Un nouveau mécanisme impliqué dans le développement d‘infections bactériennes persistantes

COMMUNIQUÉ | 04 JANV. 2021 - 17H16 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE


Les infections bactériennes dites « persistantes » constituent un problème de santé publique majeur. Elles sont associées à des échecs importants des traitements antibiotiques. Des chercheurs de l’Inserm et de l’Université de Rennes 1, en collaboration avec une équipe de recherche basée en Suisse, ont mis en évidence un nouveau mécanisme permettant d’expliquer l’entrée en persistance de la bactérie Staphylococcus aureus, ou staphylocoque doré. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature Microbiology.

La persistance désigne la capacité de bactéries à survivre à des doses élevées d’antibiotiques, sans pour autant être résistantes. Elles deviennent persistantes en ralentissant leur croissance, un peu comme si elles entraient en « hibernation » pour se protéger des traitements antibiotiques. La présence de telles bactéries tolérantes aux antibiotiques représente un problème majeur de santé publique. En effet, lorsque les antibiotiques sont arrêtés, certaines d’entre elles se « réveillent » et sont susceptibles de se multiplier à nouveau. Le risque de rechute et d’infections bactériennes chroniques est alors très élevé.

La plupart des mécanismes menant à la formation de la persistance demeurent inconnus. Dans leur étude, les chercheurs de l’Inserm et de l’Université de Rennes 1 au sein du laboratoire « ARN régulateurs bactériens et médecine » se sont intéressés à la bactérie Staphylococcus aureus (le staphylocoque doré).  Celle-ci arrive en tête des pathogènes responsables d’infections nosocomiales (infections contractées à l’hôpital) et est également impliquée dans de nombreuses intoxications alimentaires.
 
Lutter contre les infections bactériennes chroniques
Dans leurs travaux, les chercheurs se sont intéressés un ARN non codant des staphylocoques dorés, c’est-à-dire à un ARN non traduit en protéines.
Ils ont montré qu’une fois positionné sur les ribosomes[1] des staphylocoques, cet ARN (désigné sous le nom d’antitoxine SprF1) diminue la synthèse des protéines pendant la croissance de la bactérie (il s’agit du phénomène d’hibernation évoqué plus haut). Ce mécanisme favorise la formation de staphylocoques persistants qui deviennent insensibles aux antibiotiques.

« Nous mettons en évidence un processus moléculaire guidé par l’ARN où l’interaction entre cet ARN SprF1 et le ribosome est impliquée dans la formation de bactéries persistantes aux antibiotiques, elles-mêmes largement impliquées dans les infections staphylococciques chroniques », souligne Brice Felden, le professeur à l’Université de Rennes 1 qui a supervisé ces travaux.  

Ces résultats permettent en outre d’envisager une nouvelle classe d’anti-infectieux ciblant les bactéries persistantes, et donc de nouveaux traitements pour les infections chroniques à staphylocoques dorés. « Forts de ces résultats, nous souhaitons utiliser développer des molécules contre les bactéries persistantes en ciblant l’antitoxine SprF1. Cette stratégie vise ainsi à compléter l’arsenal thérapeutique mis à disposition des cliniciens, qui sont de plus en plus confrontés à des maladies bactériennes chroniques », déclare Marie-Laure Pinel-Marie qui a coordonné ces travaux.
 
Ces résultats ont fait l’objet d’un dépôt de brevet européen.
 
[1] Des particules présentes dans toutes les cellules qui sont les « usines » à fabrication des protéines.

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IRF5, nouvel acteur dans la survenue des complications de l’obésité

COMMUNIQUÉ | 05 MAI 2015 - 11H41 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION

Les complications métaboliques de l’obésité et de la surcharge pondérale comme le diabète de type 2 représentent d’importants enjeux de santé publique. Les équipes Inserm de Nicolas Venteclef, Dominique Langin, Karine Clément, et d’Irina Udalova (Institut de Rhumatologie, Université de Oxford, Royaume-Uni) en collaboration avec plusieurs équipes[1], ont réussi à élucider une partie des mécanismes impliquées dans le développement de ces complications métaboliques associées à l’obésité. Les résultats de ces travaux sont publiés en ligne dans la revue Nature Medicine.

Actuellement, plus d’un milliard et demi de personnes souffrent dans le monde de surcharge pondérale ou d’obésité. On sait depuis une dizaine d’années qu’un état inflammatoire chronique est présent chez les patients obèses. Cet état pourrait jouer un rôle fondamental dans le développement des pathologies métaboliques associées. Cette inflammation résulte d’une activité anormale du système immunitaire observée à la fois au niveau systémique (dans le sang) et locale (dans les organes métaboliques comme le foie, les muscles, le pancréas et surtout le tissu adipeux).
À la suite d’une prise de poids excessive, le tissu adipeux se développe de manière anormale dans la région intra-abdominale (obésité androïde) et devient une source importante de médiateurs pro-inflammatoires, ces « messagers chimiques » activant l’inflammation, aux conséquences métaboliques délétères. Ce phénomène est notamment provoqué par l’accumulation dans ce tissu de macrophages de type pro-inflammatoire. Paradoxalement, certains sujets obèses ne développent pas d’altérations métaboliques. En effet, lorsque l’expansion du tissu adipeux se situe au niveau des dépôts plus superficiels comme le tissu adipeux sous-cutané (obésité gynoïde), le risque de développer des complications métaboliques est réduit.

