La mémoire associative indirecte : un mécanisme cérébral identifié

COMMUNIQUÉ | 31 AOÛT 2018 - 15H50 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Imaginez que vous mangez une belle pomme Granny sous un parasol rouge de la terrasse d’un jardin public. Le lendemain vous mangez une autre pomme Granny chez vous, dans votre cuisine mais juste après vous êtes malade. Et bien si vous retournez dans le jardin public, vous n’irez plus jamais sous le parasol rouge.  Il n’y a – a priori – aucune relation entre le parasol et le fait d’avoir été malade … et pourtant si ! Il s’agit du processus de mémoire associative indirecte et les chercheurs de l’Inra et de l’Inserm viennent d’en révéler le mécanisme cérébral majeur. Leurs résultats, publiés le 30 août 2018 dans la revue Neuron, révèlent que les récepteurs cannabinoïdes de l’hippocampe jouent un rôle essentiel pour la mémorisation de ces associations.

Les mémoires associatives directes, qui impliquent un couplage précis entre une information et des conséquences positives ou négatives, influencent nos choix futurs. Cependant, nos comportements sont le plus souvent guidés par des mémoires associatives indirectes, basées au départ sur des associations entre différentes informations à priori sans conséquence. Ceci explique que nous sommes souvent repoussés, ou attirés, par des objets, des endroits ou des personnes qui n’ont jamais été directement associés à des situations aversives, ou attractives, mais que l’on a préalablement rencontrés en présence d’autres informations qui elles ont ensuite acquis une signification aversive, ou positive. C’est le cas dans l’exemple de la pomme et du parasol rouge !
Les récepteurs, les neurones et la structure cérébrale impliqués dans la mémoire associative indirecte sont aujourd’hui identifiés
Si les bases neurobiologiques des apprentissages associatifs directs font l’objet d’intenses recherches, celles des apprentissages indirects restent assez méconnues. Les chercheurs de l’Inra et de l’Inserm ont tout d’abord mis en évidence au laboratoire des modèles comportementaux d’apprentissages associatifs indirects sur des souris. Ils ont pour cela présenté une odeur (de banane ou d’amande) et un goût (sucré ou salé), de façon répétée et simultanée, sans conséquence particulière pour l’animal; dans un deuxième temps, ils ont associé le goût à un malaise gastrique (similaire à une intoxication alimentaire) ; enfin, en présentant l’odeur initialement associée à ce goût, les chercheurs ont noté l’évitement spécifique de cette odeur traduisant un transfert de la valeur aversive entre le goût et l’odeur.

Les chercheurs ont montré des résultats similaires avec une lumière et un son et le transfert entre ces sensorialités, non pas d’une valeur aversive, mais d’une valeur attractive (par l’octroi d’une récompense), généralisant ainsi ce phénomène. Les scientifiques ont alors précisé le mécanisme en jeu : ce processus de mémoire associative indirecte (entre une odeur et un goût ou entre une lumière et un son) implique l’hippocampe et un système neuromodulateur majeur au sein de cette structure cérébrale, le système endocannabinoïde. Plus spécifiquement, cette forme particulière d’apprentissage associatif fait intervenir les récepteurs cannabinoïdes CB1 de l’hippocampe présents au niveau de certains neurones : les neurones GABA.

Ces résultats inédits vont conduire les chercheurs à évaluer si ces récepteurs CB1 pourraient également intervenir dans d’autres structures cérébrales lors de ces apprentissages associatifs indirects. Cela pourrait également ouvrir des pistes sur la compréhension de certaines pathologies (schizophrénie ou états psychotiques) dans lesquels cette mémoire associative est altérée.

  DOCUMENT        inserm        LIEN

Age et vision : un rôle nouveau pour la rétine

SCIENCE 21.03.2019

A quoi le déclin visuel des personnes âgées est-il dû ? Une équipe de l’Institut de la vision* vient de mettre au jour un mécanisme important et jusqu’ici peu exploré, mettant en cause des photorécepteurs
photorécepteurs
Cellules - cônes et bâtonnets - qui captent la lumière et forment une couche au fond de la rétine.
qui tapissent la rétine.

