Paris, 16 mai 2013

Leishmaniose viscérale : de nouveaux mécanismes impliqués dans la résistance à l'infection

Des chercheurs du CNRS, de l'Université Toulouse III - Paul Sabatier et de l'IRD viennent d'élucider de nouveaux mécanismes moléculaires impliqués dans la résistance à la leishmaniose viscérale, une grave infection parasitaire. Ils ont montré que les récepteurs Dectine-1 et Mannose participent à la protection contre le parasite incriminé dans cette infection, en déclenchant une réponse inflammatoire, tandis que le récepteur DC-SIGN favorise la pénétration du pathogène et sa prolifération dans les macrophages1. Ces travaux, réalisés chez la souris et l'homme, ouvrent de nouvelles perspectives pour la prévention et le traitement de cette maladie. Ils sont publiés le 16 mai 2013 dans la revue Immunity.
La leishmaniose compte parmi les plus graves infections parasitaires mortelles au monde : 1,5 à 2 millions de personnes infectées sont recensées chaque année, dont 500 000 cas de leishmaniose viscérale. Cette maladie chronique constitue un problème de santé publique en Amérique latine, en Asie, en Afrique et plus récemment dans le sud de l'Europe.

Leishmania, le parasite responsable de l'infection se réfugie et prolifère dans les macrophages. Dectine-1, Mannose et DC-SIGN sont trois récepteurs de la famille des lectines de type-C, présents à la surface des macrophages. Selon leur état de différenciation, ces derniers peuvent contribuer à éliminer le parasite, ou au contraire favoriser sa prolifération en détournant les mécanismes de défense du macrophage à son avantage et ainsi provoquer l'infection. Ces cellules représentent donc une cible majeure dans la défense de l'hôte vis-à-vis du pathogène.

Ces travaux menés par des équipes de recherche du laboratoire Pharmacochimie et pharmacologie pour le développement (Université Toulouse III - Paul Sabatier/IRD) et de l'Institut de pharmacologie et de biologie structurale (CNRS/Université Toulouse III - Paul Sabatier), ont d'abord été réalisés chez la souris puis sur des cellules humaines. Ils montrent que les récepteurs Dectine-1 et Mannose ont un effet inhibiteur sur le parasite. En effet, ils déclenchent la production de radicaux libres oxygénés2 et de médiateurs inflammatoires, permettant l'élimination du parasite. Les chercheurs mettent aussi en évidence le rôle inverse du récepteur DC-SIGN qui participe à la phagocytose de Leishmania et favorise sa prolifération en inhibant l'activité microbicide des macrophages.

Ces résultats, confirmés chez l'homme, montrent également pour la première fois que les lectines de type-C contrôlent la balance entre les médiateurs lipidiques pro-inflammatoires et anti-inflammatoires, contribuant à l'orientation de la défense anti-parasitaire.

Cette découverte constitue une avancée pour les maladies infectieuses et pourrait être à l'origine de nouveaux médicaments.

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16 octobre 2013

Migration cellulaire : découverte d'une protéine, frein et volant de la cellule

La migration cellulaire, la capacité de certaines cellules à se mouvoir, est essentielle à de nombreux processus physiologiques et peut être déréglée dans des contextes pathologiques. Une vaste collaboration internationale pilotée par une équipe du Laboratoire d'enzymologie et biochimie structurales (CNRS), et comprenant notamment le CEA et l'ENS1, vient de découvrir une protéine régulant la migration cellulaire. Appelée Arpin, elle constitue un frein à la migration et permet également à la cellule de contrôler la direction de sa migration. Les chercheurs ont pu montrer que ces deux rôles d'Arpin ont été conservés au cours de l'évolution depuis l'amibe jusqu'à l'homme. Ces résultats, publiés dans Nature le 16 octobre, devraient avoir un fort impact sur la recherche contre le cancer. En effet, la migration cellulaire et la formation de métastases sont deux phénomènes étroitement liés.
La migration cellulaire est un processus fondamental dans le développement embryonnaire. C'est notamment grâce aux déplacements coordonnés de cellules au cours de la gastrulation que se dessinent les grands axes d'organisation de l'organisme. Chez l'adulte, les migrations cellulaires sont moins répandues, mais néanmoins nécessaires aux cellules immunitaires qui se déplacent dans l'organisme à la recherche d'agents pathogènes ou pour la cicatrisation de blessures, par exemple.

