Un nouveau composant du sang révélé
| 20 JANV. 2020 - 11H12 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

CANCER

Le sang que l’on pensait si bien connaître contiendrait-il en fait des éléments jusque-là indétectables ? C’est ce que montrent les travaux d’une équipe de chercheurs de l’Inserm, de l’Université de Montpellier et de l’Institut du Cancer de Montpellier (ICM) au sein de l’Institut de recherche en cancérologie de Montpellier, qui pour la première fois ont mis en évidence la présence dans la circulation sanguine de mitochondries complètes et fonctionnelles. Ces organites responsables de la respiration des cellules n’étaient jusqu’à présent retrouvés hors de ces dernières que dans des cas très particuliers. Ces résultats parus dans The FASEB Journal apportent des connaissances inédites en physiologie et ouvrent la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques.

Les mitochondries sont des organites situés dans les cellules eucaryotes. Lieu de la respiration cellulaire, elles sont les “batteries” des cellules et jouent un rôle majeur dans le métabolisme énergétique et la communication intercellulaire. Elles ont la particularité de posséder leur propre génome, transmis uniquement par la mère et distinct de l’ADN contenu dans le noyau. Les mitochondries peuvent parfois être observées hors des cellules sous forme de fragments encapsulés dans des microvésicules. Dans certaines conditions très spécifiques les plaquettes sont également capables de libérer des mitochondries intactes dans l’espace extracellulaire.

Les travaux d’une équipe de recherche dirigée par le chercheur Inserm Alain R. Thierry à l’Institut de recherche en cancérologie de Montpellier (Inserm/Université de Montpellier/Institut du Cancer de Montpellier) viennent aujourd’hui bouleverser les connaissances sur cet organite, en révélant que des mitochondries extracellulaires, complètes et fonctionnelles, se trouvent en fait en circulation… dans le sang !

Les chercheurs se sont appuyés sur des résultats antérieurs ayant montré que le plasma sanguin d’un individu en bonne santé contenait jusqu’à 50 000 fois plus d’ADN mitochondrial que d’ADN nucléaire. Ils ont posé l’hypothèse que, pour qu’il soit ainsi détectable et quantifiable dans le sang, l’ADN mitochondrial devait y être protégé par une structure suffisamment stable. Afin d’identifier cette dernière, une centaine d’échantillons de plasma sanguin ont été analysés.
Ces analyses ont révélé la présence dans la circulation sanguine de structures hautement stables contenant des génomes mitochondriaux entiers. Après examen de leur taille, de leur densité ainsi que de l’intégrité de l’ADN mitochondrial qu’elles contenaient, ces structures observées en microscopie électronique (jusqu’à 3,7 millions par ml de plasma sanguin) se sont révélées être des mitochondries intactes et fonctionnelles.

Tout au long de ces travaux qui ont nécessité 7 ans de recherche, un maximum de possibilités techniques et méthodologiques ont été utilisées pour valider cette présence dans le sang de mitochondries extracellulaires circulantes.

« Lorsque l’on considère le nombre élevé de mitochondries extracellulaires que nous avons trouvées dans le sang, on peut se demander pourquoi cela n’a pas été découvert auparavant, note Alain R. Thierry. Notre équipe a accumulé une expertise dans la détection spécifique et sensible d’ADN dans le sang en travaillant notamment sur la fragmentation de l’ADN extracellulaire dérivé des mitochondries », ajoute-t-il.
Mais quel rôle tiennent ces mitochondries extracellulaires ? La réponse pourrait être liée à la structure de l’ADN mitochondrial, similaire à celle de l’ADN bactérien, ce qui lui confère la capacité d’induire des réponses immunitaires et inflammatoires. Partant de ce constat, les chercheurs avancent l’hypothèse que ces mitochondries circulantes pourraient être impliquées dans de nombreux processus physiologiques et/ou pathologiques nécessitant une communication entre les cellules (comme les mécanismes d’inflammation par exemple). En effet, des études récentes ont démontré la capacité de certaines cellules à échanger des mitochondries entre elles, comme par exemple les cellules souches avec des cellules endommagées. « Les mitochondries extracellulaires pourraient effectuer plusieurs tâches en tant que messager pour l’ensemble de l’organisme », précise Alain R. Thierry.