Dans une étude précédente (Dalmas et al. Diabetes 2014), l’équipe de Karine Clément (Guerre-Millo et coll., UMR_S 1166, Paris, France) en collaboration avec Nicolas Venteclef avait observé l’importance d’un dialogue inflammatoire et pro-diabétogène entre macrophages et lymphocytes dans le tissu adipeux viscéral de patients obèses.

La caractérisation de ces macrophages leur a permis d’identifier le facteur de transcription IRF5 (Interferon Regulatory Factor 5) comme le chef d’orchestre de l’activation des macrophages du tissu adipeux dans l’obésité.

Afin de démontrer l’importance d’IRF5 dans l’obésité et le diabète de type 2, les auteurs ont généré des souris déficientes pour ce facteur puis les ont soumises à un régime riche en graisses qui provoque habituellement une obésité et un diabète de type 2. De manière surprenante, les souris déficientes pour IRF5 ont bien développé une obésité mais sans complications métaboliques, contrairement aux souris sauvages exprimant IRF5. Cette adaptation bénéfique des souris déficientes pour IRF5 s’explique notamment par un stockage préférentiel des graisses dans la région sous-cutanée (protectrice) et non intra-abdominale (délétère). Le décodage des mécanismes moléculaires et cellulaires a permis de révéler une importante reprogrammation de l’inflammation du tissu adipeux intra-abdominal en l’absence d’IRF5 contribuant à limiter son expansion. En effet, en l’absence d’IRF5, l’obésité induit une réponse immunitaire caractérisée par la présence de macrophages anti-inflammatoires et une diminution de l’activation de la réponse immunitaire. Cette modification induit un remodelage tissulaire limitant l’expansion du tissu adipeux intra-abdominal. Ceci permet la redistribution des lipides de la cavité intra-abdominale vers les dépôts sous-cutanés, un stockage moins délétère pour l’organisme.

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Dépression des adolescents : signes précoces et variations du développement cérébral soulignent la nécessité de nouvelles approches préventives

| 04 SEPT. 2018 - 12H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Des équipes de l’AP-HP, de l’Inserm, et de l’Université Paris Sud, ont étudié, dans le cadre d’un groupe de recherche international, les dépressions dites « subsyndromiques » chez de jeunes adolescents car elles ont un risque élevé d’évoluer vers des dépressions à l’adolescence et plus tard, à l’âge adulte.Cette recherche démontre l’existence de déviations de la microstructure de la substance blanche des faisceaux préfrontaux qui assurent les connexions entre les régions du cerveau. L’étude menée chez près de 100 adolescents de 14 ans, scolarisés, ayant seulement quelques symptômes dépressifs sans gravité apparente, et comparés à une population contrôle de plus de 300 adolescents sans symptômes recrutés en même temps est publiée dans la revue The American Journal of Psychiatry. Cette variation de la maturation normale a une valeur prédictive individuelle d’un diagnostic de dépression deux ans plus tard. Le repérage de ces adolescents à risque pourrait permettre d’améliorer la prévention de la dépression.

L’adolescence constitue une période de vulnérabilité particulière pour l’apparition de troubles dépressifs. D’authentiques épisodes dépressifs peuvent survenir, touchant environ 12% des adolescents, mais environ 20% des adolescents vont présenter des dépressions dites subcliniques  ou subsyndromiques, c’est-à-dire qui ne présentent pas des symptômes visibles.
Des remaniements de zones cérébrales telles que le cortex cérébral et la substance blanche surviennent à cet âge, mais les facteurs cérébraux prédictifs d’une transition vers la dépression chez des adolescents ne sont pas connus.

En comparant un groupe d’adolescents de 14 ans, scolarisés, ayant seulement quelques symptômes dépressifs sans gravité apparente (96 individus) a un groupe contrôle (336 individus), les chercheurs démontrent l’existence de déviations de la microstructure des faisceaux de substance blanche préfrontaux chez les adolescents du premier groupe.
Récemment des changements de la substance grise préfrontale associée au risque de dépression à l’adolescence ont été rapportés. Les équipes de recherche du Service de Psychiatrie de l’Enfant et de l’Adolescent à l’hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP, de l’Inserm, de l’Université Paris Descartes et de l’Université Paris-Sud (unité 1000 Neuroimagerie et psychiatrie) ont recherché des modifications de la substance blanche sous-tendant les états émotionnels subsyndromiques, fréquemment observés chez les adolescents sans troubles psychiatriques caractérisés.
En comparant un groupe d’adolescents de 14 ans, scolarisés, ayant seulement quelques symptômes dépressifs sans gravité apparente (96 individus) à un groupe contrôle (336 individus), les chercheurs démontrent l’existence de déviations de la microstructure des faisceaux de substance blanche préfrontaux chez les adolescents du premier groupe.
Ces déviations concernent des régions habituellement impliquées dans les épisodes dépressifs majeurs participant à la régulation des émotions et de la motivation. En détails, les résultats suggèrent un retard de développement de la myéline et une maturation différente chez ces adolescents par rapport à des adolescents témoins. De plus, l’équipe de recherche révèle que ces déviations ont une valeur prédictive individuelle d’un diagnostic de dépression deux ans plus tard.