La migration cellulaire dépend de la formation de réseaux d'une protéine fibreuse, l'actine, qui permettent à la cellule de projeter sa membrane en formant une structure appelée lamellipode. Les fibres d'actine qui génèrent cette force sont branchées entre elles grâce à une machine moléculaire appelée « complexe Arp2/3 ». Afin de mieux comprendre la régulation de ce complexe, les scientifiques ont recherché de nouvelles protéines qui interagissent avec lui, à l'aide d'un crible bioinformatique. Ils ont ainsi identifié une protéine qui était jusqu'alors inconnue.  

Les chercheurs se sont aperçus que cette nouvelle protéine, baptisée Arpin, était un inhibiteur du complexe Arp2/3. Arpin freine en effet la projection de la membrane. Le mécanisme par lequel elle opère était tout à fait inattendu : celle-ci ne s'active qu'au moment où le signal de projeter la membrane est donné, un peu comme si un conducteur freinait au même moment qu'il accélérait.

Pour mieux comprendre le fonctionnement d'Arpin, les chercheurs ont éliminé cette protéine dans plusieurs types de cellules très différents, telles que des amibes ou des cellules tumorales. Ils ont ainsi montré que ces cellules dépourvues de ce frein moléculaire migraient plus vite, mais aussi de façon plus rectiligne. Ainsi, non seulement la protéine Arpin freine la cellule, mais en plus, elle lui permet de tourner. L'effet de cette protéine étant localisé dans la membrane cellulaire, son activation freine la progression du lamellipode sans empêcher la formation d'un autre lamellipode ailleurs dans la membrane, changeant ainsi la trajectoire de la cellule. Cette nouvelle protéine joue donc à la fois le rôle de frein et de volant.

Les chercheurs pensent que la découverte d'Arpin aura un fort impact dans le domaine des recherches sur le cancer. En effet, les cellules cancéreuses sont capables de réactiver le programme de migration cellulaire et ainsi produire des métastases qui envahissent l'organisme. La découverte de cette protéine pourrait donc avoir des répercussions tant sur le diagnostic des tumeurs invasives que sur les interventions thérapeutiques qui visent à bloquer la formation de métastases.

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Paris, 30 août 2013

Les antioxydants des algues brunes dévoilent leurs secrets de fabrication

Les algues brunes marines possèdent des composés chimiques aromatiques (composés phénoliques) uniques dans le monde végétal, nommés phlorotannins. Du fait de leur rôle d'antioxydants naturels, ces composés suscitent beaucoup d'intérêt pour la prévention et le traitement du cancer, des maladies inflammatoires, cardiovasculaires et neurodégénératives. Des chercheurs du laboratoire Végétaux marins et biomolécules (CNRS/UPMC) à la Station biologique de Roscoff, en collaboration avec deux chercheurs du laboratoire des Sciences de l'environnement marin de Brest (CNRS/UBO/IFREMER/IRD) viennent de révéler l'étape clé de la fabrication de ces composés chez la petite algue brune modèle Ectocarpus siliculosus. L'étude dévoile aussi le mécanisme original d'une enzyme capable de synthétiser des composés phénoliques à finalité commerciale. Ces travaux ont fait l'objet d'un brevet et devraient faciliter la production des phlorotannins utilisés actuellement comme extraits naturels par les industries pharmaceutiques et cosmétiques. Ils sont publiés en ligne sur le site de la revue The Plant Cell.
L'extraction des phlorotannins des algues brunes actuellement utilisés dans l'industrie est complexe et jusqu'à maintenant les voies de biosynthèse de ces composés chimiques naturels restaient inconnues. En étudiant le premier génome décrypté d'une algue brune, l'équipe de Roscoff a identifié chez Ectocarpus siliculosus, plusieurs gènes homologues à ceux des plantes terrestres impliqués dans la biosynthèse des composés phénoliques (1). Parmi ceux-ci les chercheurs ont identifié au moins un gène directement impliqué dans la synthèse des phlorotannins chez les algues brunes. Les chercheurs ont ensuite réussi en introduisant ces gènes dans une bactérie à lui faire produire en grande quantité les enzymes à l'origine de ces composés phénoliques. Une de ces protéines, une polyketide synthase de type III (PKS III) a été étudiée et a permis de comprendre comment celle-ci assure la formation de ces produits phénoliques. Cette PKS III est capable par exemple de synthétiser du phloroglucinol (utilisé notamment dans la synthèse d'antispasmodique et d'explosifs) et d'autres composés phénoliques à finalité commerciale.

