Les calpaïnes, enzymes cellulaires clés pour la lutte anti-grippale

COMMUNIQUÉ | 16 FÉVR. 2016 - 10H07 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE

Pourquoi ne pas combattre le virus de la grippe en bloquant la machinerie cellulaire qu’il utilise pour se répliquer ? Des chercheurs de l’Inserm (Unité 1100 “Centre d’Etude des Pathologies Respiratoires”), de l’Institut Pasteur et du pôle de recherche Pasteur-Université de Hong Kong ont testé cette hypothèse en ciblant spécifiquement les calpaïnes, des protéases impliquées dans les mécanismes inflammatoires. Leurs résultats, obtenus chez l’animal, montrent que l’inhibition de ces enzymes peut réduire les symptômes de la maladie mais aussi prévenir l’infection par les virus de la grippe saisonnière ou pandémique.

Les données de cette étude ont été publiées dans l’American Journal of Physiology, Lung Cellular and Molecular Physiology en janvier 2016.

Les conséquences cliniques de la grippe résultent surtout de l’inflammation dérégulée du tissu pulmonaire, qui peut provoquer des lésions sévères, voire mortelles. Le Centre d’Etude des Pathologies Respiratoires et les équipes associées ont montré que ce processus inflammatoire pouvait être inhibé en bloquant les calpaïnes, des protéases présentes au sein des cellules hôtes. Le blocage de ces enzymes pourrait jouer un rôle-clé dans la lutte antigrippale : chez la souris, l’inhibition des calpaïnes permet de limiter l’infection par un virus de la grippe saisonnière (H3N2) ou pandémique (H5N1).
«Il existe deux calpaïnes exprimées de manière ubiquitaire dans l’organisme, la calpaïne 1 et la calpaïne 2 », précise le directeur de l’Unité Inserm 1100, Mustapha Si-Tahar. « Elles sont très étudiées car elles joueraient un rôle notable dans différents processus physiopathologiques, comme la neuro-dégénérescence, la dystrophie musculaire ou le diabète. Les différents travaux qui ont permis de décrypter leurs fonctions ont montré que ces protéases jouaient aussi un rôle dans la cascade inflammatoire, selon un mécanisme calcium-dépendant. Or, le virus de la grippe accroît le calcium intracellulaire et la réponse inflammatoire.»

Les travaux conduits par son équipe montrent que les calpaïnes sont activées au cours de l’infection grippale. A l’inverse, leur inhibition réduit la capacité du virus à se répliquer dans les cellules épithéliales respiratoires– qu’elles soient murines ou humaines.

Elle réduit également l’intensité de la réponse inflammatoire néfaste et accroît le taux de survie de l’hôte infecté.
Ces résultats apportent de nouvelles perspectives dans la lutte contre la grippe : le blocage de la machinerie des cellules de l’hôte serait en effet une alternative intéressante car il limiterait la pression sélective des traitements anti-grippaux et donc l’émergence de souches virales résistantes. L’enjeu est de taille : la grippe saisonnière constitue un problème de santé publique avec 2500 à 3500 décès chaque année en France. En outre, certaines épidémies de grippe peuvent conduire à une forte surmortalité comme en 2015 avec plus de 18000 décès enregistrés sur le territoire et les pandémies grippales pourraient avoir des conséquences encore plus graves, à l’image de la grippe espagnole qui tua plus de 50 millions de personnes entre 1918 et 1919.
Les chercheurs souhaitent maintenant approfondir deux aspects : le rôle respectif des deux formes de l’enzyme et la nature précise des mécanismes moléculaires régissant l’interaction calpaïnes – virus grippal. Ces travaux permettront de confirmer le potentiel thérapeutique des calpaïnes.

