Anesthésie générale



L'anesthésie générale Écouter, ou AG, est un acte médical dont l'objectif principal est la suspension temporaire et réversible de la conscience et de la sensibilité douloureuse, obtenue à l’aide de médicaments (drogues anesthésiques) administrés par voie intraveineuse et/ou inhalés. À cet objectif essentiel, permettant la réalisation sans mémorisation et sans douleur des interventions chirurgicales et de certains examens invasifs, s'associe la nécessité d'une surveillance continue et souvent d'un contrôle artificiel (physique et/ou pharmacologique) des fonctions vitales : respiration (fréquence et volumes respiratoires, oxymétrie), hémodynamique (fréquence et rythme cardiaques, pression artérielle), thermorégulation, tonus musculaire.
En raison des spécificités de l'approche technique, physiopathologique et pharmacologique du patient anesthésié et de l’impératif de sécurité qui entourent cet acte à toutes les étapes, la pratique médicale de l'anesthésie n'est légalement possible en France que par un médecin anesthésiste-réanimateur (décret du 5 décembre 1994)1.


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        RéférencesModalités
À l'exception des cas d'urgence, l'anesthésie générale est toujours réalisée à jeun (six heures minimum pour les adultes et les enfants concernant aliments solides et lait, concernant les liquides clairs deux heures de jeûne suffisent), car le relâchement corporel s'accompagne d'une perte des réflexes de protection des voies aériennes et d'un risque d'inhalation du contenu gastrique, dont les conséquences peuvent être gravissimes (pneumopathie d'inhalation).
Elle se déroule en quatre étapes :
* une consultation d'anesthésie ;
* une visite pré-anesthésique (la veille ou dans les heures précédant l'anesthésie)
* l'anesthésie en elle-même ;
* le réveil sous surveillance.
La consultation d'anesthésie a plusieurs buts :
1. examiner le patient et évaluer son état
2. prescrire les examens complémentaires si nécessaire
3. décider de la technique anesthésique en fonction des éléments précédents, voire renoncer à l'anesthésie si nécessaire
4. informer le patient de la procédure et des risques de l'anesthésie
La prémédication consiste à la prise d’un tranquillisant comme le Midazolam (Hypnovel) ou l'Hydroxyzine (Atarax) par voie orale qui commence à relaxer le patient (qui est souvent angoissé de subir une intervention chirurgicale).
"La visite pré-anesthésique", qui a lieu dans les heures précédant l'anesthésie, recherche l'absence d'événements nouveaux, survenus depuis la consultation d'anesthésie, pouvant contre-indiquer l'anesthésie (infection en cours par exemple).
L'anesthésie générale repose sur l'association d'une narcose (sommeil) et d'une analgésie (lutte contre la douleur), suivant le type de chirurgie une curarisation associée peut être nécessaire pour permettre un relâchement musculaire (intervention viscérale par exemple).

L'anesthésie générale s'accompagne d'une perte de conscience et en général d'une perte des réflexes de protection des voies aériennes ; c'est pourquoi elle s'accompagne souvent de l'intubation trachéale ou de la pose d'un masque laryngé. Néanmoins des anesthésies générales courtes et pour des gestes chirurgicaux peu agressifs peuvent être menées sans intubation, avec un masque facial ou laryngé, en conservant la ventilation (la respiration) spontanée du patient, ou en l'assistant au ballon par l'intermédiaire du masque.

Du fait de la dépression de la fonction respiratoire, l'anesthésie générale peut aussi nécessiter une ventilation assistée, normalement après intubation. Durant l’intubation, le patient est en apnée totale. La première phase consiste à faire respirer de l'oxygène pur au patient afin que ses poumons contiennent 100 % d'oxygène ; cette opération, destinée à chasser le diazote (composant majoritaire de l'air), est appelée dénitrogénation ou préoxygénation. Cette saturation des poumons permet d'assurer une alimentation du sang en oxygène durant le court moment entre l'arrêt ventilatoire consécutif à l'anesthésie et le début de la ventilation artificielle (délai d'intubation). Depuis quelques années, on utilise aussi le masque laryngé en remplacement de l'intubation : son placement est plus simple et moins traumatisant mais il n'offre pas de protection sûre des voies aériennes contre l'inhalation de liquide gastrique. L'étanchéité est parfois difficile à obtenir.
En fin d'intervention, le patient est toujours conduit dans une salle de surveillance post-interventionnelle (salle de réveil) pour y être surveillé de manière continue avant de regagner sa chambre ou de quitter l’hôpital.

Sécurité[modifier | modifier le code]
Un coussin chauffant ou une couverture chauffante à air pulsé permet de diminuer la perte de chaleur corporelle. Les moniteurs de la respiration, de l’ECG, de l’oxygénation tissulaire (saturation prise au doigt à l'aide d'un oxymètre) et de la pression sanguine sont des appareils très utiles pour le monitoring du patient. La surveillance continue par un médecin anesthésiste, un(e) inhalothérapeute ou un(e) infirmier(e) anesthésiste et la compilation des données dans un rapport d’anesthésie offrent des avantages très importants au niveau de la sécurité.

Anesthésie au gaz[modifier | modifier le code]


Système et substances pour l'anesthésie (xixe siècle)
C'est le fameux masque noir (ou d'autres coloris voire transparent) qui fait dormir le patient. Bien qu'il soit possible d'obtenir l'inconscience, ces agents n'ont pas d'effet analgésique propre et ils créent un blocage neuromusculaire (paralysie) très modéré. Ces agents sont assez rarement utilisés seuls, à l'exception de l'anesthésie pédiatrique ; dans ce cas, ils permettent l'induction de l'anesthésie sans "piqûre".
Le protoxyde d'azote permet d'obtenir une euphorie (gaz hilarant) et une certaine analgésie. (soins douloureux, accouchement quand une péridurale n'est pas réalisable).
Article connexe : Agent anesthésique volatil.
pour une description complète de ces agents, de leurs effets et de leurs utilisations.

Anesthésie par injection[modifier | modifier le code]
Classe de médicament    Effet recherché
Analgésiques    Analgésie pour diminuer le retentissement des actes douloureux
Hypnotiques    Perte de conscience, maintien de l'inconscience.
Curares    Blocage neuromusculaire, autrement dit paralysie. Pour empêcher les mouvements nuisibles à la chirurgie ou faciliter celle-ci en relâchant les muscles.

