Une nouvelle molécule gélifiante pour la culture de neurones en 3D

14 MAI 2018 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | TECHNOLOGIE POUR LA SANTE

Une équipe pluridisciplinaire de chercheurs du CNRS, de l’Inserm et de l’Université Toulouse III – Paul Sabatier a mis au point un hydrogel permettant de cultiver des cellules souches neurales, les faire se développer et se différencier. Ce biomatériau pourrait apporter de nouvelles perspectives pour l’élaboration de modèles cellulaires du tissu cérébral in vitro ou la reconstruction tissulaire in vivo. Ces travaux sont publiés dans la revue ACS Applied Materials & Interfaces le 14 mai 2018.

Bien que la culture de cellules soit aujourd’hui bien maîtrisée sur une surface en deux dimensions, cela n’est pas représentatif de l’environnement réel des cellules dans un organisme vivant. En effet, dans le tissu cérébral, les cellules sont organisées et interagissent en trois dimensions dans une structure souple. Ainsi, l’objectif principal pour les chercheurs était d’imiter au mieux ce tissu. Ils ont donc mis au point un hydrogel répondant à des critères de perméabilité, de rigidité et de biocompatibilité adaptés et sur lequel ils ont cultivé des cellules souches neurales humaines 1 .

La N-heptyl-galactonamide est une molécule nouvellement synthétisée par ces scientifiques et fait partie d’une famille de gélifiants habituellement connue pour donner des gels instables. Biocompatible, de structure très simple et rapide à produire, cette molécule présente de nombreux avantages. En travaillant sur les paramètres de formation du gel, les chercheurs des laboratoires Interactions moléculaires et réactivité chimique et photochimique (CNRS/Université Toulouse III-Paul Sabatier), Toulouse Neuro Imaging Center (Inserm/Université Toulouse III-Paul Sabatier) et du Laboratoire d’analyse et d’architecture des systèmes du CNRS ont obtenu un hydrogel stable, très peu dense et de très faible rigidité. Il permet ainsi aux cellules souches neurales d’y pénétrer et de s’y développer en trois dimensions.

L’hydrogel présente également un maillage composé de différents types de fibres, les unes droites et rigides ; les autres courbes et flexibles. Cette diversité permet aux neurones de développer un réseau d’interconnexions à courtes et longues distances telles qu’elles sont observées dans le tissu cérébral.

Ce nouveau biomatériau pourrait donc permettre de développer des modèles de tissu cérébral en trois dimensions dont le fonctionnement se rapprocherait des conditions in vivo. À terme, il pourrait être utilisé pour évaluer l’effet d’un médicament ou permettre la transplantation de cellules avec leur matrice dans le cadre de réparations de lésions cérébrales.

 
 1 Les cellules souches neurales sont issues de biopsies de patients (CHU de Toulouse – Pôle Neurosciences). Ces cellules sont capables de se différencier en neurones et en cellules gliales, les principaux types cellulaires du tissu cérébral.

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Effets du lithium sur le cerveau dans le traitement du trouble bipolaire : vers la confirmation d’un mécanisme d’action

08 AVR 2019 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE
 
Communication neuronale©Inserm/Delapierre, Patrick

Une collaboration entre le CEA, l’INSERM, l’Institut Pasteur, la Fondation FondaMental, les Hôpitaux Universitaires Henri-Mondor AP-HP et le Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, apporte un nouvel éclairage sur l’action du lithium dans le traitement des troubles bipolaires. La modélisation  de la diffusion de l’eau (NODDI[1]), mesurée par IRM, a permis d’analyser  la microstructure cérébrale de patients souffrant de troubles bipolaires. Les résultats indiquent une densité dendritique augmentée dans le  des patients traités par lithium. Ils étayent l’hypothèse selon laquelle une amélioration de la plasticité du cerveau et de la communication entre neurones dans cette région du cerveau aurait des effets bénéfiques du lithium dans le traitement des troubles bipolaires. Ces résultats sont publiés dans le journal « Psychotherapy and Psychosomatics » le 5 avril 2019.

