Un champignon comestible prometteur pour la lutte contre des maladies génétiques humaines

COMMUNIQUÉ | 27 NOV. 2017 - 10H48 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION

Un banal champignon pourrait-il aider à combattre certaines maladies génétiques ? Si surprenante soit-elle, c’est bien la découverte que viennent de faire des chercheurs français de l’Inserm, du Muséum national d’Histoire naturelle, du CNRS, de l’Université de Lille et de l’Institut Pasteur de Lille[1]. En passant au crible de nombreux extraits, les chercheurs ont ainsi mis en évidence une activité significative d’un extrait du champignon Lepista inversa, sur trois lignées cellulaires isolées de patients atteints de mucoviscidose. Ces travaux sont publiés dans la revue Plos One.

Environ 10% des malades atteints de maladies génétiques rares, telles que la mucoviscidose ou la myopathie de Duchenne, (ou plus fréquentes comme certains cancers), sont porteurs d’une mutation non-sens, c’est-à-dire d’un changement dans la séquence de l’ADN. Cette mutation se traduit par la présence d’un “codon stop” qui ne code aucun acide aminé connu et arrête prématurément la synthèse des protéines issues des gènes mutés. Dès lors, les protéines obtenues sont tronquées et dysfonctionnent. Incapables d’assurer leur rôle au sein de l’organisme, elles entrainent les conséquences délétères que l’on connaît : obstruction des bronches et incapacité respiratoire dans la mucoviscidose et destruction des muscles dans la myopathie.
Plusieurs stratégies sont aujourd’hui développées pour corriger les conséquences d’une mutation non-sens. La translecture est une des pistes parmi les plus prometteuses. Elle consiste à ce que la machinerie cellulaire continue la synthèse de la protéine malgré la présence d’un “codon stop” dans l’ADN. Pour cela, au moment de la transformation de l’ARN en protéine, des molécules “leurre” situées dans l’environnement très proche de la machinerie cellulaire peuvent tromper sa vigilance et permettre, comme si de rien n’était, la fabrication d’une protéine complète. Néanmoins, les molécules capables de jouer ce rôle et identifiées jusqu’à présent ont une efficacité très limitée et/ou une toxicité importante.

@ Extrait du journal Médecine sciences https://doi.org/10.1051/medsci/2012282018
En alliant leurs savoir-faire et grâce à l’utilisation d’un système de criblage sur la chimiothèque-extractothèque du Muséum national d’Histoire naturelle, deux équipes de scientifiques[2] ont réussi à montrer que l’extrait d’un champignon, Lepista inversa ou clitocybe inversé, est capable de restaurer très efficacement l’expression de gènes humains présentant des mutations non-sens sur des cellules en culture.
Une activité significative a aussi été mise en évidence sur des cellules de patients atteints de mucoviscidose[3] grâce à la collaboration des deux laboratoires de recherche avec le CHU de Lille, Les Hospices Civils de Lyon, l’hôpital Cochin et l’association Vaincre la Mucoviscidose.
“Quand on sait que restaurer 5% de protéines fonctionnelles dans la mucoviscidose pourrait avoir un impact sur les conséquences de la maladie, ces travaux sont extrêmement encourageants.” Estiment les auteurs qui précisent que cette stratégie présente aussi l’avantage de ne pas toucher au patrimoine génétique des patients.

“Cette découverte est porteuse d’espoir car ce champignon, bien que non prisé pour ses qualités gustatives, est comestible ; il est de plus très courant – il pousse en Ile-de-France et dans diverses régions de France et d’Europe.” explique Fabrice Lejeune, chercheur à l’Inserm et dernier auteur de ce travail. Les étapes pour aboutir à une réelle stratégie thérapeutique sont encore longues” nuance-t-il. “Il faut encore que l’on arrive à purifier les molécules d’intérêt présentes dans cet extrait puis les tester in vivo pour contrôler leur efficacité sur le long terme et l’absence de toxicité.”