Il y a plusieurs sortes de morphinomimétiques (analgésiques) en fonction de leur puissance ; ce sont des dérivés morphiniques:
* le sufentanil (Sufenta) qui est 1000 fois plus puissant que la morphine. C’est le plus utilisé dans les actes chirurgicaux lourds car il a une durée d’action élevée (50 à 70 minutes). Son pic d'action maximum est atteint en environ 6 minutes.
* le Fentanyl (Fentanyl) qui est 100 fois plus puissant que la morphine, est un dérivé plus ancien. Son inconvénient principal est son accumulation lors de l'utilisation prolongée (chirurgie longue, sédation en réanimation...).
* il y a aussi Alfentanil (Rapifen) qui, lui, est seulement 10 fois plus puissant que la morphine. Il a une durée d’action de 7 à 15 minutes et un délai d’action de 20 secondes par voie intraveineuse.
* le Rémifentanil (Ultiva) est un analgésique de très courte durée, très puissant. Son originalité vient de son effet "on/off". Il ne s'accumule pas même en cas d'utilisation prolongée. Il est utilisé en anesthésie, les études pour son utilisation large en réanimation sont en cours. Il est incriminé dans la survenue de phénomènes d'hyperalgésie post opératoire.
* le chef de file des hypnotiques intraveineux et le premier utilisé (vers 1940) est le thiopental (Pentothal). L’hypnotique moderne le plus utilisé est le Propofol (Diprivan). Il a un délai d’action de 30 à 50 secondes et une durée d’action de 5 à 10 minutes. Il s'accumule peu, et a un effet anti émétique très utile. La douleur lors de l'injection intraveineuse peut parfois être importante (injection rapide sur une veine de petit calibre).
Les curares agissent au niveau de la plaque motrice en s'opposant à la conduction de l'influx nerveux entre le nerf et le muscle. L'utilisation de curare entraîne un arrêt respiratoire par paralysie du diaphragme et des muscles intercostaux, ce qui implique une assistance respiratoire pendant la durée de leur effet.

Il en existe deux types principaux
* curares dépolarisants ou leptocurares : utilisés en urgence car leur action est rapide et rapidement réversible. Ils permettent une intubation rapide dans de bonnes conditions, ce qui permet de protéger l'appareil respiratoire de l'inhalation du contenu de l'estomac. Le seul représentant de cette classe est la succinylcholine (Celocurine). Son utilisation est limitée par un certain nombre d'effets indésirables, parmi lesquels: douleurs musculaires secondaires, hyperkaliémie, troubles du rythme cardiaque, hyperthermie maligne, anaphylaxie avec risque de choc.
* curares non dépolarisants ou pachycurares : pendant l’AG, sert au relâchement des muscles (par exemple en chirurgie digestive et dans les cœlioscopies.)
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Quels sont les risques de l'anesthésie générale ?[modifier | modifier le code]
Le risque anesthésique a considérablement diminué en France ces vingt dernières années. La création des “salles de réveil” a beaucoup contribué à cela. Même si l’anesthésie n’est directement responsable que d’un décès sur 100 000 en moyenne, elle est encore responsable de la mort de 600 à 800 patients chaque année. Les techniques d’anesthésie, l’organisation et l’équipement des lieux d’activité, l’organisation rationnelle des programmes opératoires (faits en commun par les chirurgiens, les anesthésistes et les panseuses) et la progression de la sécurité dans l’exercice de ce métier particulièrement anxiogène pour ceux qui le pratiquent sont en hausse chaque année.
* Les nausées et les vomissements au réveil sont devenus moins fréquents avec les nouvelles techniques et les nouveaux médicaments. Les accidents liés au passage du contenu de l'estomac dans les poumons sont très rares si les consignes de jeûne sont respectées.
* L'introduction d'un tube dans la trachée (intubation) ou dans la gorge (masque laryngé) pour assurer la respiration pendant l'anesthésie peut provoquer des maux de gorge ou un enrouement passagers.
* Des traumatismes dentaires sont également possibles. C'est pourquoi il est important que le patient signale tout appareil ou toute fragilité dentaire particulière.
* Une rougeur douloureuse au niveau de la veine dans laquelle les produits ont été injectés peut s'observer. Elle disparaît en quelques jours.
* La position prolongée sur la table d'opération peut entraîner des compressions, notamment de certains nerfs, ce qui peut provoquer un engourdissement ou, exceptionnellement, la paralysie d'un bras ou d'une jambe. Dans la majorité des cas, les choses rentrent dans l'ordre en quelques jours ou quelques semaines.
* Des troubles passagers de la mémoire ou une baisse des facultés de concentration peuvent survenir dans les heures suivant l'anesthésie.
* Des complications imprévisibles comportant un risque vital comme une allergie grave, un arrêt cardiaque, une asphyxie, sont extrêmement rares. Pour donner un ordre de grandeur, une complication sérieuse ne survient que sur des centaines de milliers d'anesthésies.
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En 20 ans, la mortalité due aux anesthésies a été divisée par 10 selon André Lienhart, chef du service d'anesthésie-réanimation du CHU Saint-Antoine à Paris ce qui donne un taux de mortalité de 0,69/100 000 anesthésies pour les patients bien portants2.
Anesthésie combinée[modifier | modifier le code]
Cette technique combine l'utilisation de plusieurs agents, ayant chacun des propriétés particulières utiles lors d'une anesthésie. Il existe 3 catégories principales de produits utilisés pour une anesthésie générale :

1. opiacé (ex. : sufentanil) Ils permettent de diminuer ou d'éliminer la sensation douloureuse.
2. hypnotique (ex. : propofol) Ils induisent le sommeil et l'amnésie des évènements. Ils sont administrés par voie intraveineuse ou sous forme de gaz que l'on respire : ex. : isoflurane, sevoflurane…
3.
4. curare (ex. : succinylcholine) Ils permettent le relâchement musculaire total souvent nécessaire au déroulement d'une opération (notamment en chirurgie abdominale).
5.
Le patient recevant ces médicaments est plongé dans un coma artificiel, et il sera par la suite intubé et ventilé artificiellement avec un mélange d'oxygène, d'agent anesthésique volatil et de protoxyde d'azote ou d'air.

* Des bolus de curare ou de narcotique seront administrés au besoin par la suite.

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La mémoire associative indirecte : un mécanisme cérébral identifié

COMMUNIQUÉ | 31 AOÛT 2018 - 15H50 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE



Neurone d’hippocampe de souris à 7 jours de différenciation en culture. Crédits: Inserm/Peris, Leticia
Imaginez que vous mangez une belle pomme Granny sous un parasol rouge de la terrasse d’un jardin public. Le lendemain vous mangez une autre pomme Granny chez vous, dans votre cuisine mais juste après vous êtes malade. Et bien si vous retournez dans le jardin public, vous n’irez plus jamais sous le parasol rouge.  Il n’y a – a priori – aucune relation entre le parasol et le fait d’avoir été malade … et pourtant si ! Il s’agit du processus de mémoire associative indirecte et les chercheurs de l’Inra et de l’Inserm viennent d’en révéler le mécanisme cérébral majeur. Leurs résultats, publiés le 30 août 2018 dans la revue Neuron, révèlent que les récepteurs cannabinoïdes de l’hippocampe jouent un rôle essentiel pour la mémorisation de ces associations.