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Trouble de l'attention chez l'enfant : reconnaissance officielle
Le mardi 17 février 2015

La Haute Autorité de Santé s'est prononcée jeudi en faveur de la reconnaissance du Trouble Déficit de l’Attention avec ou sans Hyperactivité (TDAH). Ce trouble toucherait entre 3,5% et 5,6% d’enfants.
Dans un document publié le 12 février 2015, la Haute Autorité de Santé (HAS) a indiqué ses recommandations concernant le Trouble Déficit de l’Attention avec ou sans Hyperactivité (TDAH). Elle y reprend un ensemble de symptômes déjà listés dans la « bible des psychiatres », le manuel diagnostic et statistique des troubles mentaux (DSM-V) : déficit de l’attention, impulsivité et hyperactivité motrice. L’objectif : aider les médecins à établir un diagnostic le plus précoce possible. Concernant le traitement préconisé, la priorité est donnée aux prises en charge psychologiques, pédagogiques et sociales. L’emploi de médicaments n’est envisagé au contraire qu’en dernier recours. La HAS recommande dans ce cas le méthylphénidate, plus connu sous le nom de Ritaline. Un traitement qui fait polémique auprès des psychiatres, comme le montrent ces entretiens avec Marie-France Le Heuzey, pédopsychiatre à l'hôpital Robert-Debré, et Maurice Corcos, pédopsychiatre et psychanalyste à l'institut mutualiste Montsouris, parus en 2012 dans un numéro de La Recherche consacré aux troubles mentaux.

« Nous devons soigner la souffrance enfantine » Entretien avec Marie-France Le Heuzey, pédopsychiatre à l'hôpital Robert-Debré.
LA RECHERCHE : Vous soignez beaucoup d'enfants atteints d'un trouble de déficit de l'attention-hyperactivité (TDAH). Que répondez-vous à ceux qui s'inquiètent d'une médicalisation excessive des enfants « agités » ?
MARIE-FRANCE LE HEUZEY : Je leur dis qu'il y a confusion et qu'un enfant porteur de ce trouble n'est pas simplement agité. Il est bien précisé dans le DSM-IV (lire « La médicalisation des émotions banales », p. 44) qu'un enfant qui souffre d'un trouble avec déficit de l'attention-hyperactivité peut présenter trois grands types de symptômes : l'impulsivité, l'inattention et l'hyperactivité. Selon la forme clinique, il peut avoir tous ces symptômes ou prédominance de l'un ou l'autre d'entre eux. Dans une forme à inattention prédominante, l'enfant est peu, voire pas agité du tout. En revanche si l'hyperactivité prédomine, l'enfant est extrêmement agité, à l'école, à la maison au centre de loisirs, partout. C'est un véritable handicap et une cause de souffrance pour cet enfant qui ne parvient pas à se contrôler.

L'essentiel des critiques porte sur le fait qu'on donnerait trop facilement à ces enfants un médicament psychostimulant de la famille des amphétamines, la Ritaline. Qu'en pensez-vous ?
M.-F. L.H. Dans de nombreux cas on pose le diagnostic de TDAH sans prescrire de Ritaline. Je sais qu'il y a des détracteurs qui disent qu'on prescrit trop mais ce n'est pas mon avis. On a fait beaucoup de progrès dans le repérage du trouble de déficit de l'attention-hyperactivité. Si les prescriptions augmentent c'est parce que le diagnostic est enfin fait ! Je prescris de la Ritaline depuis plus de trente-cinq ans. À l'époque nous n'étions pas nombreux en France à en donner parce que ce trouble était peu reconnu. Je prescris selon les recommandations internationales, en fonction des besoins de l'enfant. Je ne fais jamais de prescriptions de complaisance. Pour dire vrai, je ne comprends pas ce débat. Quand un enfant est épileptique ou diabétique on lui prescrit le traitement antiépileptique ou antidiabétique dont il a besoin. On ne se pose pas toutes ces questions.
En 2005 vous avez participé à une expertise collective de l'Inserm qui préconise un dépistage précoce des troubles des conduites. Cette étude a suscité la création d'un collectif de professionnels de la santé et du travail social qui dénonce une « médicalisation du mal-être social » et un risque de « dérives à des fins normatives et de contrôle social ». Que répondez-vous à ces critiques ?
M.-F. L. H. C'est de la mauvaise foi : la plupart n'avaient pas lu les quatre cents pages du rapport. Notre propos n'était pas de dépister les troubles du comportement chez l'enfant de 3 ans mais de repérer les enfants vulnérables. Cette vulnérabilité est multifactorielle. Une part est génétique et s'exprime, ou pas, en fonction des facteurs environnementaux, du vécu de la petite enfance, de l'histoire transgénérationnelle. L'anorexie mentale, par exemple, augmente du fait de la culture de la minceur, des luttes contre l'obésité, de la mode des Lolita... Les comportements de dépression, les comportements suicidaires, les violences, l'agressivité, tout cela augmente et rajeunit, c'est indéniable. Et on sait bien que des enfants dont la mère est toxicomane, le père en prison ou qui vivent à huit dans un studio mal chauffé... risquent d'aller très mal à l'adolescence, s'ils ne sont pas pris en charge très tôt par les services sociaux. Pour cela, il faut bien les repérer. D'ailleurs, les médecins et les infirmières scolaires font déjà ce travail de repérage. Il était juste question de l'organiser. On a dit de notre expertise qu'elle visait à dépister les futurs délinquants mais c'est faux. Il s'agissait seulement de repérer ces enfants pour leur proposer un accompagnement adapté. C'est la seule façon de diminuer le risque de troubles des apprentissages et du comportement. Quand on voit les problèmes de violence, d'addiction ou de risque suicidaire auxquels nous sommes confrontés avec nombre d'adolescents et qu'on remonte dans leur histoire, on se dit que si l'on avait pu mieux aider leurs parents à les élever, on n'en serait peut-être pas là.