Cette étude pluridisciplinaire montre également l’intérêt de la collection d’extraits conservée dans l’extractothèque du Muséum pour des équipes de biologistes et de chimistes travaillant dans le domaine de la santé.
[1] Laboratoire Mécanismes de la Tumorigenèse et Thérapies Ciblées (CNRS, Université de Lille, Institut Pasteur de Lille) et laboratoire Molécules de Communication et Adaptation des Microorganismes (MNHN, CNRS)
[2] Laboratoire Mécanismes de la Tumorigenèse et Thérapies Ciblées (CNRS, Université de Lille, Institut Pasteur de Lille) et laboratoire Molécules de Communication et Adaptation des Microorganismes (MNHN, CNRS)

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Microbiote : la géographie intestinale influence les interactions entre les bactéries et leurs virus

COMMUNIQUÉ | 01 JUIL. 2020 - 17H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE | PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION


Le microbiote intestinal abrite une communauté microbienne complexe et variée qui se maintient dans un équilibre aussi crucial pour la santé humaine qu’elle est méconnue. Les bactéries du microbiote sont soumises à la prédation de leurs virus, les bactériophages, mais une partie d’entre elles peut trouver refuge dans le mucus qui recouvre les tissus de l’intestin, permettant de garder les populations de bactériophages et de bactéries en équilibre. Telles sont les conclusions d’une étude dirigée par Laurent Debarbieux, directeur de recherche et responsable du laboratoire Bactériophage, bactérie, hôte à l’Institut Pasteur avec Luisa De Sordi, maître de conférences Sorbonne Université au Centre de recherche Saint Antoine (Sorbonne Université / Inserm) parue le 1er juillet 2020 dans Cell Host & Microbe.

Les bactéries et les bactériophages (également appelés phages) sont les composantes les plus abondantes du microbiote intestinal. Bien que les phages tuent les bactéries, ces deux populations antagonistes coexistent en équilibre dans l’intestin. Si de précédents travaux ont montré que les bactéries intestinales peuvent développer une résistance à cette prédation à travers des modifications génétiques, cette résistance n’a toutefois pas été observée dans cette nouvelle étude, effectuée sur un modèle de microbiote murin en collaboration avec l’université de Munich[1].

Ici, les auteurs ont observé que les bactéries et les phages ne sont pas distribués uniformément dans le tractus digestif et qu’une grande proportion des bactéries est présente dans le mucus recouvrant le tissu intestinal. Ces données nouvelles confortent un modèle écologique appelé « source-puit » dans lequel le mucus constitue un réservoir (« source ») de bactéries. Celles-ci peuvent s’y multiplier, cachées de leurs prédateurs. La lumière intestinale quant à elle représente un « puit » où les bactéries sont tuées au bénéfice de la population des phages.

« Ces travaux mettent en évidence l’importance de la géographie intestinale et de sa structure hétérogène et irrégulière dans la modulation des interactions qui régulent la composition du microbiote » expliquent Laurent Debarbieux et Luisa de Sordi, derniers auteurs de l’étude. Les résultats ont des implications importantes pour la compréhension de l’équilibre intestinal associé à la santé humaine mais aussi du déséquilibre qui caractérise les nombreuses maladies et syndromes associés à des altérations des micro-organismes de l’intestin telles que le diabète, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ou encore les troubles du spectre autistique. De plus, ces conclusions pourraient guider l’utilisation thérapeutique des bactériophages (phagothérapie) pour contrôler la prolifération des pathogènes intestinaux.
 
[1] L’étude a été réalisée avec l’équipe de Bärbel Stecher (German Center for Infection Research).