Les mémoires associatives directes, qui impliquent un couplage précis entre une information et des conséquences positives ou négatives, influencent nos choix futurs. Cependant, nos comportements sont le plus souvent guidés par des mémoires associatives indirectes, basées au départ sur des associations entre différentes informations à priori sans conséquence. Ceci explique que nous sommes souvent repoussés, ou attirés, par des objets, des endroits ou des personnes qui n’ont jamais été directement associés à des situations aversives, ou attractives, mais que l’on a préalablement rencontrés en présence d’autres informations qui elles ont ensuite acquis une signification aversive, ou positive. C’est le cas dans l’exemple de la pomme et du parasol rouge !
Les récepteurs, les neurones et la structure cérébrale impliqués dans la mémoire associative indirecte sont aujourd’hui identifiés

Si les bases neurobiologiques des apprentissages associatifs directs font l’objet d’intenses recherches, celles des apprentissages indirects restent assez méconnues. Les chercheurs de l’Inra et de l’Inserm ont tout d’abord mis en évidence au laboratoire des modèles comportementaux d’apprentissages associatifs indirects sur des souris. Ils ont pour cela présenté une odeur (de banane ou d’amande) et un goût (sucré ou salé), de façon répétée et simultanée, sans conséquence particulière pour l’animal; dans un deuxième temps, ils ont associé le goût à un malaise gastrique (similaire à une intoxication alimentaire) ; enfin, en présentant l’odeur initialement associée à ce goût, les chercheurs ont noté l’évitement spécifique de cette odeur traduisant un transfert de la valeur aversive entre le goût et l’odeur.

Les chercheurs ont montré des résultats similaires avec une lumière et un son et le transfert entre ces sensorialités, non pas d’une valeur aversive, mais d’une valeur attractive (par l’octroi d’une récompense), généralisant ainsi ce phénomène. Les scientifiques ont alors précisé le mécanisme en jeu : ce processus de mémoire associative indirecte (entre une odeur et un goût ou entre une lumière et un son) implique l’hippocampe et un système neuromodulateur majeur au sein de cette structure cérébrale, le système endocannabinoïde. Plus spécifiquement, cette forme particulière d’apprentissage associatif fait intervenir les récepteurs cannabinoïdes CB1 de l’hippocampe présents au niveau de certains neurones : les neurones GABA.

Ces résultats inédits vont conduire les chercheurs à évaluer si ces récepteurs CB1 pourraient également intervenir dans d’autres structures cérébrales lors de ces apprentissages associatifs indirects. Cela pourrait également ouvrir des pistes sur la compréhension de certaines pathologies (schizophrénie ou états psychotiques) dans lesquels cette mémoire associative est altérée.

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Hémophilie

Sous titre
Une maladie hémorragique héréditaire

L’hémophilie correspond à l’impossibilité pour le sang de coaguler : en cas de saignement, l’écoulement ne peut pas s’arrêter ou très difficilement. Les conséquences sont majeures, avec des hémorragies sévères en cas de blessure et parfois des saignements spontanés, notamment au niveau des articulations. L’hémophilie ne se guérit pas, mais elle se contrôle bien grâce aux traitements substitutifs. Des recherches sont actuellement conduites pour améliorer l’efficacité de ces traitements, et même parvenir à traiter la maladie par thérapie génique.
       

Dossier réalisé en collaboration avec Sébastien Lacroix-Desmazes, équipe 16 Inserm UMRS 872, Centre de recherche des Cordeliers, Paris

Comprendre l'hémophilie
L’hémophilie est une maladie héréditaire grave, se traduisant par une impossibilité pour le sang de coaguler. La coagulation est un processus complexe mobilisant plusieurs protéines, les facteurs de coagulation, qui s’activent en cascade. Il existe deux types d’hémophilie prédominants : L’hémophilie A est la plus fréquente (un garçon touché sur 5 000 naissances). Elle se caractérise par un déficit du facteur de coagulation VIII. L’hémophilie B, cinq fois plus rare (un garçon sur 25 000 naissances), est liée quant à elle à un déficit du facteur de coagulation IX.
Selon la nature de la mutation génétique qui est l’origine de la maladie, le facteur de coagulation affecté peut être totalement absent de l’organisme du patient, ou présent mais sous une forme dysfonctionnelle. Ces différences se traduisent par des degrés variables de sévérité de la maladie. Elle est sévère dans la moitié des cas, mineure chez 30 à 40 % des patients et modérée chez les autres.

Les filles très rarement concernées
L’hémophilie est une maladie génétique héréditaire, qui se transmet par le chromosome X où se situent les gènes incriminés. N’ayant qu’un exemplaire de ce chromosome, les garçons sont systématiquement malades dès lors qu’ils héritent d’un gène muté. A l’inverse, les filles possédant deux chromosomes X, elles ne sont malades que si elles héritent de deux chromosomes X portant chacun un gène muté. Cette situation est rarissime.
En cas d’antécédents d’hémophilie dans la famille, un diagnostic prénatal est effectué par dosage des facteurs de coagulation. Il est également possible de procéder à un diagnostic pré-implantatoire en cas de fécondation in vitro.

Des hémorragies plus ou moins graves dès le plus jeune âge
La maladie est rapidement diagnostiquée au vue de saignements excessifs, quelle que soit la nature et l’endroit de la plaie. Ces saignements peuvent survenir dès l’âge de 3 mois. Lors des premiers déplacements de l’enfant, des bleus apparaissent au niveau des jambes. Des saignements au niveau des muscles ou des articulations peuvent également survenir et entraîner des hématomes qu’il faut parfois ôter chirurgicalement car ils compriment d’autres vaisseaux ou des nerfs. Plus tard, des saignements internes au niveau du cerveau ou de l’abdomen peuvent engager le pronostic vital. L’hémophilie n’est pas une maladie évolutive : quelle que soit sa sévérité, elle reste identique tout au long de la vie.
Une des complications majeures de l’hémophilie est l’apparition d’hémarthroses : il s’agit d’épanchements de sang au niveau des articulations. Ce phénomène douloureux provoque un gonflement et une perte de souplesse. En cas de récidives, il finit par altérer l’articulation et mène à l’arthropathie hémophilique, c’est à dire une dégradation du cartilage, une déformation articulaire et une perte de mobilité. Cette évolution peut être prévenue par un traitement substitutif prophylactique du facteur de coagulation déficient (voir plus loin).

L’hémophilie n’est pas la seule cause de troubles de la coagulation
La coagulation est un processus complexe qui fait intervenir bien d’autres facteurs que ceux impliqués dans les hémophilies A et B. Il existe donc d’autres maladies de la coagulation qui touchent les deux sexes. C’est le cas de la maladie de Willebrand, la plus fréquente des maladies hémorragiques après l’hémophilie (prévalence
prévalence
Nombre de cas enregistrés à un temps T.
mondiale de 1 %). Elle est liée à un déficit en facteur Willebrand, une protéine impliquée dans la toute première étape de la coagulation (hémostase
hémostase
Arrêt de l'hémorragie.
primaire). D’autres pathologies sont liées à des déficits en d’autres facteurs de coagulation ou à des défauts d’agrégation plaquettaires. Face à un trouble de la coagulation, le dosage des différents facteurs impliqués permet, entre autre, de réaliser un diagnostic différentiel.