En plus de son importance pour les connaissances en physiologie, cette découverte pourrait conduire à une amélioration du diagnostic, du suivi ou du traitement de certaines maladies. En effet, l’équipe de recherche se penche à présent sur l’évaluation des mitochondries extracellulaires en tant que biomarqueurs dans le diagnostic prénatal non invasif et le cancer.

Ces travaux bénéficient du soutien du SIRIC Montpellier Cancer (Inserm/CNRS/Université de Montpellier/Institut du Cancer de Montpellier/CHU de Montpellier/Université Paul Valéry) financé par l’Inserm, l’INCa et la DGOS.

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La mémoire associative indirecte : un mécanisme cérébral identifié

COMMUNIQUÉ | 31 AOÛT 2018 - 15H50 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Imaginez que vous mangez une belle pomme Granny sous un parasol rouge de la terrasse d’un jardin public. Le lendemain vous mangez une autre pomme Granny chez vous, dans votre cuisine mais juste après vous êtes malade. Et bien si vous retournez dans le jardin public, vous n’irez plus jamais sous le parasol rouge.  Il n’y a – a priori – aucune relation entre le parasol et le fait d’avoir été malade … et pourtant si ! Il s’agit du processus de mémoire associative indirecte et les chercheurs de l’Inra et de l’Inserm viennent d’en révéler le mécanisme cérébral majeur. Leurs résultats, publiés le 30 août 2018 dans la revue Neuron, révèlent que les récepteurs cannabinoïdes de l’hippocampe jouent un rôle essentiel pour la mémorisation de ces associations.

Les mémoires associatives directes, qui impliquent un couplage précis entre une information et des conséquences positives ou négatives, influencent nos choix futurs. Cependant, nos comportements sont le plus souvent guidés par des mémoires associatives indirectes, basées au départ sur des associations entre différentes informations à priori sans conséquence. Ceci explique que nous sommes souvent repoussés, ou attirés, par des objets, des endroits ou des personnes qui n’ont jamais été directement associés à des situations aversives, ou attractives, mais que l’on a préalablement rencontrés en présence d’autres informations qui elles ont ensuite acquis une signification aversive, ou positive. C’est le cas dans l’exemple de la pomme et du parasol rouge !
Les récepteurs, les neurones et la structure cérébrale impliqués dans la mémoire associative indirecte sont aujourd’hui identifiés
Si les bases neurobiologiques des apprentissages associatifs directs font l’objet d’intenses recherches, celles des apprentissages indirects restent assez méconnues. Les chercheurs de l’Inra et de l’Inserm ont tout d’abord mis en évidence au laboratoire des modèles comportementaux d’apprentissages associatifs indirects sur des souris. Ils ont pour cela présenté une odeur (de banane ou d’amande) et un goût (sucré ou salé), de façon répétée et simultanée, sans conséquence particulière pour l’animal; dans un deuxième temps, ils ont associé le goût à un malaise gastrique (similaire à une intoxication alimentaire) ; enfin, en présentant l’odeur initialement associée à ce goût, les chercheurs ont noté l’évitement spécifique de cette odeur traduisant un transfert de la valeur aversive entre le goût et l’odeur.

Les chercheurs ont montré des résultats similaires avec une lumière et un son et le transfert entre ces sensorialités, non pas d’une valeur aversive, mais d’une valeur attractive (par l’octroi d’une récompense), généralisant ainsi ce phénomène. Les scientifiques ont alors précisé le mécanisme en jeu : ce processus de mémoire associative indirecte (entre une odeur et un goût ou entre une lumière et un son) implique l’hippocampe et un système neuromodulateur majeur au sein de cette structure cérébrale, le système endocannabinoïde. Plus spécifiquement, cette forme particulière d’apprentissage associatif fait intervenir les récepteurs cannabinoïdes CB1 de l’hippocampe présents au niveau de certains neurones : les neurones GABA.

Ces résultats inédits vont conduire les chercheurs à évaluer si ces récepteurs CB1 pourraient également intervenir dans d’autres structures cérébrales lors de ces apprentissages associatifs indirects. Cela pourrait également ouvrir des pistes sur la compréhension de certaines pathologies (schizophrénie ou états psychotiques) dans lesquels cette mémoire associative est altérée.