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Correction à long terme de l’hyperbilirubinémie chez les modèles animaux de la maladie Crigler-Najjar par thérapie génique

COMMUNIQUÉ | 21 JUIL. 2016 - 15H28 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION
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Le Dr Federico MINGOZZI, responsable de  l’équipe Immunologie et Thérapie Génique des Maladies du Foie à Généthon, (Inserm U951/UPMC),  a démontré l’efficacité à long terme d’un vecteur AAV-UGT1A1 optimisé pour corriger la maladie de Crigler-Najjar (CN) dans deux modèles animaux. Ces travaux publiés le 20/07/2016 dans la revue Molecular Therapy Methods and Clinical Development ont été soutenus par l’AFM-Téléthon.
 
Le syndrome de Crigler-Najjar (CN) est une maladie héréditaire rare du foie, caractérisée par une carence en UDP glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1), enzyme spécifique du métabolisme hépatique. Cette enzyme permet la conversion de la bilirubine, un pigment jaune, en bilirubine conjuguée. Après sa conjugaison, la bilirubine devient soluble dans l’eau et peut alors être excrétée dans la bile puis être éliminée de l’organisme. La carence en UGT1A1 entraîne donc une accumulation de la bilirubine dans tous les tissus de l’organisme, et en particulier dans le cerveau. Si elle n’est pas traitée rapidement, cette accumulation au niveau du cerveau peut conduire à d’importants dommages neurologiques et peut être mortelle.
À l’heure actuelle, le traitement de cette maladie est basé sur la capacité de la lumière bleue à dégrader la bilirubine. Les patients sont alors exposés durant 10 à 12 heures par jour sous des lampes de photothérapie. Ce traitement lourd, bien qu’efficace pour maintenir des taux de bilirubine inférieurs au seuil de toxicité, empêche les patients de mener une vie normale et comporte plusieurs inconvénients. La photothérapie ne dégrade que la bilirubine qui se trouve à la surface de la peau et ne peut empêcher les pics d’hyperbilirubinémie potentiellement mortels provoqués par d’éventuels traumatismes ou infections. La peau épaississant avec l’âge, les séances de photothérapie deviennent moins efficaces et doivent donc durer plus longtemps. Les appareils doivent évoluer avec la taille des patients car l’efficacité du traitement est proportionnelle à  la surface de peau éclairée.  La seule thérapie pour  cette maladie reste la transplantation hépatique, qui présente des risques importants, notamment des risques opératoires liés à la greffe, et des complications à long-terme.
La thérapie génique représente donc une approche thérapeutique alternative qui permet de corriger le défaut génétique et de rétablir l’expression de l’enzyme permettant la conjugaison de la bilirubine. Les chercheurs de Généthon ont donc conçu un vecteur AAV optimisé exprimant le gène UGT1A1 et l’ont testé chez le rat Gunn et la souris déficiente en UGT1A1, deux modèles de la maladie de Crigler-Najjar. Après une seule injection du vecteur thérapeutique, les chercheurs ont  observé une correction de la maladie, constatant la restauration de l’activité de UGT1A1 dans le foie et la disparition de la bilirubine dans le sang. Les animaux ont été suivis pendant plus d’un an après l’injection, démontrant ainsi l’efficacité à long-terme de cette approche.
Ce travail est le fruit d’un effort collectif d’un réseau européen, composé du laboratoire du Dr Mingozzi à Généthon, des laboratoires du Dr Bosma du Centre Médical Universitaire (AMC) aux  Pays-Bas et du Dr Muro du Centre International de Génétique et de Biotechnologie (ICGEB) en Italie, des Associations des patients Crigler-Najjar de France, d’Italie et des Pays-Bas et de plusieurs centres cliniques en Europe.
Forts de ces résultats, les chercheurs de Généthon préparent aujourd’hui un essai clinique de phase I/II qui devrait démarrer dans un proche avenir.