Des traitements de substitution efficaces mais contraignants
L’hémophilie ne se guérit pas, mais elle se contrôle bien grâce aux traitements substitutifs. Ces traitements consistent à injecter aux patients, par voie intraveineuse, des facteurs de coagulations fonctionnels. Un patient atteint d’hémophilie A reçoit du facteur VIII et un patient atteint d’hémophilie B reçoit du facteur IX. Ces substituts peuvent être dérivés du sang humain ou bien produits par génie génétique (facteurs « recombinants »). Ils peuvent être L’hémophilie n’est pas la seule cause de troubles de la coagulationL’hémophilie n’est pas la seule cause de troubles de la coagulation.
Un traitement prophylactique (préventif) est indiqué en cas d’hémophilie sévère ou modérée. Il consiste en deux ou trois injections de facteur de coagulation par semaine. L’objectif est de maintenir une concentration suffisante en facteur de coagulation dans le sang, pour permettre une coagulation quasi-normale en cas de saignement. Ce traitement est contraignant mais efficace. Il permet de passer du stade sévère de la maladie à un stade modéré, dès le plus jeune âge. Les injections peuvent être réalisées au domicile par le patient lui-même à partir de l’âge de 12 ans, ou par un proche à partir de 4 ans (après une formation dans un centre de prise en charge de l’hémophilie). Elles peuvent aussi être réalisées par une infirmière, au domicile ou dans un centre de soins. Chez les personnes atteintes d’hémophilie A modérée, la desmopressine vient en complément du traitement substitutif. Inhalée ou administrée par voie intraveineuse, cette molécule permet de prolonger la durée de vie du facteur VIII injecté.
Sans traitement prophylactique et en cas d’accident, un patient hémophile doit s’injecter le plus rapidement possible une dose de facteur de coagulation.

La principale difficulté avec les traitements de substitution est l’apparition d’anticorps dirigés contre le facteur de coagulation injecté. Ces anticorps
anticorps
Protéine du système immunitaire, capable de reconnaître une autre molécule afin de faciliter son élimination.
vont conduire à l’« inactivation » du facteur de substitution, et donc à l’inefficacité du traitement. Ce problème concerne 5 à 30 % des hémophiles. Le risque dépend en partie du type d’anomalie génétique à l’origine de la maladie. Si le facteur de coagulation faisant défaut est totalement absent de l’organisme du patient, ce risque est important : le système immunitaire aura davantage tendance à prendre le facteur de substitution pour un corps étranger et à produire des anticorps chargés de le neutraliser. En revanche, si le facteur de coagulation est produit dans l’organisme du patient sous une forme non fonctionnelle, le système immunitaire sera déjà habitué à la présence de la protéine. Le risque d’apparition des anticorps sera donc moins important. En cas d’apparition d’anticorps dirigés contre le facteur VIII, il est possible de provoquer une coagulation en le remplaçant par le facteur VII ou en utilisant un complexe de facteurs pro-thrombotiques (FEIBA). Toutefois, ces stratégies thérapeutiques ne fonctionnent pas chez tous les malades.

Quelques précautions pour mieux vivre avec la maladie
Certaines précautions sont nécessaires pour éviter les saignements ou les risques d’hémorragie. Ainsi, il est convient d’utiliser avec parcimonie l’aspirine qui fluidifie le sang et de bannir les sports à risque comme la boxe, le parachutisme, les arts martiaux, le rugby...
La kinésithérapie, ainsi qu’une activité physique douce et régulière sont nécessaires pour prévenir l’apparition de séquelles articulaires dues aux hémorragies intra articulaires et musculaires répétitives.
En cas d’arthropathie articulaire trop avancée, une chirurgie orthopédique est parfois nécessaire. Mais grâce aux traitements prophylactiques, cela est de plus en plus rare.
Le suivi de la maladie a lieu dans un centre de traitement de l’hémophilie (CTH). Ces centres, répartis dans toute la France, délivrent au patient une carte d’hémophile qui permet à tout professionnel de santé de connaître le statut du malade et ses traitements en cas d’urgence. En l’absence de cette carte, le soignant doit être informé au plus vite de l’hémophilie du patient.

Les enjeux de la recherche

Des progrès attendus pour les traitements de substitution
Des recherches sont actuellement conduites pour améliorer l’efficacité des traitements de substitution. Plusieurs stratégies sont étudiées : augmenter de la durée de vie des facteurs de substitution, contrer l’apparition d’anticorps dirigés contre ces facteurs ou encore inhiber leur activité.

Augmenter la durée de vie des facteurs de substitution permettrait d’espacer les injections. Pour y parvenir, la stratégie actuellement à l’étude consiste à coupler le facteur de substitution avec une molécule ou une protéine qui a une longue demi-vie
demi-vie
Temps mis par un médicament pour perdre la moitié de son activité pharmacologique.
dans l’organisme. Le couplage avec un fragment d’immunoglobuline humaine (fragment Fc d’IgG) est en cours de développement. Les résultats préliminaires sont prometteurs, permettant de multiplier par trois à cinq la durée de vie du facteur IX et par deux celle du facteur VIII. Ainsi, chez les patients atteints d’hémophilie B sévère, ce couplage pourrait permettre de réaliser une seule injection prophylactique par semaine, au lieu de trois. Des facteurs VIII et IX recombinés de ce type devraient arriver sur le marché européen d’ici environ deux ans.

Les chercheurs tentent par ailleurs de décrypter les mécanismes qui entraînent l’apparition des anticorps dirigés contre les facteurs de substitution. En étudiant la réponse immunitaire
réponse immunitaire
Mécanisme de défense de l’organisme.
induite par le facteur VIII de substitution, le rôle central de cellules particulières du système immunitaire, les cellules dendritiques
cellules dendritiques
Cellules présentatrices d’antigènes responsables du déclenchement d’une réponse immune adaptative.
, a pu être mis en évidence. En empêchant ces cellules de reconnaître le facteur de substitution, il devrait donc être possible de contrer l’apparition des anticorps indésirables. Or les résultats de chercheurs de l’Inserm montrent que les sucres présents à la surface du facteur sont très importants pour cette étape de reconnaissance. Un facteur VIII dépourvu de sucres est en cours de développement.

