l'anesthésie
La prémédication consiste à la prise d’un tranquillisant comme le Midazolam (Hypnovel) ou l'Hydroxyzine (Atarax) par voie orale qui commence à relaxer le patient (qui est souvent angoissé de subir une intervention chirurgicale).
"La visite pré-anesthésique", qui a lieu dans les heures précédant l'anesthésie, recherche l'absence d'événements nouveaux, survenus depuis la consultation d'anesthésie, pouvant contre-indiquer l'anesthésie (infection en cours par exemple).
L'anesthésie générale repose sur l'association d'une narcose (sommeil) et d'une analgésie (lutte contre la douleur), suivant le type de chirurgie une curarisation associée peut être nécessaire pour permettre un relâchement musculaire (intervention viscérale par exemple).

L'anesthésie générale s'accompagne d'une perte de conscience et en général d'une perte des réflexes de protection des voies aériennes ; c'est pourquoi elle s'accompagne souvent de l'intubation trachéale ou de la pose d'un masque laryngé. Néanmoins des anesthésies générales courtes et pour des gestes chirurgicaux peu agressifs peuvent être menées sans intubation, avec un masque facial ou laryngé, en conservant la ventilation (la respiration) spontanée du patient, ou en l'assistant au ballon par l'intermédiaire du masque.

Du fait de la dépression de la fonction respiratoire, l'anesthésie générale peut aussi nécessiter une ventilation assistée, normalement après intubation. Durant l’intubation, le patient est en apnée totale. La première phase consiste à faire respirer de l'oxygène pur au patient afin que ses poumons contiennent 100 % d'oxygène ; cette opération, destinée à chasser le diazote (composant majoritaire de l'air), est appelée dénitrogénation ou préoxygénation. Cette saturation des poumons permet d'assurer une alimentation du sang en oxygène durant le court moment entre l'arrêt ventilatoire consécutif à l'anesthésie et le début de la ventilation artificielle (délai d'intubation). Depuis quelques années, on utilise aussi le masque laryngé en remplacement de l'intubation : son placement est plus simple et moins traumatisant mais il n'offre pas de protection sûre des voies aériennes contre l'inhalation de liquide gastrique. L'étanchéité est parfois difficile à obtenir.
En fin d'intervention, le patient est toujours conduit dans une salle de surveillance post-interventionnelle (salle de réveil) pour y être surveillé de manière continue avant de regagner sa chambre ou de quitter l’hôpital.

Sécurité[modifier | modifier le code]
Un coussin chauffant ou une couverture chauffante à air pulsé permet de diminuer la perte de chaleur corporelle. Les moniteurs de la respiration, de l’ECG, de l’oxygénation tissulaire (saturation prise au doigt à l'aide d'un oxymètre) et de la pression sanguine sont des appareils très utiles pour le monitoring du patient. La surveillance continue par un médecin anesthésiste, un(e) inhalothérapeute ou un(e) infirmier(e) anesthésiste et la compilation des données dans un rapport d’anesthésie offrent des avantages très importants au niveau de la sécurité.

Anesthésie au gaz[modifier | modifier le code]


Système et substances pour l'anesthésie (xixe siècle)
C'est le fameux masque noir (ou d'autres coloris voire transparent) qui fait dormir le patient. Bien qu'il soit possible d'obtenir l'inconscience, ces agents n'ont pas d'effet analgésique propre et ils créent un blocage neuromusculaire (paralysie) très modéré. Ces agents sont assez rarement utilisés seuls, à l'exception de l'anesthésie pédiatrique ; dans ce cas, ils permettent l'induction de l'anesthésie sans "piqûre".
Le protoxyde d'azote permet d'obtenir une euphorie (gaz hilarant) et une certaine analgésie. (soins douloureux, accouchement quand une péridurale n'est pas réalisable).
Article connexe : Agent anesthésique volatil.
pour une description complète de ces agents, de leurs effets et de leurs utilisations.