La classification américaine des troubles mentaux a récemment ajouté le trouble bipolaire à la liste des troubles psychiatriques pouvant survenir chez le jeune enfant, alors qu'il était jusqu'ici réservé à l'adulte. Êtes-vous d'accord avec cette nouvelle vision des choses ?
M.-F. L. H. On a toujours considéré que le trouble bipolaire, que l'on appelait autrefois la psychose maniaco-dépressive, pouvait exister chez l'enfant. On voit parfois des enfants en état maniaque mais c'est très rare. La manie se traduit par une exaltation de l'humeur, une fuite des idées, avec des thèmes de grandeur ou sexuels, et une insomnie permanente. Ces manifestations sont très caractéristiques, elles ne ressemblent pas à un « délire » enfantin normal. Il est possible qu'aux États-Unis les psychiatres diagnostiquent plus de troubles bipolaires. Mais, en France, cela reste extrêmement rare parce qu'on ne pose ce diagnostic qu'en présence d'une symptomatologie « bruyante ». Je me souviens par exemple d'une petite fille très bien élevée, sans problèmes antérieurs qui, entre autres symptômes, interrogée au tableau s'était mise à « draguer » son instituteur en lui disant qu'il était beau et en portant la main à son entrejambe.

Certains chercheurs et psychiatres prétendent que l'augmentation des troubles mentaux chez l'enfant doit beaucoup à l'industrie pharmaceutique qui orienterait l'évolution de la classification DSM ?
M.-F. L. H. Le DSM est une classification internationale qui permet un langage commun entre tous les psychiatres. Il se contente de décrire des symptômes, sans s'intéresser aux mécanismes des maladies et sans donner de recommandations thérapeutiques. C'est pourquoi je pense que ceux qui prétendent que le DSM est sous-tendu par l'industrie pharmaceutique ont une vision tendancieuse.
« On surtraite l'hyperactivité » Entretien avec Maurice Corcos, pédopsychiatre à l'institut mutualiste Montsouris, psychanalyste.
LA RECHERCHE : Les enquêtes montrent qu'un nombre croissant d'enfants seraient atteints de troubles mentaux. Y a-t-il réellement plus d'enfants malades ou les diagnostique-t-on davantage ?
MAURICE CORCOS : Sur le fait qu'il y ait ou pas davantage d'enfants souffrant de maladies psychiques, les avis sont partagés mais cela n'explique pas l'expansion des chiffres. L'élément central est la modification des critères de diagnostic. Par exemple, le DSM-IV ne parle plus d'autisme mais de « troubles du spectre autistique », ce qui inclut un grand nombre de troubles qui auparavant n'étaient pas aussi strictement apparentés à l'autisme : comme les troubles sévères de l'organisation des fonctions cognitives ou du langage et d'autres pathologies du développement qui peuvent parfois évoluer vers l'autisme.
Pour l'hyperactivité avec déficit attentionnel, c'est pire puisque, aux États-Unis, le nombre de cas a augmenté de 600 % en six ans. Même si on a des éléments pour mieux dépister les véritables troubles hyperactifs, c'est impossible. Force est de constater que d'autres raisons entrent en jeu. Des raisons sociétales et d'après certains, dans ce cas précis, des conflits d'intérêts majeurs avec l'industrie pharmaceutique.