D’autres équipes s’attèlent à trouver des alternatives thérapeutiques à utiliser en cas d’apparition de ces anticorps. L’idée est de mettre au point des molécules qui miment l’activité du facteur de substitution rendu inactif par les anticorps. C’est le cas d’anticorps bispécifiques, capables de reconnaître et d’activer les facteurs IX et X à la place du facteur VIII. Un facteur X chimérique, capable de fonctionner sans facteur VIII ou sans facteur IX, a également été mis au point par des chercheurs de l’Inserm. Son développement clinique est en cours. Il pourrait permettre de traiter les patients hémophiles de type A et de type B. De plus, il a le gros avantage de présenter une demi-vie longue, réduisant par trois le nombre d’injections à réaliser en prophylaxie.
Une toute autre stratégie explorée consiste à induire une tolérance au facteur de substitution dès la vie fœtale. L’idée a été testée chez la souris : les chercheurs injectent à la mère du facteur VIII couplé à une immunoglobuline
immunoglobuline
Protéine du système immunitaire/Anticorps.
pendant la grossesse. L’immunoglobuline traverse le placenta ce qui permet au fœtus de développer une tolérance au facteur VIII.

Corriger les anomalies par thérapie génique
Autre approche développée dans le domaine de la prise en charge de l’hémophilie : la thérapie génique.  En apportant aux patients une version fonctionnelle du gène muté à l’origine de leur hémophilie, cette stratégie peut théoriquement leur permettre de produire le facteur de coagulation qui leur fait défaut et, ainsi, de se passer du traitement de substitution.

Un premier essai de thérapie génique concluant a eu lieu en décembre 2011. Il concernait le traitement de l’hémophilie de type B. La technique consiste à empaqueter le gène fonctionnel codant pour le facteur IX dans un adénovirus. Le virus sert de vecteur pour acheminer le gène-médicament dans les cellules du foie où le facteur coagulation est normalement produit. Pour la première fois, l’équipe anglo-américaine dirigée par le Dr Amit Nathwani (du University College London Cancer Institute et du St Jude Children's Research Hospital de Memphis, États-Unis) a obtenu une réponse prolongée : les six patients inclus dans l’étude n’ont pas été guéris, mais la sévérité de leur maladie a été nettement diminuée pendant plusieurs mois suite à une seule injection intraveineuse. Quatre d’entre eux ont pu se passer complètement de l'administration pluri hebdomadaire de facteur IX dont ils avaient besoin pour éviter des saignements spontanés.
Il faudra toutefois encore plusieurs années pour poursuivre le développement de cette technique et la rendre accessible aux patients. Par ailleurs, il est important de noter qu’un tel essai est beaucoup plus difficile à envisager dans le cadre de l’hémophile de type A : le gène codant pour le facteur VIII est en effet plus grand (donc plus compliqué à véhiculer dans l’organisme des patients) et il sera bien plus difficile d’obtenir son expression dans les cellules des patients.

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L'IMPACT DE LA GÉNÉTIQUE SUR LES THÉRAPIES

Depuis 1990, nous avons tenté de mettre la génétique moléculaire au service de la pédiatrie et de concilier génétique clinique et génétique moléculaire. Ces efforts ont conduit à réunir dans un même lieu i) une Unité de Recherches de l'INSERM consacrée à la localisation et à l'identification de gènes responsables de handicaps neurologiques, métaboliques, malformatifs et sensoriels de l'enfant, ii) un Service de Génétique Clinique de l'Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, iii) une Unité de Génétique Moléculaire hospitalière pré et postnatale au service des patients et des familles Grâce aux progrès de la carte génétique, notre groupe a pu localiser et/ou identifier près d'une trentaine de gènes responsables de maladies, particulièrement l'achondroplasie (1/15000 naissances, récepteur de facteur de croissance fibroblastique 3), la maladie de Hirschsprung (1/5000 naissances, oncogène Ret), l'amyotrophie spinale (1/6000 naissances, survival motor neuron, SMN), la paraplégie spastique liée au sexe (proteolipid protein), le syndrome de Holt-Oram (brachyury), la maladie des exostoses multiples, la dystrophie maculaire de Stargardt et, plus récemment, l'amaurose congénitale de Leber (guanylate cyclase de rétine), la craniosténose de Saethre-Chotzen (twist), l'incontinentia pigmenti (NEMO) et le syndrome de Pearson (délétion de l'ADN mitochondrial), ainsi qu'une série de gènes nucléaires (SDH.Fp, SCO1, COX10, BcS1) responsables de mitochondriopathies. Tout récemment, nous avons démontré que l'ataxie de Friedreich résultait d'une attaque des centres fer-soufre mitochondriaux par une surcharge en fer et avons pu proposer un traitement curateur de la myocardiopathie spécifique de cette affection. Nous avons également eu la chance de décrire la première encéphalomyopathie mitochondriale curable par les quinones. Quels sont les bénéfices de ces travaux pour les enfants et leurs familles ? La localisation et/ou l'identification de ces gènes rend le conseil génétique possible et permet chaque année à 350 couples à risque d'attendre sereinement l'enfant qu'ils espèrent, dans le cadre du diagnostic prénatal et préimplantatoire pour lequels nous sommes habilités. Ces avancées permettent surtout d'envisager l'approche thérapeutique de ces maladies génétiques, comme par exemple la réexpression du gène centromérique homologue du gène SMN sur le chromosome 5q13 dans l'amyotrophie spinale ou une approche pharmacologique rationnelle du traitement de l'ataxie de Friedreich.

Transcription de la 517 e conférence de l'Université de tous les savoirs donnée le 14 janvier 2004
Arnold Munnich « L'impact de la génétique sur les thérapies »
Les maladies génétiques touchent 3 à 4 % des nouveaux nés, soit 30 000 nouveaux cas par an en France et près de 25 à 30 millions de citoyens européens. Considérées individuellement, chacune des 5 000 maladies génétiques recensées est rare puisqu'elle affecte un très faible nombre d'individus, mais considérées collectivement elles constituent un enjeu majeur de santé publique. Les enjeux de santé publique qui ont occupé dans l'immédiat après-guerre, la malnutrition, l'alcoolisme, la tuberculose, la mortinatalité liée aux infections périnatales, sont aujourd'hui éradiqués. Contrairement aux maladies infectieuses comme la variole ou la poliomyélite, les maladies génétiques ne pourront jamais disparaître car à chaque génération surviennent des mutations. Les individus porteurs sains de ces gènes modifiés constituent le grand réservoir des maladies génétiques. Les idéologies d'épuration qui sont absolument monstrueuses sont également absurdes dans la mesure où nous sommes tous potentiellement porteurs de gènes de maladies.
La génétique et l'étude du génome sont des sujets particulièrement à la mode ces dernières années conduisant à des progrès considérables. L'important est de savoir maintenant quel a été ou sera le bénéfice de cette accumulation de connaissances pour les patients.
Le premier bénéfice pour les enfants, pour les sujets, est l'accès à un diagnostic plus simple et plus rapide. Le diagnostic de la plupart des maladies génétiques, comme la myopathie, la mucoviscidose, l'amyotrophie spinale, nécessitait il y a encore quelques années plusieurs jours d'hospitalisation pour réaliser une série d'explorations douloureuses, tels les biopsies, les électromyogrammes. Aujourd'hui, une simple prise de sang permet aux spécialistes de faire un diagnostic fiable et rapide pour les maladies monogéniques qui résultent de l'effet d'un seul gène ou de quelques gènes qui ont été identifiés.
Figure 1 : Quelle maladie ?