La vision décline avec l’âge, mais comment expliquer ce déclin ? Plusieurs facteurs sont en général évoqués, et confirmés par l’expérience. D’une part une altération des qualités optiques de l’œil, avec par exemple l’opacification du cristallin (cataracte) ou une moindre ouverture de la pupille, diminuent la quantité de lumière arrivant sur la rétine. D’autre part, l'efficacité du processus neural qui transforme cette lumière en perception, c’est-à-dire en image formée dans le cerveau, diminue au cours du vieillissement.  "Nous nous sommes intéressés à l’étape intermédiaire : la capacité d’absorption des photons
photons
Particule élémentaire de lumière.
par les cellules photoréceptrices de la rétine, des cellules nommées cônes. Ce niveau a rarement été exploré", explique Rémy Allard*. En d'autres termes, les chercheurs ont voulu savoir quelle est la proportion de photons arrivant physiquement sur ces cellules qui est convertie en signal nerveux.
Pour cela, l’équipe a demandé à deux groupes de vingt sujets, les uns jeunes (26,5 ans en moyenne), les autres âgés (75,9 ans en moyenne) mais possédant toujours une bonne acuité visuelle, de passer des tests de perception des contrastes lumineux. Il s’agissait de discerner une forme simple, en l’occurrence une série de barres horizontales ou verticales, sur un fond uni ou brouillé par des taches parasites. Les épreuves étaient conçues de manière à pouvoir séparer l’impact respectif des quatre étapes du traitement de la lumière : d’abord l’efficacité optique de l’œil, puis l’absorption des photons par les cônes, ensuite le "bruit" – ou signal parasite – émis par les neurones du nerf optique, et enfin le traitement par le cerveau.

Une étape négligée… et essentielle
Sans surprise, les sujets âgés se sont montrés moins sensibles aux contrastes que les jeunes, dans toutes les conditions d’éclairement et quelles que soient les caractéristiques du motif à reconnaître (nombre et espacement des barres). Les chercheurs retrouvent aussi des différences connues, comme par exemple un bruit neural un peu plus important chez les volontaires âgés. "Ce n’est pas une nouveauté : on sait que les neurones ont une activité spontanée supérieure avec l’âge", rappelle Rémy Allard. Les performances optiques de l’œil n’ont en revanche pas eu d’incidence significative, ce qui n’est guère étonnant puisque les sujets étaient sélectionnés pour leur bonne acuité visuelle.
La surprise vient de l’étape intermédiaire : c’est au niveau de la rétine que se situe le problème principal ! Les cônes des sujets âgés absorbent en effet quatre fois moins de photons que ceux des plus jeunes, à éclairement égal et sans que les qualités optiques de l’œil soient en cause. Comment expliquer cette moindre efficacité ? "La question de la perte de cônes avec l’âge reste débattue, mais nulle part il n’est décrit une perte suffisamment importante pour expliquer une telle baisse de l’absorption des photons. Nous pensons donc qu’ils deviennent moins efficaces avec l’âge", soutient Rémy Allard.
Différents facteurs peuvent entrer en lice pour expliquer cette perte d’efficacité. L’équipe parisienne avance toutefois une hypothèse : "Les cônes pourraient être moins bien alignés du fait de la perte des bâtonnets, ces cellules plus grosses qui les soutiennent". Les chercheurs testent actuellement cette hypothèse, en collaboration avec Michel Paques du Centre hospitalier national ophtalmologique des Quinze-Vingts. "Nous avons trouvé quelque chose d’intéressant. Il faudra toutefois trouver la cause de cette perte d’absorption avant de penser à des voies thérapeutiques" prévient Rémy Allard.
Les travaux ont été réalisés dans le cadre de la chaire de recherche SilverSight, dirigée par Angelo Arleo et soutenue par l’ANR, qui s’inscrit dans le partenariat académico-industriel Institut de la Vision (Inserm, CNRS, Sorbonne Université)/Essilor International.
 