Voulez-vous dire que l'industrie pharmaceutique aurait inventé le TDAH dans le but de faire consommer des médicaments aux enfants ?
M. C. Non, je ne dis pas que ce trouble n'existe pas, ni que son traitement n'est pas très utile dans les cas avérés. Ce que je dis, c'est que, lorsqu'on a dans certaines écoles aux États-Unis ou au Canada près de 20 % des enfants d'une classe d'âge qui sont sous traitement, on peut craindre que le système se soit emballé.
Concernant ce TDAH, sommes-nous en train d'assister en France aux mêmes dérives qu'aux États-Unis ?
M. C. Oui, nous sommes en train de prendre exactement le même chemin. On « surdiagnostique » et on « surtraite » l'hyperactivité avec des médicaments dont on ne connaît pas les effets indésirables à long terme. Et surtout, des médicaments dont on sait très bien aujourd'hui qu'ils n'ont aucun impact sur ce qu'on voulait prévenir, c'est-à-dire la délinquance, les troubles des apprentissages, etc.

Que pensez-vous de l'extension à l'enfance du trouble bipolaire, autrefois défini comme débutant à l'adolescence ?
M. C. Il est vrai que la psychose maniaco-dépressive, comme on nommait autrefois ce trouble, a été longtemps sous-estimée chez l'adolescent et que des erreurs ont été commises. Nous avions tendance à les prendre trop rapidement pour des schizophrènes. Du coup, le traitement n'était pas adapté à leur problème. Mais depuis dix ans c'est l'inverse, nous en diagnostiquons trop. En particulier des patients qui sont plutôt dans des états limites. Joseph Blader et Gabrielle Carlson, de l'université Stony Brook, à New York, ont révélé qu'entre 1994 et 2003, en pédopsychiatrie, le nombre d'enfants étiquetés trouble bipolaire a été multiplié par quatre. En ce qui concerne la petite enfance, nos collègues anglo-saxons sont en train d'en revenir. Ils viennent de décider de ne pas inclure le trouble bipolaire infanto-juvénile dans le prochain DSM.

Un autre trouble, le syndrome de risque psychotique, qui n'existait pas jusqu'à présent, devait faire son entrée dans la prochaine version du DSM. Mais il a déclenché une vive polémique parmi les pédopsychiatres. Où en est-on ?

M. C. Tout est parti de l'idée de savoir si, à partir de troubles repérables dans l'enfance, il était possible de dépister un mode d'entrée dans la psychose et de traiter les enfants préventivement. Il n'a été mis en évidence que des signes peu spécifiques : des étrangetés, des dyscalculies, des dyspraxies*... rien de déterminant. Ce qui n'a pas empêché certains psychiatres de mettre les enfants présentant ce type de bizarreries sous neuroleptiques et de les étiqueter « à risque mental ».
Or, aucune étude de terrain n'a aujourd'hui prouvé l'efficacité des traitements utilisés dans la prévention de ce syndrome (neuroleptiques). Devons-nous assumer que bon nombre d'enfants et de préadolescents auront subi un traitement inutile et dangereux ? Cette attitude a déclenché une levée de boucliers dans la profession. Finalement, ce syndrome ne figurera pas dans la cinquième version du DSM.

Est-ce qu'on assiste au même phénomène avec la dépression des adolescents ?
M. C. On sait qu'aux États-Unis l'augmentation du nombre de diagnostics de dépression à l'adolescence a été considérable. Parmi les jeunes qui consultent dans les centres de santé de 25 % à 50 % sont mis sous antidépresseurs. Or, de nombreuses études ont montré que les effets de ces médicaments donnés aux adolescents censés être déprimés ne sont pas supérieurs à ceux des placebos*, surtout si ces placebos ont des effets secondaires. D'ailleurs la FDA et l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé recommandent de ne plus donner ces traitements en première intention dans la dépression de l'enfant et de l'adolescent. Malgré cela, les prescriptions se poursuivent aux États-Unis et en France.