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Maladies rares : l'Inserm coordonne un programme européen d’ampleur inégalée

INSTITUT 25.02.2019

Un programme européen de très grande envergure sur les maladies rares a été lancé en janvier 2019 : l'European Joint Programme on Rare Diseases (EJP RD). Il réunit des partenaires de recherche, des agences de financement, des hôpitaux, des fondations et des associations de patients issus de 35 pays. Coordonné par l’Inserm, ce programme est destiné à créer un environnement extrêmement favorable à la recherche, pour coordonner les travaux et accélérer le développement de médicaments. Cofinancé par la Commission européenne et les Etats membres pour cinq ans, l’objectif est déjà de le pérenniser.

La recherche sur les maladies rares va connaitre un terrain très favorable en Europe : ce début d'année marque en effet le lancement d’un nouveau programme conjoint européen, l'European Joint Programme on Rare Diseases (EJP RD), destiné à mettre en commun et à valoriser toutes les ressources nécessaires à l’amélioration du diagnostic et de la prise en charge de ces maladies. Il marque l’aboutissement de nombreuses initiatives nationales ou européennes déjà en cours dans ce domaine.
D’après les estimations, les maladies rares affectent environ 30 millions de personnes en Europe. Pourtant, chacune d’elle concerne moins de 5 personnes sur 10 000 : c’est dire la quantité et la diversité de ces maladies. Elles se manifestent le plus souvent dès l’enfance et entraînent des handicaps parfois graves et des dépendances. Les patients se heurtent à des blocages sévères : la difficulté d’obtenir un diagnostic fiable en raison de la méconnaissance de ces maladies, et un désert thérapeutique pour beaucoup d’entre eux. Compte tenu de la rareté des cas, seule une mise en réseau des connaissances, des experts et des travaux de recherche permettra d’améliorer leur prise en charge.

L’Inserm l’a compris depuis longtemps. Et à force d’initiatives, l'Institut est devenu un acteur majeur dans ce domaine en Europe : Il a coordonné le programme E-RARE entre 2006 et 2014, un consortium réunissant plus d’une vingtaine des financeurs de 17 pays, pour créer un programme commun de financement la recherche sur les maladies rares. Il a été impliqué dans les différents plans nationaux sur les maladies rares et participe au plan France Médecine Génomique 2025, destiné à équiper la France en plateformes génomiques de séquençage à haut débit. L'Inserm a en outre créé Orphanet, un portail d’information sur les maladies rares dont il assure l'animation. Enfin, l’Inserm gère le programme RaDiCo qui encadre la formation de cohortes de patients atteints de maladies rares en France.

130 institutions, réparties dans 35 pays
C’est donc tout naturellement que le Ministère de la Recherche, lorsqu’il a proposé ce programme structurant à l’échelle européenne, a demandé à l’Inserm de le monter et de le piloter. La tâche a été confiée à l’Institut thématique de Génétique, génomique et bio-informatique (GGB), dirigé par Catherine Nguyen. La première étape a consisté à se tourner vers tous les Etats membres, pour les convaincre du projet et faire adhérer un maximum de parties prenantes : autorités publiques, instituts de recherche, mais aussi les 24 réseaux européens de référence (ERN) représentants plus de 300 hôpitaux, les agences de financement comme l'Agence nationale de recherche (ANR) en France, les infrastructures européennes de la recherche comme Orphanet ou ECRIN, les associations de patients... Plus d’un an a été nécessaire pour mettre le projet sur pieds, mais l’institut thématique GGB peut désormais compter sur 130 institutions, réparties dans 35 pays (27 Etats membres, 7 autres pays d’Europe et le Canada).
La Commission Européenne a soutenu ce projet dès le début. Elle est en effet engagée dans cette cause avec déjà plus d’un milliard d’euros investis dans différents projets sur cette thématique. Elle financera le projet EJP RD à hauteur de 55 millions d’euros et les Etats membres en apporteront autant sur cinq ans.


Officiellement lancé en janvier 2019, le projet est géré par un comité de pilotage composé de huit personnes (quatre chefs de projet, un responsable financier, un responsable communication et une assistante d’équipe) dirigé par Daria Julkowska, adjointe à la direction de l’Institut thématique GGB.