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Age et vision : un rôle nouveau pour la rétine

SCIENCE 21.03.2019

A quoi le déclin visuel des personnes âgées est-il dû ? Une équipe de l’Institut de la vision* vient de mettre au jour un mécanisme important et jusqu’ici peu exploré, mettant en cause des photorécepteurs
photorécepteurs
Cellules - cônes et bâtonnets - qui captent la lumière et forment une couche au fond de la rétine.
qui tapissent la rétine.

La vision décline avec l’âge, mais comment expliquer ce déclin ? Plusieurs facteurs sont en général évoqués, et confirmés par l’expérience. D’une part une altération des qualités optiques de l’œil, avec par exemple l’opacification du cristallin (cataracte) ou une moindre ouverture de la pupille, diminuent la quantité de lumière arrivant sur la rétine. D’autre part, l'efficacité du processus neural qui transforme cette lumière en perception, c’est-à-dire en image formée dans le cerveau, diminue au cours du vieillissement.  "Nous nous sommes intéressés à l’étape intermédiaire : la capacité d’absorption des photons
photons
Particule élémentaire de lumière.
par les cellules photoréceptrices de la rétine, des cellules nommées cônes. Ce niveau a rarement été exploré", explique Rémy Allard*. En d'autres termes, les chercheurs ont voulu savoir quelle est la proportion de photons arrivant physiquement sur ces cellules qui est convertie en signal nerveux.
Pour cela, l’équipe a demandé à deux groupes de vingt sujets, les uns jeunes (26,5 ans en moyenne), les autres âgés (75,9 ans en moyenne) mais possédant toujours une bonne acuité visuelle, de passer des tests de perception des contrastes lumineux. Il s’agissait de discerner une forme simple, en l’occurrence une série de barres horizontales ou verticales, sur un fond uni ou brouillé par des taches parasites. Les épreuves étaient conçues de manière à pouvoir séparer l’impact respectif des quatre étapes du traitement de la lumière : d’abord l’efficacité optique de l’œil, puis l’absorption des photons par les cônes, ensuite le "bruit" – ou signal parasite – émis par les neurones du nerf optique, et enfin le traitement par le cerveau.

Une étape négligée… et essentielle
Sans surprise, les sujets âgés se sont montrés moins sensibles aux contrastes que les jeunes, dans toutes les conditions d’éclairement et quelles que soient les caractéristiques du motif à reconnaître (nombre et espacement des barres). Les chercheurs retrouvent aussi des différences connues, comme par exemple un bruit neural un peu plus important chez les volontaires âgés. "Ce n’est pas une nouveauté : on sait que les neurones ont une activité spontanée supérieure avec l’âge", rappelle Rémy Allard. Les performances optiques de l’œil n’ont en revanche pas eu d’incidence significative, ce qui n’est guère étonnant puisque les sujets étaient sélectionnés pour leur bonne acuité visuelle.
La surprise vient de l’étape intermédiaire : c’est au niveau de la rétine que se situe le problème principal ! Les cônes des sujets âgés absorbent en effet quatre fois moins de photons que ceux des plus jeunes, à éclairement égal et sans que les qualités optiques de l’œil soient en cause. Comment expliquer cette moindre efficacité ? "La question de la perte de cônes avec l’âge reste débattue, mais nulle part il n’est décrit une perte suffisamment importante pour expliquer une telle baisse de l’absorption des photons. Nous pensons donc qu’ils deviennent moins efficaces avec l’âge", soutient Rémy Allard.
Différents facteurs peuvent entrer en lice pour expliquer cette perte d’efficacité. L’équipe parisienne avance toutefois une hypothèse : "Les cônes pourraient être moins bien alignés du fait de la perte des bâtonnets, ces cellules plus grosses qui les soutiennent". Les chercheurs testent actuellement cette hypothèse, en collaboration avec Michel Paques du Centre hospitalier national ophtalmologique des Quinze-Vingts. "Nous avons trouvé quelque chose d’intéressant. Il faudra toutefois trouver la cause de cette perte d’absorption avant de penser à des voies thérapeutiques" prévient Rémy Allard.
Les travaux ont été réalisés dans le cadre de la chaire de recherche SilverSight, dirigée par Angelo Arleo et soutenue par l’ANR, qui s’inscrit dans le partenariat académico-industriel Institut de la Vision (Inserm, CNRS, Sorbonne Université)/Essilor International.
 