Les résultats de cette étude permettent de confirmer que la prise régulière de lithium est associée à une plasticité bénéfique de la matière grise, mais est surtout la première à permettre d’en préciser l’origine à l’échelle microscopique grâce à la simulation numérique. Ces premiers résultats, qui nécessitent d’être reproduits, suggèrent qu’une amélioration de la communication entre neurones dans cette région pourrait étayer l’hypothèse selon laquelle le lithium aurait des effets bénéfiques dans le traitement des troubles bipolaires. Au-delà, ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives très intéressantes pour d’autres pathologies neurologiques ou psychiatriques.

Augmentation de la densité des dendrites.

Les données d’imagerie par résonance magnétique de diffusion (voir encadré) acquises chez 41 participants souffrant de troubles bipolaires et suivis au sein du service de psychiatrie de l’hôpital Henri-Mondor AP-HP et du Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, dont l’expertise clinique est appuyée par celle des centres experts des Troubles Bipolaires de la fondation FondaMental, ont été comparées aux mêmes données recueillies chez 40 volontaires sains issus des deux centres.  

Les résultats de l’étude montrent que les patients traités par lithium ont une densité des dendrites plus importante dans la région frontale en comparaison aux patients ne prenant pas de lithium. Les dendrites sont des prolongements des corps cellulaires des neurones recevant l’information transmise par leurs voisins. Le niveau de densité dendritique semble être identique chez les sujets sains et chez les patients traités par lithium alors que le niveau de densité dendritique dans cette région frontale reste inférieur chez les patients non traités par lithium.

Le lithium est un traitement utilisé depuis près d’un siècle chez les patients souffrant de trouble bipolaire et reconnu comme le meilleur stabilisateur de l’humeur. Bien que son efficacité ne soit plus à prouver, les mécanismes biologiques de son action thérapeutique sur le cerveau restent encore mal connus, supposés multiples, et semblent notamment agir sur le tissu en lui-même en entraînant une préservation, voire une augmentation du volume de la matière grise. Jusqu’à présent, il n’était pas possible de qualifier ou quantifier quels changements s’opéraient à l’échelle microscopique.

Repère

Le trouble bipolaire est un trouble psychiatrique qui touche 1 % de la population mondiale, soit près de 80 millions de personnes dans le monde et 700 000 en France.


Apport de l’IRM de diffusion et de la modélisation

L’émergence de nouvelles techniques d’imagerie par résonance magnétique capables de rendre compte de l’organisation du tissu cérébral à l’échelle microscopique (aussi appelée microstructure) permet aujourd’hui de cartographier directement le cerveau à l’échelle microscopique. Cette nouvelle approche repose sur l’observation par IRM du déplacement des molécules d’eau dans le cerveau (communément appelé processus de diffusion), déplacement largement perturbé par la présence des cellules au sein du tissu cérébral. Ces perturbations du mouvement de l’eau induisent à leur tour une modification du signal IRM qui est propre à l’organisation cellulaire sous-jacente. Grâce à un modèle mathématique nommé NODDI, il est devenu possible d’analyser les données d’IRM de diffusion acquises chez les patients adultes et de déterminer les propriétés microscopiques du tissu. Cette nouvelle méthode, disponible sur la plateforme d’imagerie par résonance magnétique du centre NeuroSpin, a ainsi permis de caractériser les propriétés microscopiques de la substance grise de patients souffrant d’un trouble bipolaire et de les comparer à ceux de sujets sains.

