Paris, 17 avril 2013

Le séquençage du génome du coelacanthe africain éclaire l'évolution des tétrapodes et des vertébrés
Le génome du cœlacanthe africain, un poisson à nageoires charnues phylogénétiquement proche des mammifères terrestres et considéré comme un véritable « fossile vivant » vient d'être séquencé par une équipe internationale. Côté français c'est l'équipe Génomique évolutive des Poissons de l'Institut de génomique fonctionnelle de Lyon (ENS de Lyon/CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1) qui a participé à ces résultats publiés le 18/04/2013 dans la revue Nature. Le cœlacanthe africain qui a peu évolué au niveau morphologique lors des 300 derniers millions d'années pourrait ressembler à un des derniers ancêtres aquatiques du groupe des tétrapodes (les vertébrés avec deux paires de membres et à respiration pulmonaire, incluant les amphibiens, les oiseaux, les reptiles et les mammifères dont l'homme). La séquence de son génome va apporter des informations nouvelles sur l'évolution des tétrapodes et la transition évolutive entre milieu aquatique et colonisation du milieu terrestre par les vertébrés. L'équipe française a aussi découvert que le génome du cœlacanthe contenait environ 25% d'éléments transposables (des séquences d'ADN mobiles et répétées pouvant induire des mutations et considérées comme des moteurs puissants de l'évolution et de la biodiversité).
L'étude du génome du coelacanthe - ce fossile vivant - est capitale pour comprendre la transition évolutive associée à la colonisation du milieu terrestre par les vertébrés.
Le cœlacanthe est un poisson à nageoires charnues phylogénétiquement proche des mammifères terrestres, qui aurait peu évolué au niveau morphologique lors des 300 derniers millions d'années. On le pensait éteint il y a environ 70 millions d'années jusqu'à la découverte d'un spécimen de cœlacanthe vivant en 1938. De nos jours, deux espèces de ce « fossile vivant » ont été décrites, le cœlacanthe Africain Latimeria chalumnae et le coelacanth Indonésien Latimeria menadoensis.

Les gènes du coelacanthe évoluent lentement, ce qui pourrait expliquer le peu de changements morphologiques observés lors de l'évolution.
L'étude révèle que les dipneustes, des poissons à poumons, sont plus proches des tétrapodes que les cœlacanthes. La recherche de modifications génétiques associées à la colonisation du milieu terrestre par les tétrapodes met en évidence des changements dans des gènes impliqués dans l'immunité, l'excrétion d'azote et le développement des nageoires/membres, de la queue, de l'oreille, du cerveau et de l'odorat. Le peu de changements morphologiques observés pendant l'évolution du cœlacanthe suggère que le génome du cœlacanthe évolue lentement. En accord avec cette hypothèse, les analyses évolutives à l'échelle du génome indiquent que les gènes de cœlacanthe évoluent moins vite que les gènes de tétrapodes.

De manière plus surprenante, l'équipe Génomique évolutive des Poissons, dirigée par Jean-Nicolas Volff à l'Institut de génomique fonctionnelle de Lyon (IGFL), seule équipe française à avoir participé à cette étude internationale, a découvert que le génome du cœlacanthe contient environ 25% d'éléments transposables. Les transposons sont des séquences d'ADN mobiles et répétées qui peuvent induire des mutations et sont considérées comme des moteurs puissants de l'évolution et de la biodiversité. Les analyses démontrent que le cœlacanthe contient en fait plus de familles différentes d'éléments transposables que les oiseaux et les mammifères, certaines de ces familles ayant été actives pendant l'évolution du cœlacanthe et ayant façonné de manière significative son génome. Ainsi, ce dernier ne peut être considéré comme inerte au niveau évolutif malgré l'apparente absence de changements morphologiques majeurs pendant l'évolution. Cette observation questionne donc l'impact des éléments transposables sur l'évolution morphologique du coelacanthe. Le séquençage du génome de la seconde espèce connue de cœlacanthe, le coelacanthe Indonésien, devrait permettre d'affiner la compréhension de l'évolution des gènes et des éléments transposables dans le génome de ce fossile vivant.