Que préconisez-vous pour éviter cette dérive ?
M. C. Il faut revenir à un enseignement clinique de terrain et ne pas laisser entendre que le DSM est la nouvelle clinique. Qu'il redevienne ce qu'il est au départ : une classification de recherche. Nous avons dix à vingt ans de retard sur nos collègues anglo-saxons : pourquoi ne pas rattraper ce retard en nous dispensant de faire les mêmes erreurs qu'eux, d'autant qu'ils sont en train de les corriger.
Photo : © JPDN/SIPA

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Acouphènes

Sous titre
Un fonctionnement aberrant du cortex auditif

Les acouphènes sont des bruits générés spontanément dans la voie auditive, sans qu’ils proviennent de l’extérieur. Ils sont le plus souvent liés à une perte auditive, même s’ils ont parfois une autre origine. Les chercheurs en clarifient peu à peu les mécanismes, pour tenter de proposer des solutions efficaces et durables aux patients les plus affectés.
       

Dossier réalisé en collaboration avec Jean-Luc Puel (unité Inserm 1051/université de Montpellier, Institut des neurosciences de Montpellier)

Comprendre les acouphènes
Les acouphènes sont des sifflements, des grésillements ou des bourdonnements d’oreille, quine proviennent pas du monde extérieur. Survenant dans une seule ou deux oreilles, ils peuvent être continus ou intermittents, transitoires ou persistants.  Un acouphène persistant peut durer plusieurs mois, voire plusieurs années.
Dans environ 80% des cas, les acouphènes sont associés à des troubles de l’audition. Dans les autres cas, bien qu’aucun déficit ne soit retrouvé à l’audiogramme, l’existence de lésions indétectables des fibres nerveuses auditives n’est pas à exclure.
Une perte auditive serait le plus souvent à l’origine des acouphènes. Face à une déficience de l’audition, le cerveau va se réorganiser pour s’adapter et tenter de pallier cette déficience. Hélas, cette réorganisation peut entrainer un fonctionnement aberrant du cortex auditif. Dans certains cas, des activités anormales générées le long de la voie auditive seront interprétées comme des sons par le système nerveux central
système nerveux central
Composé du cerveau et de la moelle épinière.
. Le cerveau entendra alors donc des sons qui ne correspondent pas à une stimulation acoustique extérieure : c’est l’acouphène !
Un traumatisme induit par intervention chirurgicale, une inflammation liée à une otite moyenne, un médicament toxique pour le système auditif (médicament ototoxique) ou encore un problème vasculaire pouvant générer une gêne à proximité du nerf auditif peuvent également être des causes d’acouphènes.

Une pathologie fréquente
Environ 10% de la population adulte serait touchée par les acouphènes, avec des formes très invalidantes dans moins de 1% des cas.
Le risque d’acouphène augmente avec l’âge et la presbyacousie
presbyacousie
Altération progressive de l’audition, qui apparaît avec l’âge.
(perte auditive liée à l’âge), atteignant un pic autour de 65 ans. Ce risque augmente également avec l’exposition au bruit au cours de la vie et la survenue de traumatismes sonores. Une récente étude portant sur des discs jockeys de 26 ans, travaillant trois nuits par semaine depuis six ans, montre que 75% d’entre eux souffrent d’acouphènes.
Le retentissement des acouphènes est très variable d’un individu à l’autre, pouvant aller d’une simple gêne à un handicap sévère dans la vie quotidienne. Les acouphènes peuvent, notamment, entrainer des difficultés pour s’endormir ou pour se concentrer. Ils peuvent aussi provoquer des états d’anxiété et de dépression.

