Un nouveau mécanisme impliqué dans le développement d‘infections bactériennes persistantes

COMMUNIQUÉ | 04 JANV. 2021 - 17H16 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)
 
IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE

Les infections bactériennes dites « persistantes » constituent un problème de santé publique majeur. Elles sont associées à des échecs importants des traitements antibiotiques. Des chercheurs de l’Inserm et de l’Université de Rennes 1, en collaboration avec une équipe de recherche basée en Suisse, ont mis en évidence un nouveau mécanisme permettant d’expliquer l’entrée en persistance de la bactérie Staphylococcus aureus, ou staphylocoque doré. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature Microbiology.

La persistance désigne la capacité de bactéries à survivre à des doses élevées d’antibiotiques, sans pour autant être résistantes. Elles deviennent persistantes en ralentissant leur croissance, un peu comme si elles entraient en « hibernation » pour se protéger des traitements antibiotiques. La présence de telles bactéries tolérantes aux antibiotiques représente un problème majeur de santé publique. En effet, lorsque les antibiotiques sont arrêtés, certaines d’entre elles se « réveillent » et sont susceptibles de se multiplier à nouveau. Le risque de rechute et d’infections bactériennes chroniques est alors très élevé.
La plupart des mécanismes menant à la formation de la persistance demeurent inconnus. Dans leur étude, les chercheurs de l’Inserm et de l’Université de Rennes 1 au sein du laboratoire « ARN régulateurs bactériens et médecine » se sont intéressés à la bactérie Staphylococcus aureus (le staphylocoque doré).  Celle-ci arrive en tête des pathogènes responsables d’infections nosocomiales (infections contractées à l’hôpital) et est également impliquée dans de nombreuses intoxications alimentaires.  

Lutter contre les infections bactériennes chroniques
Dans leurs travaux, les chercheurs se sont intéressés un ARN non codant des staphylocoques dorés, c’est-à-dire à un ARN non traduit en protéines.
Ils ont montré qu’une fois positionné sur les ribosomes[1] des staphylocoques, cet ARN (désigné sous le nom d’antitoxine SprF1) diminue la synthèse des protéines pendant la croissance de la bactérie (il s’agit du phénomène d’hibernation évoqué plus haut). Ce mécanisme favorise la formation de staphylocoques persistants qui deviennent insensibles aux antibiotiques.

« Nous mettons en évidence un processus moléculaire guidé par l’ARN où l’interaction entre cet ARN SprF1 et le ribosome est impliquée dans la formation de bactéries persistantes aux antibiotiques, elles-mêmes largement impliquées dans les infections staphylococciques chroniques », souligne Brice Felden, le professeur à l’Université de Rennes 1 qui a supervisé ces travaux.  
Ces résultats permettent en outre d’envisager une nouvelle classe d’anti-infectieux ciblant les bactéries persistantes, et donc de nouveaux traitements pour les infections chroniques à staphylocoques dorés. « Forts de ces résultats, nous souhaitons utiliser développer des molécules contre les bactéries persistantes en ciblant l’antitoxine SprF1. Cette stratégie vise ainsi à compléter l’arsenal thérapeutique mis à disposition des cliniciens, qui sont de plus en plus confrontés à des maladies bactériennes chroniques », déclare Marie-Laure Pinel-Marie qui a coordonné ces travaux.
 
Ces résultats ont fait l’objet d’un dépôt de brevet européen.
 
[1] Des particules présentes dans toutes les cellules qui sont les « usines » à fabrication des protéines.

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Nouvelle découverte sur la stabilisation de nos souvenirs pendant le sommeil

COMMUNIQUÉ | 17 OCT. 2019 - 20H05 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Des scientifiques du Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (CNRS/Collège de France/Inserm)1 ont démontré que les ondes delta émises pendant notre sommeil ne sont pas des périodes de silence généralisé durant lesquelles le cortex se repose, comme cela est décrit depuis des décennies dans la littérature scientifique. Au contraire, elles permettent d’isoler des assemblées de neurones jouant un rôle essentiel lors de la formation des souvenirs à long terme. Ces résultats sont publiés le 18 octobre 2019 dans la revue Science.