Anesthésie par injection[modifier | modifier le code]
Classe de médicament    Effet recherché
Analgésiques    Analgésie pour diminuer le retentissement des actes douloureux
Hypnotiques    Perte de conscience, maintien de l'inconscience.
Curares    Blocage neuromusculaire, autrement dit paralysie. Pour empêcher les mouvements nuisibles à la chirurgie ou faciliter celle-ci en relâchant les muscles.

Il y a plusieurs sortes de morphinomimétiques (analgésiques) en fonction de leur puissance ; ce sont des dérivés morphiniques:
* le sufentanil (Sufenta) qui est 1000 fois plus puissant que la morphine. C’est le plus utilisé dans les actes chirurgicaux lourds car il a une durée d’action élevée (50 à 70 minutes). Son pic d'action maximum est atteint en environ 6 minutes.
* le Fentanyl (Fentanyl) qui est 100 fois plus puissant que la morphine, est un dérivé plus ancien. Son inconvénient principal est son accumulation lors de l'utilisation prolongée (chirurgie longue, sédation en réanimation...).
* il y a aussi Alfentanil (Rapifen) qui, lui, est seulement 10 fois plus puissant que la morphine. Il a une durée d’action de 7 à 15 minutes et un délai d’action de 20 secondes par voie intraveineuse.
* le Rémifentanil (Ultiva) est un analgésique de très courte durée, très puissant. Son originalité vient de son effet "on/off". Il ne s'accumule pas même en cas d'utilisation prolongée. Il est utilisé en anesthésie, les études pour son utilisation large en réanimation sont en cours. Il est incriminé dans la survenue de phénomènes d'hyperalgésie post opératoire.
* le chef de file des hypnotiques intraveineux et le premier utilisé (vers 1940) est le thiopental (Pentothal). L’hypnotique moderne le plus utilisé est le Propofol (Diprivan). Il a un délai d’action de 30 à 50 secondes et une durée d’action de 5 à 10 minutes. Il s'accumule peu, et a un effet anti émétique très utile. La douleur lors de l'injection intraveineuse peut parfois être importante (injection rapide sur une veine de petit calibre).
Les curares agissent au niveau de la plaque motrice en s'opposant à la conduction de l'influx nerveux entre le nerf et le muscle. L'utilisation de curare entraîne un arrêt respiratoire par paralysie du diaphragme et des muscles intercostaux, ce qui implique une assistance respiratoire pendant la durée de leur effet.