Une prise en charge possible
En cas d’acouphènes, il est utile de consulter pour rechercher une perte auditive. En cas de déficit avéré, une aide auditive permet le plus souvent d’améliorer l’audition et de détourner le patient de ses acouphènes.
Néanmoins, il n’existe pas de traitement des acouphènes à proprement parler. Dans les cas invalidants, des solutions peuvent toutefois être proposées pour en réduire le retentissement :
*         des masqueurs d’acouphènes peuvent être proposés. Il s’agit de prothèses qui émettent un bruit de fond, modéré mais permanent, qui masque les acouphènes et en limite la perception ;
*         des thérapies cognitivo-comportementales permettent aux patients d’apprendre à mieux vivre avec leurs acouphènes. Par exemple, la sophrologie peut les aider à supprimer la connotation négative du son et à relativiser son importance. Des thérapies comportementales proposées dans certains hôpitaux les aident à détourner leur attention de cette gêne ;
*         en cas d’anxiété et/ou de dépression, une prise en charge par un psychiatre ou par un psychologue, ainsi que des médicaments (anxiolytiques, antidépresseurs) peuvent être utiles.

Les enjeux de la recherche
De nombreuses pistes sont explorées pour parvenir à mieux soulager les patients, ou même à supprimer durablement les acouphènes. Sans succès à ce jour… mais avec des espoirs réels !
Compte-tenu du lien entre troubles de l’audition et acouphènes, améliorer la prévention des pertes auditives et leur prise en charge permettrait de réduire l’incidence des acouphènes. L’exposition au bruit est une cause première de troubles de l’audition : des niveaux sonores élevés détruisent de façon irréversible des cellules de l’oreille interne (cellules ciliées) et altèrent les fibres nerveuses auditives. Ainsi, un traitement limitant la destruction des cellules ciliées, administré dans les heures qui suivent un traumatisme, pourrait atténuer le risque d’apparition des acouphènes. De tels traitements sont en cours de développement (voir notre dossier Troubles de l’audition / surdités).

Des thérapies sonores sont également en cours d’expérimentation. L’idée est d’induire une réorganisation du cortex auditif pour supprimer (ou au moins atténuer) les acouphènes. Concrètement, le patient est exposé à une musique ou à un bruit dépourvu de la fréquence sonore caractéristique de ses acouphènes. Il s’agit d’un traitement à long terme, conduit sur plusieurs mois.
Des essais de stimulation magnétique transcrânienne ont eu lieu il y a une dizaine d’années. Cette stratégie vise à utiliser les stimulations magnétiques pour  provoquer la réorganisation du cortex auditif et réduire les acouphènes. Les résultats obtenus jusqu’ici ne sont pas convaincants. Des stimulations électriques ont également été testées dans le même objectif. Nécessitant l’implantation d’électrodes dans le cerveau, cette technique a été abandonnée dans cette indication : les acouphènes revenaient chez les quelques patients implantés.
En 2011, des travaux ont suggéré l’intérêt de stimuler le nerf pneumogastrique (aussi appelé nerf vague), situé au niveau du cou. Chez le rat, le couplage de stimuli sonores spécifiques avec des stimulations brèves et répétées du nerf vague
nerf vague
Nerf reliant le cerveau à divers organes pour assurer la régulation des fonctions autonomes de l'organisme, comme la digestion, la respiration ou la fonction cardiaque.

semble en effet inverser durablement les modifications neuronales liées à la perte auditive, et réduire les acouphènes. Un protocole clinique a débuté en Belgique, chez des patients souffrant depuis plus d’un an d’acouphènes sévères et d’une perte auditive permettant toutefois d’entendre les stimuli sonores.
Côté thérapies pharmacologiques, des essais cliniques sont en cours pour tester l’efficacité de molécules à action locale, capables de bloquer les acouphènes dans des modèles animaux. Il s’agit d’antagonistes
antagonistes
Molécule se fixant sur un récepteur à la place du messager habituel et inhibant ainsi l'activation de ce récepteur.
des récepteurs NMDA sensibles au glutamate
glutamate
Neurotransmetteur excitateur le plus répandu dans le système nerveux central.
. Il semble en effet que les récepteurs NMDA situés sur les fibres nerveuses auditives jouent un rôle majeur dans l’apparition des acouphènes. Ils répondent à la présence excessive de glutamate, principal neurotransmetteur
neurotransmetteur
Petite molécule qui assure la transmission des messages d'un neurone à l'autre, au niveau des synapses.
du système auditif, entrainant un surcroit d’excitabilité.
Un essai clinique de phase 3 (AM-101) est en cours dans plusieurs pays, dont la France où sept centres sont impliqués. Le protocole consiste à effectuer des injections répétées de la molécule AM-101 à travers le tympan, à l’aide d’une seringue. L’essai est réalisé chez des personnes ayant des acouphènes depuis moins de trois mois ou anciens de trois à six mois. L’objectif est d’évaluer les effets de la molécule AM-101 à court terme. Les premiers résultats sont attendus pour la fin 2016. Si la molécule se révèle efficace, une mini pompe rechargeable sera nécessaire pour administrer le médicament à volonté. Cette pompe sera implantée dans le rocher, derrière le tympan. Un prototype a été réalisé en partenariat entre l’Inserm (à Montpellier) et le CEA-Leti (Grenoble), mais son développement est loin d’être achevé.