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Paris, 26 OCTOBRE 2011

Comment l'ovocyte fécondé se débarrasse des mitochondries paternelles

Lors de la fécondation, l'ensemble du spermatozoïde pénètre dans l'ovocyte. Pourtant, la plupart des organites apportés par celui-ci, et notamment ses mitochondries, ne sont pas transmis à la descendance. Pour la première fois, une étude franco-américaine impliquant des chercheurs du CNRS, de l'Inserm, de l'Institut Pasteur, de l'Université Paris-Sud et de l'UPMC (1), a révélé comment les organites du spermatozoïde sont digérés par l'ovocyte juste après la fécondation. Ces travaux, publiés dans Science le 28 octobre 2011, pourraient permettre d'améliorer les techniques de clonage et de fécondation médicalement assistée, ainsi que de mieux comprendre les raisons évolutives de l'élimination des mitochondries paternelles.
Les mitochondries, organites cellulaires spécialisés dans la production d'énergie, possèdent leur propre génome. Or, chez la plupart des organismes, parmi lesquels les mammifères, l'ADN mitochondrial du père ne se transmet pas à la descendance : seules subsistent les mitochondries de la mère, contenues dans l'ovocyte. On ne savait pas, jusqu'à présent, comment ni à quel moment les mitochondries paternelles étaient dégradées. Les chercheurs sont parvenus à élucider cette question en utilisant comme organisme modèle le nématode C. elegans, un ver transparent de 1 millimètre de long, bien connu des laboratoires de biologie.

Les chercheurs ont montré que, quelques minutes après la fécondation, l'ovocyte enclenche un processus d'autophagie : les éléments du spermatozoïde sont séquestrés dans des vésicules puis éliminés par voie de dégradation enzymatique. Grâce à la PCR (2), technique d'analyse de l'ADN, les chercheurs ont pu confirmer que peu de temps après la fécondation, tout le matériel génétique issu des mitochondries paternelles est détruit.

Ils ont ensuite inactivé la mécanique cellulaire permettant l'autophagie et observé que, dans ces conditions, les mitochondries paternelles subsistent dans l'embryon. Puis, afin de savoir si ce processus de spermatophagie est conservé chez les mammifères, ils ont cherché dans des ovocytes de souris tout juste fécondés, les marqueurs qui indiquent le début d'une autophagie. Effectivement, ils ont observé que les protéines d'autophagie de l'ovocyte se concentrent autour de la pièce intermédiaire du spermatozoïde, là où se situent les mitochondries. Ceci laisse penser que le mécanisme de dégradation découvert chez C. elegans opère de façon analogue chez les mammifères.

Le métabolisme très actif des spermatozoïdes pourrait conduire à l'apparition fréquente de mutations dans leur ADN mitochondrial. L'ovocyte éliminerait les mitochondries paternelles afin d'éviter que ces mutations ne se perpétuent et affectent la descendance. Ces travaux ouvrent la voie à des expériences permettant de tester cette hypothèse. En effet, en inactivant la spermatophagie, on pourrait créer des organismes héritant des deux jeux de mitochondries et observer l'effet produit sur eux. Par ailleurs, ces travaux posent la question du destin des mitochondries paternelles lorsque des embryons sont créés par clonage ou grâce à des techniques avancées de fécondation médicalement assistée. Ces techniques autorisent-elles la réponse autophagique de l'ovocyte et la destruction des mitochondries paternelles qui pourraient induire des maladies ? La question est à présent ouverte.

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Paris, 3 mars 2011

Architecture du vivant : un rapport de forces (finement dosé) entre cellules

Des chercheurs de l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC, UMR 7104 Inserm/CNRS/Université de Strasbourg) viennent de décrire les mécanismes moléculaires par lesquels les contractions de cellules musculaires mettent en marche une machinerie permettant à l'embryon de se développer en s'allongeant. Plus largement, ces résultats permettent de mieux comprendre les nombreux processus qui font intervenir des forces physiques, à différents moments du développement de la cellule. Le domaine de la cicatrisation devrait ainsi bénéficier de ces nouveaux travaux, publiés dans la revue Nature datée du 3 mars 2011.
Forces mécaniques du vivant, une question de dosage

Afin d'assurer le bon fonctionnement des organes, les cellules communiquent entre elles grâce à des messages chimiques ou mécaniques. Alors que les forces mécaniques extérieures (pression, coup, etc.) ont plutôt tendance à endommager les tissus (lésion, déchirure, etc.), de nombreux exercices mécaniques sont indispensables au bon fonctionnement de l'organisme. «Comme chez l'être humain chez qui l'exercice physique favorise la croissance et la bonne santé, certaines cellules qui jouent un rôle central dans l'architecture des organes, comme les cellules de la peau, peuvent également avoir besoin d'exercice. Tout est question de dosage» explique Michel Labouesse, directeur de recherche CNRS à l'IGBMC. Son équipe a découvert que chez le ver C. elegans notamment, les micro-contractions du tissu musculaire sont nécessaires pour stimuler les cellules de l'épiderme qui permettent à l'embryon de s'allonger. Les chercheurs ont ensuite tenté de comprendre comment l'information mécanique donnée par les cellules musculaires est transmise aux cellules épithéliales (cellules de la peau) et de quelle manière ce processus active une « machinerie » d'allongement des cellules de l'embryon.