Une organisation autour de quatre piliers
L' EJP RD s’organisera autour de quatre piliers :
*         Le premier correspond au soutien financier à la recherche sur les maladies rares, impliquant les agences de financement. Un premier appel a déjà été lancé, avec un budget de 27 millions d’euros. Il devrait permettre de soutenir environ 25 projets multinationaux, destinés à améliorer le diagnostic et le traitement de maladies rares. Un appel à projets de ce type est prévu chaque année, pendant les cinq ans du programme. Un autre appel à projet sera également lancé pour favoriser les réseaux avec un budget de 2 millions d’euros sur 5 ans. Ces projets devront permettre de créer de nouveaux réseaux autour de maladies rares peu étudiées, ou encore d’en animer des déjà existants. Des partenariats public-privé seront également recherchés et développés pour financer des projets axés sur le développement de nouveaux traitement ou méthodes de diagnostic.  
*         Une plateforme virtuelle regroupant des données et des ressources nécessaires pour accélérer la recherche constitue le deuxième pilier : registres, biobanques, bases de données, outils bio-informatiques... "De nombreux outils existent déjà, mais seront plus visibles et plus accessibles. Et d’autres, nouveaux, l’enrichiront sans cesse", précise Daria Julkowska.
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*         Le troisième pilier s'attache à la formation des patients, des chercheurs et des personnels investis dans les maladies rares. Le catalogue comprendra les nombreuses formations déjà proposées par les partenaires de l’EJP RD et d’autres formations qui verront le jour selon les besoins. Le programme prévoit également une plateforme de e-learning sur la recherche sur les maladies rares, dispensant une formation gratuite et diplômante, pour apprendre à monter une étude clinique, créer un registre, construire une cohorte, faire de la recherche translationnelle…
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*         Le pilier 4 vise quant à lui à favoriser la recherche translationnellerecherche translationnelleAssure le continuum entre la recherche fondamentale et la recherche clinique, en accélérant l’application des résultats de recherche afin que les patients puissent bénéficier rapidement des innovations médicales.

et les essais cliniques.  Il permettra de faciliter le passage de la recherche fondamentale à la recherche appliquée et clinique, afin d’accélérer le développement de médicaments. Il impliquera des infrastructures européennes dédiés à la médecine translationnelle (EATRIS) ou aux essais cliniques multinationaux (ECRIN), ainsi que des fondations qui ont l’habitude de partenariats publics-privés (comme le Téléthon). Les projets menés dans le cadre des appels d’offre du premier pilier, mais également ceux issus du programme E-RARE, seront étudiés pour évaluer les possibilités d’application clinique et aider leur développement et leur financement.
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Pour mener à bien ces différentes missions, le comité de pilotages représentant les 130 institutions s’appuiera sur les ressources, les réseaux et les expériences existantes en Europe dans le domaine des maladies rares - comme RD-Connect, ERN, E-Rare, Orphanet - et des infrastructures de recherche - comme ELIXIR, BBMRI, EATRIS, ECRIN et d'autres. Il s’appuiera également sur les recommandations des comités scientifiques du Consortium international de recherche sur les maladies rares (IRDiRC), dont les experts identifient les points bloquants la recherche dans ce domaine et produisent des recommandations pour les acteurs impliqués (financeurs, agences de santé publiques, laboratoires pharmaceutiques...). L’envergure internationale de ce consortium permet de tenir compte des avancées de tous les continents impliqués dans le domaine, et ainsi de mettre en commun les efforts de recherche.
D’ici cinq ans, le programme EJP RD intégrera donc tous les ingrédients nécessaires et utiles, qui seront certainement devenus indispensables aux chercheurs étudiant les maladies rares. C’est l’objectif de l’équipe qui réfléchit déjà à la pérennisation du programme.

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