Ces déviations du développement normal à l’adolescence constituent un facteur de vulnérabilité. A travers ces résultats, les auteurs encouragent le développement de stratégies préventives à destination des adolescents à risque.

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Lire les sons du langage : une aire du cerveau spécialisée dans la reconnaissance des graphèmes

COMMUNIQUÉ | 08 OCT. 2019 - 10H47 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Une étude conduite par une équipe de Sorbonne Université et du département de neurologie de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, dirigée par le Pr Laurent Cohen à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Sorbonne Université / CNRS / Inserm) a permis d’analyser les mécanismes de la lecture à l’œuvre chez les adultes. Les chercheurs ont identifié une région cérébrale du cortex visuel qui serait responsable de la reconnaissance des graphèmes, c’est-à-dire des lettres ou groupes de lettres transcrivant un son élémentaire de la langue parlée (phonèmes). Les résultats de cette étude et la métholodogie utilisée ont été publiés dans la revue PNAS.

Hormis les idéogrammes chinois, la quasi-totalité des systèmes de lecture ont pour principe d’écrire les sons composant les mots sous leur forme parlée. Comment fait-on donc en français pour écrire un son, par exemple le son « o » ? La réponse qui vient immédiatement à l’esprit est que ce sont les lettres qui jouent ce rôle. Ce n’est en réalité pas vraiment le cas. Prenons l’exemple du mot « chapeau », formé de quatre sons (ch + a + p + o), mais de sept lettres. En moyenne, les sons ne sont donc pas définis par une lettre, mais par plusieurs. Les linguistes utilisent le terme de graphème pour désigner l’écriture d’un son. Dans le mot « chapeau », il y a quatre sons correspondant à quatre graphèmes qui sont CH, A, P, et EAU. On constate donc que le système alphabétique repose entièrement sur ces graphèmes.
Dans une étude réalisée à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Sorbonne Université / Inserm / CNRS) à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, Florence Bouhali, doctorante dans l’équipe « PICNIC – Neuropsychologie et neuroimagerie fonctionnelle », a identifié une petite région du cortex précisément responsable de la reconnaissance des graphèmes et dont le rôle dans la lecture semble a priori essentiel (figure).

Cette région est située au sein d’une vaste étendue de cortex responsable de la reconnaissance des objets en général et qui occupe le dessous de toute la partie arrière du cerveau. Elle abrite de petites zones spécialisées, mobilisées notamment dans la reconnaissance des visages ou des lieux, mais aussi des graphèmes. La région « des graphèmes » se situe dans l’hémisphère gauche, où se trouve en général tout le système du langage. Cela permet, une fois les graphèmes reconnus, d’envoyer l’information rapidement aux régions du langage, qui vont les transformer en sons (figure).

Comment les chercheurs ont-ils procédé ?
Pendant que les participants inclus dans l’étude étaient allongés dans un appareil  d’IRM, des mots défilant les uns après les autres sur un écran leur étaient présentés. Ces mots étaient écrits de façon bicolore afin de mettre en valeur le découpage en graphèmes (CHAMPIGNON) ou au contraire, de le perturber (CHAMPIGNON). La région « des graphèmes » identifiée s’activait alors de façon différente selon les frontières de graphèmes définies par les couleurs.

Si l’expérience menée paraît simple, elle était en réalité plus complexe. En effet, l’importance des graphèmes n’est pas la même selon le genre de lecture : ils sont indispensables quand il s’agit de lire à haute voix un mot jamais vu (par exemple CHANDISSON), mais moins importants lorsque les participants devaient juste reconnaître en silence un mot familier (par exemple, CHAPEAU). Les chercheurs ont donc demandé aux participants tantôt de lire à haute voix, tantôt de simplement reconnaître en silence de vrais mots, mais aussi des mots inventés. La région identifiée répondait différemment à la manipulation des graphèmes selon le type de lecture.

En conduisant cette étude, l’équipe du Pr Laurent Cohen s’est penchée sur les mécanismes de la lecture chez des adultes. Or, la spécialisation du cortex visuel pour la reconnaissance des graphèmes n’existe pas à la naissance, et apparaît probablement pendant que les enfants apprennent à lire. Si elle n’a pas encore dévoilé tous ses mystères, la région des graphèmes reste un exemple frappant de la capacité du cerveau à se modifier et à s’adapter.

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