Les étapes de la mécanotransduction enfin décryptées

La mécanotransduction est le phénomène qui permet à une cellule de recevoir une information mécanique au niveau de sa membrane et d'offrir une réponse adaptée. En analysant le phénomène de mécanotransduction au niveau de l'interface cellules musculaires/cellules épithéliales lors de l'allongement de C. elegans, les chercheurs ont mis en évidence un mécanisme en plusieurs étapes. Les contractions des cellules musculaires sont d'abord transmises aux cellules épithéliales adjacentes. Puis la tension exercée provoque des micro-mouvements d'extension/compression des cellules (cf photos). Les cellules épithéliales répondent en renforçant leurs attaches avec les cellules musculaires et en mettant en marche un « moteur » moléculaire. Ce dernier commande alors la déformation de la cellule et permet l'allongement de l'organisme. Michel Labouesse et son équipe ont décrit et filmé sur C. elegans - voir les vidéos - pour la première fois avec une grande précision le détail du processus moléculaire qui permet la traduction du mouvement mécanique exercée par des cellules musculaires en une cascade moléculaire au niveau de cellules épithéliales adjacentes. Ils ont notamment mis en évidence le rôle prépondérant des jonctions permettant de fixer une cellule à la matrice interstitielle (hémidesmosomes) dans cette « mécanotransduction ». Ils ont ainsi révélé le rôle très important des forces mécaniques dans la communication intercellulaire.

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Paris, 30 JANVIER 2013

Les hormones androgènes pourraient permettre de traiter la sclérose en plaques
La testostérone et ses dérivés pourraient constituer un traitement efficace contre les maladies de la myéline telles que la sclérose en plaques. C'est ce que montrent les travaux réalisés par des chercheurs du Laboratoire d'imagerie et de neurosciences cognitives1 (CNRS/Université de Strasbourg), en collaboration notamment avec l'unité « Neuroprotection et neurorégénération : molécules neuroactives de petite taille » (Inserm/Université Paris-Sud)2. La myéline compose les gaines qui protègent les fibres nerveuses et permettent d'augmenter la vitesse de l'influx nerveux. Un déficit dans la production de la myéline ou bien sa destruction conduit à de graves maladies pour lesquelles il n'existe actuellement aucun traitement curatif. Les chercheurs viennent de montrer, chez des souris dont les fibres nerveuses du cerveau ont été démyélinisées, que la testostérone et une molécule analogue de synthèse induisent la régénération des oligodendrocytes, les cellules responsables de la myélinisation et stimulent la remyélinisation. Ces travaux viennent d'être publiés dans la revue Brain.
La sclérose en plaques est une maladie dégénérative de la myéline qui s'accompagne d'une inflammation prononcée du système nerveux central. Touchant environ 80 000 personnes en France, elle se caractérise par des troubles de la motricité et de la vision et par des atteintes neurologiques comme des difficultés d'élocution. On savait déjà que la maladie présentait une composante hormonale. En effet, les femmes sont deux fois plus atteintes que les hommes, bien que le pronostic soit moins bon pour le sexe masculin. De plus, il a été observé que les femmes enceintes atteintes de sclérose en plaques se portent mieux durant leur grossesse, lorsque leurs taux d'hormones sont élevés. L'équipe dirigée par le Dr Said Ghandour avait déjà montré l'effet protecteur de la testostérone sur les oligodendrocytes (cellules responsables de la myélinisation).

Pour cette étude, les chercheurs ont tout d'abord induit une démyélinisation chronique des fibres nerveuses dans le cerveau de souris. Pour cela, ils ont intégré à leur nourriture de la cuprizone, une molécule qui séquestre le cuivre. Les souris ont alors présenté une démyélinisation chronique analogue à celle observée au cours de la phase progressive de la sclérose en plaques. Elles ont ensuite été traitées à la testostérone durant 6 à 9 semaines. Résultat : leurs fibres nerveuses ont été à nouveau myélinisées et leurs symptômes se sont remarquablement atténués. Les mêmes effets ont été obtenus en utilisant un analogue de synthèse de la testostérone, la 7-alpha-méthyl-19-nortestostérone (MENT).

Les chercheurs ont par la suite montré que ces androgènes entrainaient la transformation des cellules souches neurales en oligodendrocytes et favorisaient la synthèse de myéline par les oligodendrocytes, conduisant à la préservation de l'intégrité des fibres nerveuses. Ils ont ensuite répété l'expérience, mais cette fois-ci en utilisant deux souches de souris transgéniques : l'une comportait un récepteur des androgènes muté et l'autre un récepteur qui avait été invalidé sélectivement dans le système nerveux central. Sur ces souris insensibles aux androgènes, la testostérone n'a pas stimulé de remyélinisation des fibres nerveuses.

Ces résultats identifient le récepteur des androgènes comme une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement de maladies comme la sclérose en plaques. Ils ouvrent la voie à l'utilisation des androgènes pour favoriser la régénération de la myéline. Des travaux complémentaires devraient par ailleurs s'intéresser à la possibilité d'utiliser les taux sanguins de testostérone comme biomarqueurs pour évaluer la progression des maladies démyélinisantes.

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