Pendant le sommeil, l’hippocampe se réactive spontanément en générant une activité semblable à celle de l’éveil. Il transmet alors des informations au cortex qui réagit en conséquence. Cet échange est souvent suivi par une période de silence appelée « onde delta » puis d’une activité rythmique appelée « fuseau de sommeil ». C’est à ce moment que les circuits corticaux se réorganisent pour former des souvenirs stables. Cependant, le rôle des ondes delta dans la formation de nouveaux souvenirs reste une énigme : pourquoi une période de silence vient-elle interrompre l’enchaînement entre les échanges d’information hippocampo-corticaux et la réorganisation fonctionnelle du cortex ?
La chercheuse et le chercheur co-auteurs de cet article ont regardé de plus près ce qui se passe au cours des ondes delta elles-mêmes. Ils ont découvert, avec surprise, que le cortex n’est pas tout à fait silencieux mais que quelques neurones restent actifs et s’organisent en assemblées, c’est-à-dire en de petits ensembles coactifs codant des informations. Cette observation inattendue suggère que les quelques neurones qui s’activent alors que tous les autres se taisent peuvent ainsi effectuer des calculs importants à l’abri de possibles perturbations. Et les découvertes de cette étude vont encore plus loin ! En effet, les réactivations spontanées de l’hippocampe déterminent quels neurones corticaux restent actifs pendant les ondes delta et révèlent ainsi la transmission d’informations entre les deux structures cérébrales. En outre, les assemblées activées pendant les ondes delta sont constituées de neurones qui ont été fortement sollicités lors de l’apprentissage d’une tâche de mémoire spatiale au cours de la journée. Tous ces éléments suggèrent que ces processus sont impliqués dans la consolidation de la mémoire. Pour le démontrer, les scientifiques ont provoqué, chez les rats, des ondes delta artificielles afin d’isoler soit des neurones associés aux réactivations de l’hippocampe, soit des neurones au hasard.
Résultat : lorsque les bons neurones sont isolés, les rats parviennent à stabiliser leurs souvenirs et réussissent le test spatial le lendemain.

Ces résultats engendrent ainsi une profonde révision de notre compréhension du cortex. Les ondes delta seraient un moyen d’isoler sélectivement des assemblées de neurones choisies, qui transmettent une information cruciale entre les périodes de dialogue hippocampo-cortical et de réorganisation des circuits corticaux, pour former des souvenirs à long terme.

1 Membre associé de l’Université PSL, le Collège de France mène depuis 2009 une politique volontariste d’accueil d’équipes indépendantes qui bénéficient de services techniques et scientifiques mutualisés et d’un environnement multidisciplinaire exceptionnel. Vingt-deux équipes sont actuellement hébergées au sein du Centre interdisciplinaire de recherche en biologie ainsi que dans les instituts de chimie et de physique du Collège de France. Soutenu notamment par le CNRS, ce dispositif est ouvert aux chercheurs français et étrangers. Il contribue à consolider l’attractivité de Paris dans la géographie mondiale de la recherche.

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L’activité physique ne protège pas de la survenue d’une démence

COMMUNIQUÉ | 06 JUIL. 2017 - 11H16 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

SANTÉ PUBLIQUE

L’activité physique pratiquée à l’âge adulte n’est pas associée à un risque réduit de développer une démence. Cependant, un déclin de cette activité est observé durant la décennie qui précède son diagnostic. Si cette baisse d’activité ne peut pas  être considérée comme un signe annonciateur de la démence, elle pourrait toutefois être un signal- parmi d’autres- à prendre en compte par le médecin traitant. C’est ce que démontre une étude menée par une équipe de recherche Inserm du Centre de Recherche en Epidémiologie et Santé Publique (unité 1018 Inserm/ Université Paris-Saclay). Les résultats ont fait l’objet d’une publication dans la revue British Medical Journal parue le 22 juin 2017.