Il en existe deux types principaux
* curares dépolarisants ou leptocurares : utilisés en urgence car leur action est rapide et rapidement réversible. Ils permettent une intubation rapide dans de bonnes conditions, ce qui permet de protéger l'appareil respiratoire de l'inhalation du contenu de l'estomac. Le seul représentant de cette classe est la succinylcholine (Celocurine). Son utilisation est limitée par un certain nombre d'effets indésirables, parmi lesquels: douleurs musculaires secondaires, hyperkaliémie, troubles du rythme cardiaque, hyperthermie maligne, anaphylaxie avec risque de choc.
* curares non dépolarisants ou pachycurares : pendant l’AG, sert au relâchement des muscles (par exemple en chirurgie digestive et dans les cœlioscopies.)
*
Quels sont les risques de l'anesthésie générale ?[modifier | modifier le code]
Le risque anesthésique a considérablement diminué en France ces vingt dernières années. La création des “salles de réveil” a beaucoup contribué à cela. Même si l’anesthésie n’est directement responsable que d’un décès sur 100 000 en moyenne, elle est encore responsable de la mort de 600 à 800 patients chaque année. Les techniques d’anesthésie, l’organisation et l’équipement des lieux d’activité, l’organisation rationnelle des programmes opératoires (faits en commun par les chirurgiens, les anesthésistes et les panseuses) et la progression de la sécurité dans l’exercice de ce métier particulièrement anxiogène pour ceux qui le pratiquent sont en hausse chaque année.
* Les nausées et les vomissements au réveil sont devenus moins fréquents avec les nouvelles techniques et les nouveaux médicaments. Les accidents liés au passage du contenu de l'estomac dans les poumons sont très rares si les consignes de jeûne sont respectées.
* L'introduction d'un tube dans la trachée (intubation) ou dans la gorge (masque laryngé) pour assurer la respiration pendant l'anesthésie peut provoquer des maux de gorge ou un enrouement passagers.
* Des traumatismes dentaires sont également possibles. C'est pourquoi il est important que le patient signale tout appareil ou toute fragilité dentaire particulière.
* Une rougeur douloureuse au niveau de la veine dans laquelle les produits ont été injectés peut s'observer. Elle disparaît en quelques jours.
* La position prolongée sur la table d'opération peut entraîner des compressions, notamment de certains nerfs, ce qui peut provoquer un engourdissement ou, exceptionnellement, la paralysie d'un bras ou d'une jambe. Dans la majorité des cas, les choses rentrent dans l'ordre en quelques jours ou quelques semaines.
* Des troubles passagers de la mémoire ou une baisse des facultés de concentration peuvent survenir dans les heures suivant l'anesthésie.
* Des complications imprévisibles comportant un risque vital comme une allergie grave, un arrêt cardiaque, une asphyxie, sont extrêmement rares. Pour donner un ordre de grandeur, une complication sérieuse ne survient que sur des centaines de milliers d'anesthésies.
*
En 20 ans, la mortalité due aux anesthésies a été divisée par 10 selon André Lienhart, chef du service d'anesthésie-réanimation du CHU Saint-Antoine à Paris ce qui donne un taux de mortalité de 0,69/100 000 anesthésies pour les patients bien portants2.
Anesthésie combinée[modifier | modifier le code]
Cette technique combine l'utilisation de plusieurs agents, ayant chacun des propriétés particulières utiles lors d'une anesthésie. Il existe 3 catégories principales de produits utilisés pour une anesthésie générale :

1. opiacé (ex. : sufentanil) Ils permettent de diminuer ou d'éliminer la sensation douloureuse.
2. hypnotique (ex. : propofol) Ils induisent le sommeil et l'amnésie des évènements. Ils sont administrés par voie intraveineuse ou sous forme de gaz que l'on respire : ex. : isoflurane, sevoflurane…
3.
4. curare (ex. : succinylcholine) Ils permettent le relâchement musculaire total souvent nécessaire au déroulement d'une opération (notamment en chirurgie abdominale).
5.
Le patient recevant ces médicaments est plongé dans un coma artificiel, et il sera par la suite intubé et ventilé artificiellement avec un mélange d'oxygène, d'agent anesthésique volatil et de protoxyde d'azote ou d'air.

* Des bolus de curare ou de narcotique seront administrés au besoin par la suite.

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La mémoire associative indirecte : un mécanisme cérébral identifié

COMMUNIQUÉ | 31 AOÛT 2018 - 15H50 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE



Neurone d’hippocampe de souris à 7 jours de différenciation en culture. Crédits: Inserm/Peris, Leticia
Imaginez que vous mangez une belle pomme Granny sous un parasol rouge de la terrasse d’un jardin public. Le lendemain vous mangez une autre pomme Granny chez vous, dans votre cuisine mais juste après vous êtes malade. Et bien si vous retournez dans le jardin public, vous n’irez plus jamais sous le parasol rouge.  Il n’y a – a priori – aucune relation entre le parasol et le fait d’avoir été malade … et pourtant si ! Il s’agit du processus de mémoire associative indirecte et les chercheurs de l’Inra et de l’Inserm viennent d’en révéler le mécanisme cérébral majeur. Leurs résultats, publiés le 30 août 2018 dans la revue Neuron, révèlent que les récepteurs cannabinoïdes de l’hippocampe jouent un rôle essentiel pour la mémorisation de ces associations.