Note :
*unité 968 Inserm/CNRS/UPMC, Institut de la vision, équipe Vieillissement visuel et action, Paris
Source : D. Silvestre et coll, Healthy aging impairs photon absorption efficiency of cones. Invest Opthalmol Vis Sci, iovs.arvojournals.org / ISSN: 1552-5783, février 2019

  DOCUMENT        inserm        LIEN

Maladies chroniques du foie: découverte du rôle des lymphocytes T invariants

COMMUNIQUÉ | 02 JUIL. 2018 - 12H18 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)
PHYSIOPATHOLOGIE, MÉTABOLISME, NUTRITION



Crédits: Inserm/Hadchouel, Michelle
En collaboration avec l’équipe «Inflammation et stress dans les maladies du foie» du Centre de Recherche sur l’Inflammation (UMR 1149-Inserm-Université Paris Diderot), des équipes des services d’hépatologie, d’anesthésie-réanimation et d’anatomo-pathologie de l’hôpital Beaujon AP-HP, de l’Université Paris Diderot et de l’Institut Cochin (UMR 1016,Inserm–Université Paris Descartes), ont démontré qu’une population particulière de lymphocytes T, appelée « MAIT », jouait un rôle majeur dans l’inflammation et la fibrose associées aux maladies chroniques du foie. Ces cellules pourraient ainsi représenter une stratégie antifibrogénique intéressante pour développer de nouvelles approches thérapeutiques des maladies chroniques du foie. Cette étude a fait le 1er juin 2018 l’objet d’une publication dans la revue Nature communications.
La cirrhose représente le dernier stade évolutif de la fibrose associée aux maladies chroniques du foie quelle que soit leur cause (principalement abus d’alcool, hépatites virales chroniques et stéatopathie métabolique en France). On estime qu’en France 200 000 à 500 000 individus sont atteints de cirrhose et que plus de 170 000 décès par an sont liés à cette maladie en Europe. A terme, la cirrhose aboutit à une insuffisance hépatique dont le seul traitement curatif est la transplantation hépatique. En effet, il n’existe à ce jour aucune molécule dont l’effet antifibrosant ait été validé en pratique clinique.
Les maladies chroniques du foie sont caractérisées par une inflammation persistante qui contribue à leur progression vers des stades plus sévères. Elles peuvent évoluer vers une fibrose du foie et une cirrhose, et alors nécessiter une transplantation de foie. Un traitement permettant une régulation de cette réponse inflammatoire pourrait constituer une approche anti-fibrogénique intéressante.
L’équipe du Dr Sophie Lotersztajn (centre de recherche sur l’inflammation Inserm-Université Paris Diderot), en collaboration avec les services d’anesthésie-réanimation (Dr Emmanuel Weiss), d’anatomo-pathologie (Pr Valérie Paradis) et d’hépatologie (Pr Pierre-Emmanuel Rautou) de l’hôpital Beaujon AP-HP et une équipe de l’Institut Cochin – Université Paris Descartes (Dr Agnès Lehuen) se sont intéressées au rôle des lymphocytes T invariants associés aux muqueuses (MAIT) dont la fonction commence juste à être décryptée.
Ces travaux  montrent qu’au cours de la cirrhose, les cellules MAIT du foie et du sang sont activées et qu’elles s’accumulent dans le foie au contact des cellules fibrogéniques dans les septa fibreux. Dans un modèle de souris enrichies en cellules MAIT, la fibrose est exacerbée.
A contrario, les souris déficientes en MAIT sont résistantes au processus fibrogène. Enfin, des études in vitro démontrent que les cellules MAIT interagissent avec les macrophages en augmentant leurs propriétés inflammatoires et avec les myofibrolastes hépatiques en stimulant leurs propriétés profibrogéniques.
Cette étude met donc en évidence le rôle des cellules MAIT dans l’inflammation et la fibrose associés aux maladies chroniques du foie et suggère que cibler ces cellules pourrait constituer une approche thérapeutique antifibrogénique innovante.

DOCUMENT        inserm        LIEN

Les dendrimères : un remède aux maladies inflammatoires chroniques ?