Ces quarante dernières années en France, l’espérance de vie en bonne santé a augmenté de 10 ans passant de 72 ans en 1970 à 82 ans en 2010. Cet allongement de la durée de vie s’explique par l’amélioration de la qualité de vie mais surtout grâce aux progrès faits dans le domaine de la médecine. Cependant, vivre plus longtemps entraîne également une plus forte probabilité de développer une démence (réduction des capacités cognitives entrainant des difficultés dans les activités de la vie quotidienne). L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) estimait en 2015 que 47 millions de personnes étaient atteintes de cette maladie dans le monde et ce nombre devrait tripler d’ici 2050.
Jusqu’à très récemment, de nombreuses études suggéraient que l’activité physique pouvait être un facteur neuroprotecteur permettant ainsi de retarder l’apparition des pathologies cérébrales. Dans l’objectif d’étudier cette hypothèse, une étude longitudinale, menée par une équipe de chercheurs Inserm du Centre de Recherche en Epidémiologie et Santé Publique (CESP), en collaboration avec The University College London, a suivi entre 1985 et 2012 (soit 27 ans), plus de 10 300 personnes âgées de 35 à 55 ans au moment de l’inclusion. Les chercheurs ont mesuré tous les 4 ans, l’activité physique de chaque sujet et leur ont fait passer de nombreux tests cognitifs.

De cette étude est ressorti que l’activité physique pratiquée à l’âge adulte n’aurait pas d’effet protecteur sur le risque de démence. En effet, il n’a pas pu être démontré qu’il existait une association entre la pratique d’activité physique (qu’elle soit légère, ou modérée à intense) et l’apparition ou non d’une démence. Par ailleurs, les personnes suivant les recommandations de santé publique en terme d’activités physiques, soit plus de 2h30 d’activité physique modérée à vigoureuse, présentent un déclin des fonctions cognitives, telles que la mémoire ou les capacités de raisonnement, similaire aux personnes ne suivant pas ces recommandations.

Comme le souligne Séverine Sabia, chercheuse Inserm, à la tête de cette étude, « ces résultats sont corroborés par 2 essais d’intervention récents1,2 et un rapport d’experts publié le 22 juin 2017 qui conclut en un manque d’évidence suffisante quant à un effet protecteur de l’augmentation de l’activité physique sur le risque de démence ».

Néanmoins, les chercheurs ont remarqué une diminution de l’activité physique (jusqu’à 2 heure/ semaine de moins) dans les 9 années qui précèdent le diagnostic chez les sujets ayant développé une démence. Ces résultats portent à croire que le déclin de l’activité physique chez ces personnes pourrait faire partie des changements qui surviennent durant la phase préclinique d’une démence telle que la maladie d’Alzheimer. Aujourd’hui encore, il est très compliqué de diagnostiquer cette maladie avant que certains signes cliniques tels que les troubles de la mémoire et la perte d’autonomie n’apparaissent. Il reste donc à savoir si maintenir un bon niveau d’activité physique durant cette phase préclinique de la démence pourrait ralentir le processus de la maladie.

Si l’activité physique apparait ne pas avoir d’effet protecteur sur l’apparition de démence, il est toutefois important de rappeler que la pratique sportive est bénéfique pour le système cardiovasculaire et la prévention de l’obésité et du diabète. Il faut donc maintenir une bonne activité physique régulière, même d’intensité modérée, car c’est un déterminant majeur de l’état de santé à tous les âges de la vie.

1. Sink KM, Espeland MA, Castro CM, et al. Effect of a 24-Month Physical Activity Intervention vs Health Education on Cognitive Outcomes in Sedentary Older Adults: The LIFE Randomized Trial. JAMA 2015
2. Andrieu S, Guyonnet S, Coley N, et al. Effect of long-term omega 3 polyunsaturated fatty acid supplementation with or without multidomain intervention on cognitive function in elderly adults with memory complaints (MAPT): a randomised, placebo-controlled trial.Lancet Neurol 2017.