Les mémoires associatives directes, qui impliquent un couplage précis entre une information et des conséquences positives ou négatives, influencent nos choix futurs. Cependant, nos comportements sont le plus souvent guidés par des mémoires associatives indirectes, basées au départ sur des associations entre différentes informations à priori sans conséquence. Ceci explique que nous sommes souvent repoussés, ou attirés, par des objets, des endroits ou des personnes qui n’ont jamais été directement associés à des situations aversives, ou attractives, mais que l’on a préalablement rencontrés en présence d’autres informations qui elles ont ensuite acquis une signification aversive, ou positive. C’est le cas dans l’exemple de la pomme et du parasol rouge !
Les récepteurs, les neurones et la structure cérébrale impliqués dans la mémoire associative indirecte sont aujourd’hui identifiés

Si les bases neurobiologiques des apprentissages associatifs directs font l’objet d’intenses recherches, celles des apprentissages indirects restent assez méconnues. Les chercheurs de l’Inra et de l’Inserm ont tout d’abord mis en évidence au laboratoire des modèles comportementaux d’apprentissages associatifs indirects sur des souris. Ils ont pour cela présenté une odeur (de banane ou d’amande) et un goût (sucré ou salé), de façon répétée et simultanée, sans conséquence particulière pour l’animal; dans un deuxième temps, ils ont associé le goût à un malaise gastrique (similaire à une intoxication alimentaire) ; enfin, en présentant l’odeur initialement associée à ce goût, les chercheurs ont noté l’évitement spécifique de cette odeur traduisant un transfert de la valeur aversive entre le goût et l’odeur.

Les chercheurs ont montré des résultats similaires avec une lumière et un son et le transfert entre ces sensorialités, non pas d’une valeur aversive, mais d’une valeur attractive (par l’octroi d’une récompense), généralisant ainsi ce phénomène. Les scientifiques ont alors précisé le mécanisme en jeu : ce processus de mémoire associative indirecte (entre une odeur et un goût ou entre une lumière et un son) implique l’hippocampe et un système neuromodulateur majeur au sein de cette structure cérébrale, le système endocannabinoïde. Plus spécifiquement, cette forme particulière d’apprentissage associatif fait intervenir les récepteurs cannabinoïdes CB1 de l’hippocampe présents au niveau de certains neurones : les neurones GABA.

Ces résultats inédits vont conduire les chercheurs à évaluer si ces récepteurs CB1 pourraient également intervenir dans d’autres structures cérébrales lors de ces apprentissages associatifs indirects. Cela pourrait également ouvrir des pistes sur la compréhension de certaines pathologies (schizophrénie ou états psychotiques) dans lesquels cette mémoire associative est altérée.

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Hémophilie

Sous titre
Une maladie hémorragique héréditaire

L’hémophilie correspond à l’impossibilité pour le sang de coaguler : en cas de saignement, l’écoulement ne peut pas s’arrêter ou très difficilement. Les conséquences sont majeures, avec des hémorragies sévères en cas de blessure et parfois des saignements spontanés, notamment au niveau des articulations. L’hémophilie ne se guérit pas, mais elle se contrôle bien grâce aux traitements substitutifs. Des recherches sont actuellement conduites pour améliorer l’efficacité de ces traitements, et même parvenir à traiter la maladie par thérapie génique.
       

Dossier réalisé en collaboration avec Sébastien Lacroix-Desmazes, équipe 16 Inserm UMRS 872, Centre de recherche des Cordeliers, Paris

Comprendre l'hémophilie
L’hémophilie est une maladie héréditaire grave, se traduisant par une impossibilité pour le sang de coaguler. La coagulation est un processus complexe mobilisant plusieurs protéines, les facteurs de coagulation, qui s’activent en cascade. Il existe deux types d’hémophilie prédominants : L’hémophilie A est la plus fréquente (un garçon touché sur 5 000 naissances). Elle se caractérise par un déficit du facteur de coagulation VIII. L’hémophilie B, cinq fois plus rare (un garçon sur 25 000 naissances), est liée quant à elle à un déficit du facteur de coagulation IX.
Selon la nature de la mutation génétique qui est l’origine de la maladie, le facteur de coagulation affecté peut être totalement absent de l’organisme du patient, ou présent mais sous une forme dysfonctionnelle. Ces différences se traduisent par des degrés variables de sévérité de la maladie. Elle est sévère dans la moitié des cas, mineure chez 30 à 40 % des patients et modérée chez les autres.