COMMUNIQUÉ | 05 MAI 2011 - 14H41 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)
GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE


Vous avez dit dendrimères ? Derrière ce nom se cachent des molécules de synthèse à la forme d’un arbre dont les multiples propriétés sont étudiées par les chercheurs du monde entier. Les chercheurs de l’Inserm, de l’Université Toulouse III – Paul Sabatier et du CNRS au sein du Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan et du Laboratoire de Chimie de Coordination ont démontré les effets d’une nouvelle famille de dendrimères sur le système immunitaire. L’injection intraveineuse de dendrimères supprime l’inflammation au niveau de l’articulation et empêche les phénomènes de destruction du cartilage et d’érosion osseuse dans deux modèles animaux qui miment la polyarthrite rhumatoïde humaine. Ce travail publié dans Science Translational Medicine est une première démonstration de l’efficacité de ce type de molécules et ouvre des perspectives dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

Schéma d’un dendrimère – © Anne-Marie Caminade, Laboratoire de Chimie de Coordination
Les dendrimères sont des molécules de synthèse dont la forme ressemble à celle d’un arbre. Grâce à leurs multiples terminaisons, ces arbres moléculaires peuvent prétendre à de multiples applications. Les chercheurs les synthétisent et les étudient depuis quelques années pour leur usage potentiel en imagerie médicale, en ingénierie tissulaire, ou encore en nanomédecine.

Des premières études in vitro
Les chercheurs ont récemment montré in vitro que certains dendrimères peuvent interférer avec les cellules du système immunitaire au bénéfice d’une action anti-inflammatoire. En bref, ces molécules interagissent avec des cellules impliquées dans les phénomènes d’inflammation : les monocytes-macrophages, qui ont la particularité de se différencier en ostéoclastes, cellules géantes qui dégradent l’os.
Sur la base de ces premières recherches, les scientifiques ont exploré le potentiel thérapeutique de cette nouvelle famille de dendrimères dans le traitement de maladies inflammatoires chroniques telle que la polyarthrite rhumatoïde. Cette maladie auto-immune qui affecte environ 1% de la population se caractérise par l’inflammation de l’ensemble des tissus articulaires (cartilage mais aussi os et membrane synoviale) et conduit à des déformations articulaires invalidantes.

Puis chez l’animal
Dans ce travail, les chercheurs ont utilisé deux modèles animaux qui miment les effets de la polyarthrite rhumatoïde humaine.
Dans un de ces deux modèles de souris, la maladie se développe spontanément après 4 semaines de vie. Dans l’autre, l’arthrite est induite par injection d’autoanticorps. Les symptômes sont présents chez 100% des animaux. Pour essayer de contrecarrer les effets de la maladie, les chercheurs ont injecté une fois par semaine, ces fameux dendrimères par voie intraveineuse. “Alors que chez les animaux non traités, le cartilage est complètement détruit, chez les souris traitées, le cartilage est préservé et les articulations sont intactes et parfaitement fonctionnelles.” déclare Rémy Poupot, l’un des chercheurs auteur de ce travail. “Il est important également de souligner que les doses administrées (de 1 à 10 mg/kg) sont compatibles avec les doses thérapeutiques chez l’homme.”
Pour élucider le(s) mécanisme(s) mis en jeu, les scientifiques ont quantifié le niveau de cytokine dans le sérum de tous les animaux. Les cytokines sont les substances secrétées par l’organisme. Certaines d’entre elles, les cytokines pro-inflammatoires, ont pour fonction de fortement stimuler la croissance et la prolifération des cellules du système immunitaire. Chez les animaux traités, le taux de cytokine redevient similaire à celui des animaux sains contrairement aux animaux malades non traités chez lesquels ce taux est beaucoup plus élevé.

Selon Rémy Poupot : les dendrimères moduleraient ainsi les effets néfastes d’une activité inflammatoire trop importante qui est à l’origine des maladies inflammatoires chroniques.

Et chez l’homme
A l’heure actuelle, le traitement des maladies inflammatoires chroniques fait souvent appel aux anticorps monoclonaux thérapeutiques, notamment dans la polyarthrite rhumatoïde. Malheureusement, un tiers des patients ne répond pas à ces traitements qui, de plus, sont extrêmement coûteux (environ 15000 € / patient / an). En parallèle des recherches menées chez l’animal, les chercheurs ont d’ores et déjà testé, in vitro, l’efficacité thérapeutique des dendrimères sur des monocytes humains et des membranes synoviales de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Dans ces dernières expériences, l’activité anti-ostéoclastique (qui bloque la formation des cellules de dégradation de l’os) est également démontrée. Les dendrimères constituent donc une piste prometteuse pour le développement de nouvelles thérapeutiques dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques.

DOCUMENT        inserm        LIEN