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Une nouvelle canalopathie cérébrale associant déficience intellectuelle et mouvements anormaux

COMMUNIQUÉ | 27 NOV. 2020 - 9H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Les dysfonctionnements des canaux ioniques – ou canalopathies – dans le cerveau sont aujourd’hui associés à plus de 30 maladies neurologiques comme l’épilepsie ou encore les ataxies cérébelleuses. Structures situées sur la membrane des cellules permettant le passage d’ions (par exemple les ions sodium et potassium) entre l’intérieur d’une cellule et son environnement extérieur (milieu extracellulaire), ces canaux permettent notamment de générer et contrôler les potentiels d’action dans les neurones. Une étude menée à l’Institut du cerveau (Sorbonne Université/Inserm/AP-HP/CNRS) a permis d’identifier une nouvelle canalopathie cérébrale ayant pour origine des mutations dominantes du gène KCNN2, codant pour le canal ionique SK2. Les résultats ont été publiés dans Brain le 27 novembre 2020.
 

Les variants pathogéniques du gène KCNN2 identifiés chez les patients et leur localisation sur la structure protéique du canal SK2.
Les variant en rouge sont des variants pathogènes tronquant (introduisant un codon stop dans la séquence protéique). Les variants en noirs sont les variants pathogènes faux-sens associés à une perte de fonction. Le variant en gris a été classé de signification inconnue car le canal avec ce variant n’a pas montré de déficit particulier en électrophysiologie.
 
Le Dr Fanny Mochel, généticienne au sein du département de génétique de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP et chercheuse à l’Institut du cerveau (Sorbonne Université/Inserm/AP-HP/CNRS) et le Pr Christel Depienne, généticienne à l’institut de génétique humaine de l’Hôpital Universitaire d’Essen (Allemagne) et également chercheuse à l’Institut du cerveau ont identifié un nouveau syndrome associé à des mutations du canal SK2. L’étude publiée dans la revue scientifique Brain porte sur 10 patients, 6 hommes et 4 femmes âgés de 2 à 60 ans présentant des retards intellectuels plus ou moins sévères associés, pour certains, à des troubles du spectre autistique ou des épisodes psychotiques. Ces troubles cognitifs sont dans tous les cas associés à des tremblements, à des symptômes d’ataxie cérébelleuse ou encore à des mouvements anormaux.

Grâce à une collaboration avec Agnès Rastetter de la plateforme de génotypage/séquençage de l’Institut du cerveau (Sorbonne Université/Inserm/AP-HP/CNRS), le génome d’un premier patient recruté à la Pitié-Salpêtrière a été analysé à la recherche de mutations génétiques à l’origine de ce syndrome. Cette analyse a mis en évidence une mutation du gène KCNN2 interrompant sa séquence codante, absente des parents du patient (mutation de novo). L’imagerie cérébrale par IRM (imagerie par résonance magnétique) chez ce patient a mis en évidence des anomalies de structure et d’intégrité de la substance blanche du cerveau, c’est-à-dire la gaine cérébrale protectrice des axones des neurones.

Par ailleurs, une collaboration internationale a permis aux chercheurs d’identifier 9 autres patients avec mutations du gène KCNN2. La majorité de ces mutations étaient survenues de novo tandis qu’une mutation était transmise dans une forme familiale du même syndrome.
Enfin, en travaillant conjointement avec Carine Dalle de la plateforme d’exploration cellulaire d’électrophysiologie de l’Institut du cerveau, les équipes des Dr Mochel et Depienne ont montré un rôle délétère de ces mutations sur la fonction du canal SK2, c’est-à-dire une perte de fonction entrainant un dysfonctionnement du canal ionique SK2 et donc une perte de régulation du potentiel d’action, support du message nerveux.

Les résultats de cette nouvelle étude ont permis d’identifier une nouvelle canalopathie cérébrale ayant pour origine des mutations dominantes du gène KCNN2, codant pour le canal ionique SK2. Ce nouveau syndrome se caractérise par la présence, d’une part, de symptômes cognitifs, en particulier une déficience intellectuelle et, d’autre part, de symptômes moteurs tels que des mouvements anormaux.

Cette nouvelle pathologie, dont on connaît maintenant la cause, est très hétérogène d’un point de vue des symptômes et nécessite une prise en charge multidisciplinaire à la frontière entre la génétique, pour la recherche des mutations du gène KCNN2, la neuropédiatrie et la neurologie pour la prise en charge des manifestations cognitives et motrices des patients.

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