Les filles très rarement concernées
L’hémophilie est une maladie génétique héréditaire, qui se transmet par le chromosome X où se situent les gènes incriminés. N’ayant qu’un exemplaire de ce chromosome, les garçons sont systématiquement malades dès lors qu’ils héritent d’un gène muté. A l’inverse, les filles possédant deux chromosomes X, elles ne sont malades que si elles héritent de deux chromosomes X portant chacun un gène muté. Cette situation est rarissime.
En cas d’antécédents d’hémophilie dans la famille, un diagnostic prénatal est effectué par dosage des facteurs de coagulation. Il est également possible de procéder à un diagnostic pré-implantatoire en cas de fécondation in vitro.

Des hémorragies plus ou moins graves dès le plus jeune âge
La maladie est rapidement diagnostiquée au vue de saignements excessifs, quelle que soit la nature et l’endroit de la plaie. Ces saignements peuvent survenir dès l’âge de 3 mois. Lors des premiers déplacements de l’enfant, des bleus apparaissent au niveau des jambes. Des saignements au niveau des muscles ou des articulations peuvent également survenir et entraîner des hématomes qu’il faut parfois ôter chirurgicalement car ils compriment d’autres vaisseaux ou des nerfs. Plus tard, des saignements internes au niveau du cerveau ou de l’abdomen peuvent engager le pronostic vital. L’hémophilie n’est pas une maladie évolutive : quelle que soit sa sévérité, elle reste identique tout au long de la vie.
Une des complications majeures de l’hémophilie est l’apparition d’hémarthroses : il s’agit d’épanchements de sang au niveau des articulations. Ce phénomène douloureux provoque un gonflement et une perte de souplesse. En cas de récidives, il finit par altérer l’articulation et mène à l’arthropathie hémophilique, c’est à dire une dégradation du cartilage, une déformation articulaire et une perte de mobilité. Cette évolution peut être prévenue par un traitement substitutif prophylactique du facteur de coagulation déficient (voir plus loin).

L’hémophilie n’est pas la seule cause de troubles de la coagulation
La coagulation est un processus complexe qui fait intervenir bien d’autres facteurs que ceux impliqués dans les hémophilies A et B. Il existe donc d’autres maladies de la coagulation qui touchent les deux sexes. C’est le cas de la maladie de Willebrand, la plus fréquente des maladies hémorragiques après l’hémophilie (prévalence
prévalence
Nombre de cas enregistrés à un temps T.
mondiale de 1 %). Elle est liée à un déficit en facteur Willebrand, une protéine impliquée dans la toute première étape de la coagulation (hémostase
hémostase
Arrêt de l'hémorragie.
primaire). D’autres pathologies sont liées à des déficits en d’autres facteurs de coagulation ou à des défauts d’agrégation plaquettaires. Face à un trouble de la coagulation, le dosage des différents facteurs impliqués permet, entre autre, de réaliser un diagnostic différentiel.

Des traitements de substitution efficaces mais contraignants
L’hémophilie ne se guérit pas, mais elle se contrôle bien grâce aux traitements substitutifs. Ces traitements consistent à injecter aux patients, par voie intraveineuse, des facteurs de coagulations fonctionnels. Un patient atteint d’hémophilie A reçoit du facteur VIII et un patient atteint d’hémophilie B reçoit du facteur IX. Ces substituts peuvent être dérivés du sang humain ou bien produits par génie génétique (facteurs « recombinants »). Ils peuvent être L’hémophilie n’est pas la seule cause de troubles de la coagulationL’hémophilie n’est pas la seule cause de troubles de la coagulation.
Un traitement prophylactique (préventif) est indiqué en cas d’hémophilie sévère ou modérée. Il consiste en deux ou trois injections de facteur de coagulation par semaine. L’objectif est de maintenir une concentration suffisante en facteur de coagulation dans le sang, pour permettre une coagulation quasi-normale en cas de saignement. Ce traitement est contraignant mais efficace. Il permet de passer du stade sévère de la maladie à un stade modéré, dès le plus jeune âge. Les injections peuvent être réalisées au domicile par le patient lui-même à partir de l’âge de 12 ans, ou par un proche à partir de 4 ans (après une formation dans un centre de prise en charge de l’hémophilie). Elles peuvent aussi être réalisées par une infirmière, au domicile ou dans un centre de soins. Chez les personnes atteintes d’hémophilie A modérée, la desmopressine vient en complément du traitement substitutif. Inhalée ou administrée par voie intraveineuse, cette molécule permet de prolonger la durée de vie du facteur VIII injecté.
Sans traitement prophylactique et en cas d’accident, un patient hémophile doit s’injecter le plus rapidement possible une dose de facteur de coagulation.