Note :
*unité 968 Inserm/CNRS/UPMC, Institut de la vision, équipe Vieillissement visuel et action, Paris
Source : D. Silvestre et coll, Healthy aging impairs photon absorption efficiency of cones. Invest Opthalmol Vis Sci, iovs.arvojournals.org / ISSN: 1552-5783, février 2019

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Maladies chroniques du foie: découverte du rôle des lymphocytes T invariants

COMMUNIQUÉ | 02 JUIL. 2018 - 12H18 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)
PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION



Crédits: Inserm/Hadchouel, Michelle
En collaboration avec l’équipe «Inflammation et stress dans les maladies du foie» du Centre de Recherche sur l’Inflammation (UMR 1149-Inserm-Université Paris Diderot), des équipes des services d’hépatologie, d’anesthésie-réanimation et d’anatomo-pathologie de l’hôpital Beaujon AP-HP, de l’Université Paris Diderot et de l’Institut Cochin (UMR 1016,Inserm–Université Paris Descartes), ont démontré qu’une population particulière de lymphocytes T, appelée « MAIT », jouait un rôle majeur dans l’inflammation et la fibrose associées aux maladies chroniques du foie. Ces cellules pourraient ainsi représenter une stratégie antifibrogénique intéressante pour développer de nouvelles approches thérapeutiques des maladies chroniques du foie. Cette étude a fait le 1er juin 2018 l’objet d’une publication dans la revue Nature communications.
La cirrhose représente le dernier stade évolutif de la fibrose associée aux maladies chroniques du foie quelle que soit leur cause (principalement abus d’alcool, hépatites virales chroniques et stéatopathie métabolique en France). On estime qu’en France 200 000 à 500 000 individus sont atteints de cirrhose et que plus de 170 000 décès par an sont liés à cette maladie en Europe. A terme, la cirrhose aboutit à une insuffisance hépatique dont le seul traitement curatif est la transplantation hépatique. En effet, il n’existe à ce jour aucune molécule dont l’effet antifibrosant ait été validé en pratique clinique.
Les maladies chroniques du foie sont caractérisées par une inflammation persistante qui contribue à leur progression vers des stades plus sévères. Elles peuvent évoluer vers une fibrose du foie et une cirrhose, et alors nécessiter une transplantation de foie. Un traitement permettant une régulation de cette réponse inflammatoire pourrait constituer une approche anti-fibrogénique intéressante.
L’équipe du Dr Sophie Lotersztajn (centre de recherche sur l’inflammation Inserm-Université Paris Diderot), en collaboration avec les services d’anesthésie-réanimation (Dr Emmanuel Weiss), d’anatomo-pathologie (Pr Valérie Paradis) et d’hépatologie (Pr Pierre-Emmanuel Rautou) de l’hôpital Beaujon AP-HP et une équipe de l’Institut Cochin – Université Paris Descartes (Dr Agnès Lehuen) se sont intéressées au rôle des lymphocytes T invariants associés aux muqueuses (MAIT) dont la fonction commence juste à être décryptée.
Ces travaux  montrent qu’au cours de la cirrhose, les cellules MAIT du foie et du sang sont activées et qu’elles s’accumulent dans le foie au contact des cellules fibrogéniques dans les septa fibreux. Dans un modèle de souris enrichies en cellules MAIT, la fibrose est exacerbée.
A contrario, les souris déficientes en MAIT sont résistantes au processus fibrogène. Enfin, des études in vitro démontrent que les cellules MAIT interagissent avec les macrophages en augmentant leurs propriétés inflammatoires et avec les myofibrolastes hépatiques en stimulant leurs propriétés profibrogéniques.
Cette étude met donc en évidence le rôle des cellules MAIT dans l’inflammation et la fibrose associés aux maladies chroniques du foie et suggère que cibler ces cellules pourrait constituer une approche thérapeutique antifibrogénique innovante.

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