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Lire les sons du langage : une aire du cerveau spécialisée dans la reconnaissance des graphèmes

08 OCT 2019 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Activation du cortex visuel, auditif et somatosensoriel. ©Inserm/CRICM – Plateau MEG/EEG – Inserm U975

Une étude conduite par une équipe de Sorbonne Université et du département de neurologie de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, dirigée par le Pr Laurent Cohen à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Sorbonne Université / CNRS / Inserm) a permis d’analyser les mécanismes de la lecture à l’œuvre chez les adultes. Les chercheurs ont identifié une région cérébrale du cortex visuel qui serait responsable de la reconnaissance des graphèmes, c’est-à-dire des lettres ou groupes de lettres transcrivant un son élémentaire de la langue parlée (phonèmes). Les résultats de cette étude et la métholodogie utilisée ont été publiés dans la revue PNAS.

Hormis les idéogrammes chinois, la quasi-totalité des systèmes de lecture ont pour principe d’écrire les sons composant les mots sous leur forme parlée. Comment fait-on donc en français pour écrire un son, par exemple le son « o » ? La réponse qui vient immédiatement à l’esprit est que ce sont les lettres qui jouent ce rôle. Ce n’est en réalité pas vraiment le cas. Prenons l’exemple du mot « chapeau », formé de quatre sons (ch + a + p + o), mais de sept lettres. En moyenne, les sons ne sont donc pas définis par une lettre, mais par plusieurs. Les linguistes utilisent le terme de graphème pour désigner l’écriture d’un son. Dans le mot « chapeau », il y a quatre sons correspondant à quatre graphèmes qui sont CH, A, P, et EAU. On constate donc que le système alphabétique repose entièrement sur ces graphèmes.

Dans une étude réalisée à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Sorbonne Université / Inserm / CNRS) à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, Florence Bouhali, doctorante dans l’équipe « PICNIC – Neuropsychologie et neuroimagerie fonctionnelle », a identifié une petite région du cortex précisément responsable de la reconnaissance des graphèmes et dont le rôle dans la lecture semble a priori essentiel (figure).

Cette région est située au sein d’une vaste étendue de cortex responsable de la reconnaissance des objets en général et qui occupe le dessous de toute la partie arrière du cerveau. Elle abrite de petites zones spécialisées, mobilisées notamment dans la reconnaissance des visages ou des lieux, mais aussi des graphèmes. La région « des graphèmes » se situe dans l’hémisphère gauche, où se trouve en général tout le système du langage. Cela permet, une fois les graphèmes reconnus, d’envoyer l’information rapidement aux régions du langage, qui vont les transformer en sons (figure).

Comment les chercheurs ont-ils procédé ?

Pendant que les participants inclus dans l’étude étaient allongés dans un appareil  d’IRM, des mots défilant les uns après les autres sur un écran leur étaient présentés. Ces mots étaient écrits de façon bicolore afin de mettre en valeur le découpage en graphèmes (CHAMPIGNON) ou au contraire, de le perturber (CHAMPIGNON). La région « des graphèmes » identifiée s’activait alors de façon différente selon les frontières de graphèmes définies par les couleurs.

Si l’expérience menée paraît simple, elle était en réalité plus complexe. En effet, l’importance des graphèmes n’est pas la même selon le genre de lecture : ils sont indispensables quand il s’agit de lire à haute voix un mot jamais vu (par exemple CHANDISSON), mais moins importants lorsque les participants devaient juste reconnaître en silence un mot familier (par exemple, CHAPEAU). Les chercheurs ont donc demandé aux participants tantôt de lire à haute voix, tantôt de simplement reconnaître en silence de vrais mots, mais aussi des mots inventés. La région identifiée répondait différemment à la manipulation des graphèmes selon le type de lecture.