La principale difficulté avec les traitements de substitution est l’apparition d’anticorps dirigés contre le facteur de coagulation injecté. Ces anticorps
anticorps
Protéine du système immunitaire, capable de reconnaître une autre molécule afin de faciliter son élimination.
vont conduire à l’« inactivation » du facteur de substitution, et donc à l’inefficacité du traitement. Ce problème concerne 5 à 30 % des hémophiles. Le risque dépend en partie du type d’anomalie génétique à l’origine de la maladie. Si le facteur de coagulation faisant défaut est totalement absent de l’organisme du patient, ce risque est important : le système immunitaire aura davantage tendance à prendre le facteur de substitution pour un corps étranger et à produire des anticorps chargés de le neutraliser. En revanche, si le facteur de coagulation est produit dans l’organisme du patient sous une forme non fonctionnelle, le système immunitaire sera déjà habitué à la présence de la protéine. Le risque d’apparition des anticorps sera donc moins important. En cas d’apparition d’anticorps dirigés contre le facteur VIII, il est possible de provoquer une coagulation en le remplaçant par le facteur VII ou en utilisant un complexe de facteurs pro-thrombotiques (FEIBA). Toutefois, ces stratégies thérapeutiques ne fonctionnent pas chez tous les malades.

Quelques précautions pour mieux vivre avec la maladie
Certaines précautions sont nécessaires pour éviter les saignements ou les risques d’hémorragie. Ainsi, il est convient d’utiliser avec parcimonie l’aspirine qui fluidifie le sang et de bannir les sports à risque comme la boxe, le parachutisme, les arts martiaux, le rugby...
La kinésithérapie, ainsi qu’une activité physique douce et régulière sont nécessaires pour prévenir l’apparition de séquelles articulaires dues aux hémorragies intra articulaires et musculaires répétitives.
En cas d’arthropathie articulaire trop avancée, une chirurgie orthopédique est parfois nécessaire. Mais grâce aux traitements prophylactiques, cela est de plus en plus rare.
Le suivi de la maladie a lieu dans un centre de traitement de l’hémophilie (CTH). Ces centres, répartis dans toute la France, délivrent au patient une carte d’hémophile qui permet à tout professionnel de santé de connaître le statut du malade et ses traitements en cas d’urgence. En l’absence de cette carte, le soignant doit être informé au plus vite de l’hémophilie du patient.

Les enjeux de la recherche

Des progrès attendus pour les traitements de substitution
Des recherches sont actuellement conduites pour améliorer l’efficacité des traitements de substitution. Plusieurs stratégies sont étudiées : augmenter de la durée de vie des facteurs de substitution, contrer l’apparition d’anticorps dirigés contre ces facteurs ou encore inhiber leur activité.

Augmenter la durée de vie des facteurs de substitution permettrait d’espacer les injections. Pour y parvenir, la stratégie actuellement à l’étude consiste à coupler le facteur de substitution avec une molécule ou une protéine qui a une longue demi-vie
demi-vie
Temps mis par un médicament pour perdre la moitié de son activité pharmacologique.
dans l’organisme. Le couplage avec un fragment d’immunoglobuline humaine (fragment Fc d’IgG) est en cours de développement. Les résultats préliminaires sont prometteurs, permettant de multiplier par trois à cinq la durée de vie du facteur IX et par deux celle du facteur VIII. Ainsi, chez les patients atteints d’hémophilie B sévère, ce couplage pourrait permettre de réaliser une seule injection prophylactique par semaine, au lieu de trois. Des facteurs VIII et IX recombinés de ce type devraient arriver sur le marché européen d’ici environ deux ans.