Outre ces propriétés mécanistiques, ces résultats dévoilent de nouvelles fonctions biologiques de ces composés dans l'acclimatation et l'adaptation des algues brunes au stress salin. La connaissance de ces voies de biosynthèse permettra aux chercheurs de découvrir les mécanismes de signalisation qui conduisent à la régulation de ce métabolisme. Elle sera utile également pour comprendre les fonctions biologiques et écologiques de ces composés chez d'autres algues brunes déjà commercialisées.

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Paris, 15 avril 2012

Vieillissement du cerveau : des modifications génétiques identifiées

L'hippocampe est une structure cérébrale dont la réduction du volume avec l'âge est associée aux troubles de mémoire. L'accélération de ce phénomène est une des manifestations de la maladie d'Alzheimer. Grâce à une collaboration internationale impliquant des équipes de recherche françaises (1), des mutations génétiques associées à la réduction du volume de l'hippocampe ont été mises en évidence. Ces résultats ont été obtenus grâce à des études épidémiologiques analysant les génomes et les IRM cérébrales de 9232 participants âgés de 56 à 84 ans. En France, environ 2000 IRM ont été réalisées à travers l'étude des 3 Cités (2). Les résultats de ce travail sont publiés le 15 avril 2012 dans la revue Nature Genetics.
Des réductions du volume de l'hippocampe apparaissent avec l'âge sous l'effet cumulatif de divers facteurs. L'atrophie hippocampique étant un marqueur biologique reconnu de la maladie d'Alzheimer, il était important pour les chercheurs de déterminer l'origine de ce processus.
Une étude internationale pilotée en France par Christophe Tzourio  a cherché les variabilités génétiques associées à la réduction du volume de l'hippocampe. Pour cela, les génomes et les données IRM de plus de 9000 personnes âgées de 56 à 84 ans, ont été analysés afin de détecter une association éventuelle entre certaines mutations et la diminution du volume de l'hippocampe. Les données des participants (avec et sans démence) ont été extraites de huit grandes cohortes européennes et nord-américaines.
Les chercheurs ont tout d'abord pu repérer 46 différences dans la séquence de l'ADN des participants a priori associées à une réduction du volume de l'hippocampe. Dix-huit  mutations situées sur des régions différentes du chromosome 12 sont de manière significative associées à une réduction du volume de l'hippocampe. Les associations restantes ont inclus une mutation sur le chromosome 2. Enfin, une dernière mutation sur le chromosome 9 a été, quant à elle, associée à une réduction de l'hippocampe dans un troisième échantillon plus jeune. Ces résultats signifient que des facteurs « encore non identifiés » déclenchent des mutations dans des endroits bien précis du génome qui entrainent la réduction du volume de l'hippocampe.
Une fois les mutations mises en évidence, les scientifiques ont cherché ce qu'elles modifiaient. Ils ont découvert qu'elles changeaient la structure de gènes importants aux fonctions multiples impliqués entre autres dans la mort cellulaire (HRK) ou le développement embryonnaire (WIF1), le diabète (DPP) ou encore la migration neuronale (ASTN2).
" Cette étude marque un tournant majeur car elle confirme que des facteurs génétiques sont associés à une structure cérébrale, l'hippocampe, impliquée dans les démences et d'une façon beaucoup plus générale dans le vieillissement cérébral ", explique Christophe Tzourio. Cette nouvelle approche, dans laquelle on étudie non pas une maladie mais une région cérébrale cible va permettre de décrypter de manière plus précise les mécanismes de la maladie d'Alzheimer. 
 
Les prochaines étapes viseront à mieux comprendre comment ces mutations génétiques s'inscrivent dans le schéma général de la maladie d'Alzheimer. Même si les retombées cliniques ne sont pas à attendre immédiatement, ces découvertes sont un pas vers une meilleure compréhension de cette maladie et du vieillissement cérébral en général.
"Cette découverte confirme l'importance de réaliser des examens sophistiqués comme l'IRM cérébrale et l'étude du génome au sein des études de cohorte. Cela ne peut se faire que dans une forte collaboration entre ces disciplines", conclut Christophe Tzourio.
Pour en savoir plus : Ces résultats sont confirmés dans un second article (“Identification of common variants associated with human hippocampal and intracranial volumes” http://dx.doi.org/10.1038/ng.2250) issu d'un autre grand consortium de recherche et à paraitre dans le même numéro de la revue Nature.

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