Maladie    Fréquence    Diagnostic classique    Test ADN
Myopathie    1/4 000    Biopsie musculaire    +
Mucoviscidose    1/2 500    Test de la sueur    +
Amyotrophie spinale    1/6 000    Biopsie musculaire, EMG    +
Hémochromatose    1/5 000    Biopsie du foie    +
Fragilité du chromosome X    1/5 000    Caryotype    +
Stienert    1/5 000    Biopsie musculaire, EMG    +
Huntington    1/10 000    Évolution clinique    +
Incontinentia P    1/10 000    Biopsie cutanée    +
Achondroplasie    1/10 000    Radios du fStus    +

Malheureusement, un grand nombre de maladies dites génétiquement hétérogènes sont causées par une combinaison de dizaines ou centaines de gènes. Cette extraordinaire complexité rend très difficile l'identification des gènes responsables et plus encore le diagnostic.
Figure 2 : Une maladie, plusieurs gènes

Maladie    Gènes impliqués    Études familiales    Test ADN
Bourneville    2 gènes    +/-    +
Os de verre    2 gènes    +/-    +/-
Ataxie    > 10 gènes    +/-    +
Paraplégie    > 10 gènes    +/-    -
Déficit énergétique    > 100 gènes    +/-    +/-
Retard mental    > 100 gènes    +/-    +/-
Rétinopathies    > 100 gènes    +/-    -

L'identification des gènes responsables de chacune des 5 000 maladies génétique est un enjeu de la recherche théorique et un enjeu de santé publique car elle est indispensable au conseil génétique. La connaissance des gènes impliqués permet de prodiguer aux couples ayant déjà un ou plusieurs enfants atteint d'une maladie génétiquement hétérogène le conseil génétique et le diagnostic prénatal nécessaires pour éviter la récidive.
Pour répondre au mieux à la complexité de ce sérieux problème de santé publique il faut coordonner les efforts des chercheurs et des cliniciens. L'organisation sanitaire et le partage des responsabilités et du travail entre les différents groupes de génétique hospitaliers à Paris et en province est nécessaire pour le typage des maladies génétiques.

L'organisation des différents acteurs n'est rien si elle ne s'accompagne pas d'une meilleure détermination des personnes ayant réellement besoin d'un test ADN. Il n'est en effet pas question de faire des examens génétiques à des porteurs sains n'ayant plus de projets d'enfants ou bien à des personnes potentiellement porteuses d'un gène mais qui ne tireront aucun bénéfice réel de l'identification du gène en cause. Au contraire, il est important d'identifier le gène lorsqu'un couple a perdu un, deux ou trois enfants d'une maladie génétiquement hétérogène et qu'il attend avec angoisse l'espoir d'avoir enfin un enfant bien portant.
Les associations de malades jouent un rôle capital aux côtés des pouvoirs publics et des chercheurs. Ainsi, le Téléthon qui est la vitrine médiatique de l'association française contre la myopathie a joué un rôle décisif dans la lutte contre les maladies génétiques par l'identification des gènes de ces maladies.
La recherche médicale permet d'identifier des gènes. Le transfert de ces connaissances scientifiques au bénéfice des familles dépend, quant à lui, du champ de la santé publique et à ce titre devrait être pris en charge financièrement par les structures hospitalières.
En matière de génétique, entre l'accumulation impressionnante des connaissances sur les causes de maladies et la faible quantité des thérapeutiques, il y a un espace pour la prévention.
La prévention intervient par exemple dans le cas de familles dont plusieurs sujets ont développé par exemple un cancer du sein, un cancer du colon, une néoplasie endocrinienne ou une hémochromatose. Le diagnostic d'un risque génétique dans ces familles permet d'identifier les sujets à risque qu'il faudra suivre avec beaucoup d'attention. La prise en charge d'un sujet qui n'est pas encore symptomatique mais que l'on sait porteur du gène d'une maladie présente des bénéfices mais également des risques.
Les principaux bénéfices concernent les personnes atteintes d'une maladie génétique à début tardif ou d'évolution variable dont on pourra anticiper l'évolution. Dans le cas de l'hypertension artérielle par exemple, il sera possible de prendre en charge le patient dès l'apparition des premiers symptômes. Dans le cas de maladies pour lesquelles nous ne disposons pas encore de traitement comme un risque de surdité, une rétinite pigmentaire ou la Chorée de Huntington dont les symptômes apparaissent à l'adolescence ou au début de l'âge adulte, il sera possible d'orienter la scolarité ou la formation professionnelle de ce jeune homme ou de cette jeune fille.

La question se pose, dans le cas où la connaissance n'apporte pas de bénéfice thérapeutique, de déterminer qui au juste veut savoir. S'agit-il de l'enfant ou bien de ses parents ? Il faut identifier la demande sans l'anticiper et déterminer les intérêts divergents qui peuvent habiter les uns et les autres. Avant de faire une prise de sang qui demande cinq minutes il faut parfois une, deux ou trois consultations pour décider si le sujet souhaite réellement bénéficier du test. Ainsi, dans le cas de la Chorée de Huntington il n'y a que 18 % des sujets qui viennent en consultations qui à l'issue des entretiens maintiennent leur souhait d'un test pré-symptomatique. Si être un généticien signifie faire des prouesses scientifiques, il s'agit également de réfléchir à l'impact de notre connaissance, de nos savoirs sur la qualité de vie de nos contemporains. Dans bien des cas, prédire signifie médire et pas guérir. De plus, le fait d'être porteur du gène d'une maladie ne signifie pas ipso facto que cette dernière va s'exprimer. Une autre raison d'être prudent et d'utiliser ces tests avec infiniment de circonspection.

L'usage que notre société va faire de ces tests reste encore une inconnue. Les généticiens devront peut-être un jour rendre des comptes à des mutuelles d'assurance maladie, à des caisses d'assurance maladies, à des sociétés de recrutement. Que deviendra le secret médical lorsque le fait d'être diabétique, hypertendu ou le risque de développer un Alzheimer ou un Parkinson sera considéré comme incompatible avec l'exercice d'une activité professionnelle par une entreprise ? Lorsque la connaissance n'apporte pas un traitement de nature à guérir la maladie la prudence doit rester de mise.
La prévention prénatale et préimplantatoire intervient dans le cas de familles perdant plusieurs enfants âgés de quelques jours à quelques mois de la même maladie. Si le diagnostic est précis, si la demande est justifiée, la loi autorise des centres de référence avec des experts de la génétique obstétrique et de la génétique à procéder à l'interruption médicale de grossesse pour des fStus atteints d'affection d'une particulière gravité. Il ne s'agit pas d'une victoire de la génétique mais d'un moindre mal pour éviter aux couples de subir un nouveau deuil.