Les chercheurs tentent par ailleurs de décrypter les mécanismes qui entraînent l’apparition des anticorps dirigés contre les facteurs de substitution. En étudiant la réponse immunitaire
réponse immunitaire
Mécanisme de défense de l’organisme.
induite par le facteur VIII de substitution, le rôle central de cellules particulières du système immunitaire, les cellules dendritiques
cellules dendritiques
Cellules présentatrices d’antigènes responsables du déclenchement d’une réponse immune adaptative.
, a pu être mis en évidence. En empêchant ces cellules de reconnaître le facteur de substitution, il devrait donc être possible de contrer l’apparition des anticorps indésirables. Or les résultats de chercheurs de l’Inserm montrent que les sucres présents à la surface du facteur sont très importants pour cette étape de reconnaissance. Un facteur VIII dépourvu de sucres est en cours de développement.

D’autres équipes s’attèlent à trouver des alternatives thérapeutiques à utiliser en cas d’apparition de ces anticorps. L’idée est de mettre au point des molécules qui miment l’activité du facteur de substitution rendu inactif par les anticorps. C’est le cas d’anticorps bispécifiques, capables de reconnaître et d’activer les facteurs IX et X à la place du facteur VIII. Un facteur X chimérique, capable de fonctionner sans facteur VIII ou sans facteur IX, a également été mis au point par des chercheurs de l’Inserm. Son développement clinique est en cours. Il pourrait permettre de traiter les patients hémophiles de type A et de type B. De plus, il a le gros avantage de présenter une demi-vie longue, réduisant par trois le nombre d’injections à réaliser en prophylaxie.
Une toute autre stratégie explorée consiste à induire une tolérance au facteur de substitution dès la vie fœtale. L’idée a été testée chez la souris : les chercheurs injectent à la mère du facteur VIII couplé à une immunoglobuline
immunoglobuline
Protéine du système immunitaire/Anticorps.
pendant la grossesse. L’immunoglobuline traverse le placenta ce qui permet au fœtus de développer une tolérance au facteur VIII.

Corriger les anomalies par thérapie génique
Autre approche développée dans le domaine de la prise en charge de l’hémophilie : la thérapie génique.  En apportant aux patients une version fonctionnelle du gène muté à l’origine de leur hémophilie, cette stratégie peut théoriquement leur permettre de produire le facteur de coagulation qui leur fait défaut et, ainsi, de se passer du traitement de substitution.

Un premier essai de thérapie génique concluant a eu lieu en décembre 2011. Il concernait le traitement de l’hémophilie de type B. La technique consiste à empaqueter le gène fonctionnel codant pour le facteur IX dans un adénovirus. Le virus sert de vecteur pour acheminer le gène-médicament dans les cellules du foie où le facteur coagulation est normalement produit. Pour la première fois, l’équipe anglo-américaine dirigée par le Dr Amit Nathwani (du University College London Cancer Institute et du St Jude Children's Research Hospital de Memphis, États-Unis) a obtenu une réponse prolongée : les six patients inclus dans l’étude n’ont pas été guéris, mais la sévérité de leur maladie a été nettement diminuée pendant plusieurs mois suite à une seule injection intraveineuse. Quatre d’entre eux ont pu se passer complètement de l'administration pluri hebdomadaire de facteur IX dont ils avaient besoin pour éviter des saignements spontanés.
Il faudra toutefois encore plusieurs années pour poursuivre le développement de cette technique et la rendre accessible aux patients. Par ailleurs, il est important de noter qu’un tel essai est beaucoup plus difficile à envisager dans le cadre de l’hémophile de type A : le gène codant pour le facteur VIII est en effet plus grand (donc plus compliqué à véhiculer dans l’organisme des patients) et il sera bien plus difficile d’obtenir son expression dans les cellules des patients.

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