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Le comportement suicidaire des plus de 65 ans est associé à l’atrophie d’une petite zone cérébrale

03 MAI 2011 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) |

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

La modification d’une zone cérébrale serait elle à l’origine de comportements suicidaires ? Pour la première fois, une étude de l’unité mixte de recherche (Inserm / Université Montpellier 1) « Neuropsychiatrie : recherche épidémiologique et clinique », coordonnée par Sylvaine Artero, chargée de recherche à l’Inserm, établit un lien entre l’atrophie d’une petite zone cérébrale qui relie les deux hémisphères cérébraux, et les comportements suicidaires. Les mesures cérébrales obtenues grâce à l’imagerie par résonance magnétique (IRM), chez 3 groupes de sujets âgés de 65 ans et plus, ont révélé que cette zone était significativement plus petite chez les personnes ayant déjà fait au moins une tentative de suicide. Pour autant, à ce stade, les chercheurs ne peuvent affirmer qu’il s’agit d’un lien de cause à effet. Les résultats de cette étude sont disponibles sur le site internet de la revue Biological psychiatry, à partir du 2 mai 2011.

Depuis quelques années, les chercheurs en psychiatrie s’attachent à mettre en évidence des anomalies cérébrales (structurales ou fonctionnelles) associées à une vulnérabilité aux comportements suicidaires et cela indépendamment des autres troubles psychiatriques co-existants. Le corps calleux (CC), la principale commissure reliant les hémisphères cérébraux, est constitué de nombreuses fibres nerveuses et a un rôle pivot dans l’intégration des informations et leur traitement. Cette zone a fait l’objet de plusieurs études montrant des liens entre des anomalies structurales du CC et des pathologies neuropsychiatriques (maladies neurodégénératives, autisme, schizophrénie, troubles bipolaires…) sans que le lien de cause à effet ne soit démontré.

Sylvaine Artero, chargée de recherche Inserm en collaboration avec l’équipe du Pr Philippe Courtet et des chercheurs australiens, viennent de mettre en évidence pour la première fois un lien entre une atrophie de la partie postérieure du corps calleux (CC) et les comportements suicidaires.
Pour parvenir à ce résultat, l’équipe a comparé les mesures du CC de 435 sujets âgés de 65 ans et plus issus de la cohorte ESPRIT (recrutés de 1999 à 2001).
Les chercheurs ont répartis les personnes en trois groupes suivant leur profil :
* les sujets ayant déjà fait au moins une tentative de suicide (21 personnes)
* les sujets dépressifs mais n’ayant jamais fait de tentative de suicide (180 personnes)
* les sujets ni dépressifs, ni suicidants2 (234 personnes).
Ils ont démontré, grâce à l’imagerie par résonance magnétique (IRM), que la partie postérieure du CC était significativement plus petite chez les suicidants (219,5 mm2) par rapport aux témoins sains (249,5 mm2) mais aussi aux témoins dépressifs (245,5 mm2). Cette étude démontre l’existence d’anomalies structurales du corps calleux associées aux comportements suicidaires chez des sujets âgés, concluent les chercheurs. Cependant, les auteurs de l’étude mettent en garde quant à la signification de cette association : « La relation de cause à effet entre une atrophie du CC et la survenue de comportements suicidaires reste encore à être confirmée par la mise en évidence des mécanismes cellulaires impliqués dans cette relation » précise Sylvaine Artero.
En
s’appuyant sur de précédentes études, les chercheurs émettent l’hypothèse d’un rôle possible du CC dans les mécanismes fonctionnels entrainant des conduites suicidaires. « L’atrophie du corps calleux pourrait contribuer à une connectivité inter-hémisphérique anormale et conduire à des dysfonctionnements des régions cérébrales impliquées dans les mécanismes des troubles de l’humeur incluant des anomalies cognitives comme des déficits dans la résolution de problèmes » suggère Sylvaine Artero.

L’équipe envisage de généraliser ce premier résultat, notamment par l’étude de la taille du CC de sujets plus jeunes. Pour les chercheurs, la confirmation de cette observation structurale dans d’autres populations désignerait le CC comme un des biomarqueurs potentiels de la vulnérabilité aux conduites suicidaires et ouvrirait la voie à de nouvelles études qui porteraient sur les mécanismes physiopathologiques.
Notes
(1) Pour toute demande de reproduction, contacter Elsevier
(2) Suicidants: Personnes ayant déjà fait une tentative de suicide

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