Le diagnostic génétique préimplantatoire consiste en une fécondation in vitro de gamètes d'un couple à fort risque de donner naissance à un enfant atteint. Après la fécondation, une cellule est prélevée de l'embryon pour faire le test. À la suite de ce diagnostic prénatal ultra précoce, seuls les embryons indemnes de la maladie sont transférés dans l'utérus maternel. Contrairement au diagnostic prénatal, les mères n'ont donc pas à subir l'épreuve d'une nouvelle interruption médicale de grossesse. Le taux de réussite d'une telle procédure est très faible, environ 20%, et uniquement 30% des couples optent pour des grossesses naturelles à l'issue des consultations d'information. La France est le dernier pays européen à avoir autorisé les diagnostics préimplantatoires et ce dans deux services : Un centre réunissant l'Hôpital Necker-Enfants malades à Paris et l'Hôpital Antoine Béclère à Clamart et un centre à Strasbourg. Les membres de ces centres sont à l'écoute des couples pour leur proposer toutes les stratégies, une meilleure compréhension des possibilités en rendant la médecine génétique plus humaine.
Les avancées scientifiques permettant les diagnostics génétiques constituent une source majeure de problèmes éthiques pour demain. Entre le scientifiquement possible et l'éthiquement souhaitable il y a un monde. Il appartiendra à notre génération et à la suivante de déterminer les bonnes indications et le bon usage que collectivement nous ferons de ces progrès.
Les risques de dérives sont nombreux, notamment le diagnostic de complaisance du sexe et la généralisation des diagnostics génétiques sur cellules fStales circulant dans le sang maternel, comme cela est déjà le cas dans les pays anglo-saxons. Il ne faudrait pas qu'au motif d'une stérilité dans le couple la fécondation in vitro soit assortie de diagnostics préimplantatoires pour des affections qui ne sont pas d'une particulière gravité voire totalement bénignes. Ces débats, notamment dans le cas des cancers non génétiques, ont fait la une des médias à la fin de l'année 2003. Il était alors question d'autoriser les tests de compatibilité HLA pour le futur frère ou sSur d'un enfant atteint de cancer par exemple dans la maladie de Fanconi. Cet enfant serait accueilli comme le messie par ses parents car non seulement il serait sain mais il permettrait également à son aîné de guérir. Cependant, si le législateur a donné un accord pour l'extension du diagnostic génétique préimplantatoire au typage HLA dans certaines indications de particulière gravité, il s'agit uniquement des cas de cancers génétiques et pas des leucémies. Nous devons rester vigilant car nous ne basculerons pas dans l'horreur du jour au lendemain et chaque citoyen doit mesurer la responsabilité qui pèse sur les généticiens et sur l'ensemble de la société car nous sommes les garants du meilleur usage possible de ces pratiques.

Le séquençage du génome humain, l'identification et le clonage des gènes responsables de maladies ont donné de nombreux espoirs pour le développement de thérapeutiques. Avant d'envisager la thérapie génique pour après-demain, il faut nous rendre à l'évidence que les thérapies d'aujourd'hui et de demain, si elles sont bien dérivées des connaissances du génome, restent des thérapies tout à fait traditionnelles. Les généticiens travaillent non pas déjà à guérir les 30 000 enfants malades qui viennent au monde chaque année, mais à mettre en place des tests permettant de reconnaître les enfants qui seraient susceptibles d'être guéris. En l'état actuel des connaissances et des traitements, il y a entre 1 et 10 % des maladies génétiques qui peuvent être curables par des traitements traditionnels. Nous allons présenter cinq stratégies thérapeutiques actuellement utilisées, avant d'aborder la thérapie génétique et enfin terminer par la pharmacologie traditionnelle qui reste à ce jour le plus grand espoir des malades.

Un petit nombre de maladies génétiques du métabolisme sont curables par un régime ou bien par des vitamines. Ces traitements font l'effet de véritables miracles. Il est difficile de rendre compte de l'impression ressentie par les soignants lorsqu'un enfant qui était donné pour mort se remet à marcher, que ses symptômes disparaissent et qu'il est guéri, comme cela m'est arrivé. Les doses de vitamines impliquées sont bien évidemment pharmacologiques et dépassent largement les comprimés utilisés par les étudiants pour affronter plus sereinement les examens. De même, si un enfant sur 200 subit un retard mental il est possible pour quelques uns d'entre eux de guérir de ce handicap par l'apport de vitamines. Les spécialistes doivent pouvoir disposer de d'avantage de moyens pour identifier ceux parmi ces enfants qui seraient curables avec l'administration de ces médicaments.
Figure 3 : Maladies métaboliques curables par les régimes diététiques

Hypoprotidiques    Phénylcétonurie, leucinose, hyperammoniémies
Hypolipidiques    Hypercholestérolémies
Hyperglucidiques    Anomalies de l'oxydation des acides gras

Figure 4 : Maladies métaboliques curables par les vitamines

Biotine (B8)    Déficit multiple des carboxylases
Pyridoxine (B6)    Homocystinurie
Cobalamine (B12)    Acidurie organique
Tocophérol (E)    Ataxie pseudo-Friedrich
Carnitine    Myopathie lipidique, cardiomyopathie
Quinone (CoQ10)    Ataxie, déficits énergétiques
Créatine    Retard mental

Les transplantations d'organes, de rein, de foie, de cSur, de moelle osseuse et même de systèmes nerveux, peuvent permettre à certains patients de retrouver une vie normale. Des neurochirurgiens de Montpellier ont récemment tenté une expérience sur un adolescent atteint de dystonie de torsion. Les principaux symptômes de cette maladie sont un recroquevillement des mains et des pieds ainsi qu'une torsion de la bouche. L'équipe de Philippe Cook s'est basée sur des expériences récentes pour guérir la maladie de Parkinson et ont implanté un pacemaker dans le noyau gros central. Les malades atteints de dystonie de torsion, de dystonie par déficit en penthoténate kinase, de la Chorée de Huntington ou de maladies mitochondriales ont une modification du noyau postéro-ventral du Globus Palidum - ansa lenticularis, qui est responsable d'une perte du tonus. Le pacemaker introduit par les chirurgiens au niveau de l'abdomen et relié à une électrode dans le cerveau permet à ces adolescents de retrouver l'usage de leurs mains et de leurs pieds. Cet appareil coûte 7 500 euros et doit être changé tous les 5 ans. C'est peu pour rendre une vie normale à ces enfants.
Figure 5 : Transplantation d'organes/néo-organes

Rein    Polykystose, néphronophtisie, Alport
Foie    Déficit en a1AT, atrésie biliaire, maladies métaboliques
CSur    CMO, malformations, déficits énergétiques
Moelle osseuse    Décifits immunitaires, maladies de surcharge
Système nerveux    Pace-maker cérébral

Les progrès de la génétique ont également permis de produire des protéines et des médicaments par génie génétique, évitant ainsi le prélèvement par exemple d'enzymes sur des cadavres. C'est le cas notamment du facteur VIII pour les hémophiles, de l'insuline pour les diabétiques et de l'hormone de croissance.
Des déficits enzymatiques, tels la maladie de Fabry, la maladie de Gaucher, la maladie de Pompe ou la maladie de Hurter, peuvent être guéris par des injections régulières des enzymes déficientes. Dans le cas de la maladie de Pompe il s'agit de remplacer les enzymes chargées de détruire les contenus des lysosomes, les poubelles des cellules. Les injections qui sauvent la vie aux malades ont lieu tous les quinze jours et coûtent 150 000 euros par an. Ce n'est rien face à la vie d'un enfant mais c'est beaucoup lorsqu'on considère l'ensemble des malades. Pour guérir cette myopathie avec une grande détresse cardiaque à un coût supportable par la société il faut mettre en concurrence les sociétés pharmaceutiques pour faire baisser les prix.

La thérapie génique est la voie d'avenir, j'en suis intimement convaincu. Cependant, il y a un fossé entre les espérances, les promesses et les résultats. De nombreux problèmes techniques ne sont pas résolus. Le choix du vecteur n'est pas fait. Il faut trouver le moins dangereux, le plus adapté à chaque cas. Toutes les maladies ne sont pas de bonnes cibles pour la thérapie génique. Les bébés bulles constituent le premier modèle d'expérimentation. Une fois le vecteur et la maladie choisis, il faut ensuite trouver de bons modèles animaux et ne pas négliger les risques. Les premiers essais aux États-Unis ont été des catastrophes puisqu'un jeune homme qui souffrait d'hyperammonie héréditaire est mort de l'administration de virus recombinant pour le gène de l'ETC. Les immunologistes de l'Hôpital Necker-Enfants malades déplorent quant à eux deux leucémies sur les sept premiers enfants traités par thérapie génique pour le déficit immunitaire. En effet, lorsque le virus portant le gène guérisseur est rentré dans le génome de la moelle osseuse il s'est inséré au niveau d'un gène du cancer qui s'est ainsi activé. Ces résultats nous incitent à retarder les prochains essais afin de mieux cibler les gènes dans le génome avant de généraliser les procédures de thérapie génique.
Nous ne pouvons que constater le fossé entre les connaissances extraordinaires de la génétique et l'arsenal relativement limité dont nous disposons. Nous ne pouvons donc pas miser tous nos efforts sur la thérapie génique et négliger la pharmacologie traditionnelle dont les résultats ne sont plus à prouver et dont nous allons donner quelques exemples.
Un chercheur canadien, Francis Glorieux, a étudié la maladie des os de verre. Les malades, tel le pianiste Petrucciani, font des dizaines voire des centaines de fractures par an pour les cas les plus graves. Le chercheur a observé qu'un médicament, les biphosphonates, inhibait la fonction osthéoclastique des os, leur capacité à se résorber eux-mêmes. Si les malades ne peuvent pas régénérer leurs os, il a pensé qu'il serait judicieux de les empêcher de les détruire. Il a réussi à consolider les os en tuant les cellules entourant les os et qui sont habituellement chargées de les détruire. En mourrant elles constituent une gaine protectrice qui empêche les os de se briser. Ce médicament ne guérit pas la maladie mais permet de limiter ses symptômes.

De même, des généticiens ont eu l'idée d'utiliser un antibiotique, la gentamycine, pour lutter contre certaines formes de mucoviscidose. Cet antibiotique a la particularité d'agir au niveau des cellules pour favoriser la transcription de gènes en passant outre des signaux stop du code génétique. En ne tenant pas compte de ces signaux, il permet dans le cas qui nous intéresse la fabrication de protéines certes imparfaites mais qui permettent d'assurer une partie de leurs fonctions et ainsi de lutter contre les symptômes de certaines formes de mucoviscidose en en limitant les effets.

Dans mon équipe, nous avons étudié le syndrome de Smith Magénis. Les enfants atteints par cette maladie ont une délétion d'une partie du chromosome 17 et présentent un retard mental, un retard du langage, de l'hyperactivité, de l'agressivité et de l'automutilation. Ils sont inscolarisables, ils mordent leurs frères et sSurs, leurs parents et eux-mêmes. De plus, ils présentent des troubles du sommeil qui les font dormir le jour et être éveillés la nuit. Leurs problèmes de sommeil et d'agressivité rendent la vie impossible à eux-mêmes et à leur famille. Les études en laboratoire ont permis de découvrir que leurs troubles du sommeil étaient dus à une inversion du rythme de sécrétion de l'hormone du sommeil, la mélatonine. La plupart de leurs symptômes étaient simplement dus au fait que leur entourage ne cessait de les réveiller lorsqu'ils avaient sommeil. Un traitement à base de bêtabloquant pour les empêcher d'avoir sommeil le jour et de mélatonine pour leur donner envie de dormir la nuit a permis de rétablir un cycle artificiel de veille/sommeil basé sur l'alternance jour/nuit. Les enfants ainsi traités ont perdu l'essentiel de leur agressivité ce qui a rendu possible leur scolarisation. Les familles ont également repris une vie normale.

Les progrès de la compréhension des mécanismes favorisent de nouvelles thérapeutiques qui ne sont pas nécessairement génétiques. Ce qui est important pour les malades, pour leurs familles ce n'est pas uniquement de trouver des remèdes mais déjà de savoir que des scientifiques travaillent et cherchent à comprendre les maladies incompréhensibles.
La science fait fi de tous les dogmatismes. Elle ignore les plans quadriennaux, les programmes de recherche, elle nous prend au dépourvu, nous réserve de mauvaises surprises. Raison de plus pour faire feu de tout bois et ne négliger aucune piste.
Les financements sont nécessaires mais pas suffisants. Comme Lavoisier le disait, « les découvertes ne se commandent pas ». Il ne suffit pas de financer une thématique pour que les résultats soient au rendez-vous. Ils viennent souvent des groupes les plus modestes, les plus petits comme ces neurochirurgiens qui s'attaquent à la dystonie de torsion.

La science est narquoise, impertinente et insolente. Elle brouille les cartes.
Enfin, « la science n'est pas bonne ou mauvaise » comme le dit Henri Atlan, elle est bonne et mauvaise à la fois. L'usage qui en est fait peut cependant menacer notre société : le mauvais usage des tests génétiques s'ils étaient généralisés, la généralisation de médicaments sans les tests suffisants. La science va se poursuivre que vous le vouliez ou non, les chercheurs sont curieux et continueront leurs recherches en dépit des moratoires, des décisions, des ultimatums. Ce qui compte, et là où la communauté scientifique et les citoyens sont convoqués, c'est de faire en sorte que de cette science soit fait collectivement un bon usage et non un usage pervers. « Le meilleur des savants, le plus grand des savants, reçoit l'enfer en héritage. »

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