Une autre société a lancé un essai de phase 1 utilisant un principe actif voisin de l’AM-101, la gacyclidine. La molécule est administrée sous la forme d’un gel, diffusé par un aérateur transtympanique (les fameux « yoyos » utilisés chez les enfants souffrant d’otites récidivantes).

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L'IMPACT DE LA GÉNÉTIQUE SUR LES THÉRAPIES

Depuis 1990, nous avons tenté de mettre la génétique moléculaire au service de la pédiatrie et de concilier génétique clinique et génétique moléculaire. Ces efforts ont conduit à réunir dans un même lieu i) une Unité de Recherches de l'INSERM consacrée à la localisation et à l'identification de gènes responsables de handicaps neurologiques, métaboliques, malformatifs et sensoriels de l'enfant, ii) un Service de Génétique Clinique de l'Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, iii) une Unité de Génétique Moléculaire hospitalière pré et postnatale au service des patients et des familles Grâce aux progrès de la carte génétique, notre groupe a pu localiser et/ou identifier près d'une trentaine de gènes responsables de maladies, particulièrement l'achondroplasie (1/15000 naissances, récepteur de facteur de croissance fibroblastique 3), la maladie de Hirschsprung (1/5000 naissances, oncogène Ret), l'amyotrophie spinale (1/6000 naissances, survival motor neuron, SMN), la paraplégie spastique liée au sexe (proteolipid protein), le syndrome de Holt-Oram (brachyury), la maladie des exostoses multiples, la dystrophie maculaire de Stargardt et, plus récemment, l'amaurose congénitale de Leber (guanylate cyclase de rétine), la craniosténose de Saethre-Chotzen (twist), l'incontinentia pigmenti (NEMO) et le syndrome de Pearson (délétion de l'ADN mitochondrial), ainsi qu'une série de gènes nucléaires (SDH.Fp, SCO1, COX10, BcS1) responsables de mitochondriopathies. Tout récemment, nous avons démontré que l'ataxie de Friedreich résultait d'une attaque des centres fer-soufre mitochondriaux par une surcharge en fer et avons pu proposer un traitement curateur de la myocardiopathie spécifique de cette affection. Nous avons également eu la chance de décrire la première encéphalomyopathie mitochondriale curable par les quinones. Quels sont les bénéfices de ces travaux pour les enfants et leurs familles ? La localisation et/ou l'identification de ces gènes rend le conseil génétique possible et permet chaque année à 350 couples à risque d'attendre sereinement l'enfant qu'ils espèrent, dans le cadre du diagnostic prénatal et préimplantatoire pour lequels nous sommes habilités. Ces avancées permettent surtout d'envisager l'approche thérapeutique de ces maladies génétiques, comme par exemple la réexpression du gène centromérique homologue du gène SMN sur le chromosome 5q13 dans l'amyotrophie spinale ou une approche pharmacologique rationnelle du traitement de l'ataxie de Friedreich.

Transcription de la 517 e conférence de l'Université de tous les savoirs donnée le 14 janvier 2004
Arnold Munnich « L'impact de la génétique sur les thérapies »
Les maladies génétiques touchent 3 à 4 % des nouveaux nés, soit 30 000 nouveaux cas par an en France et près de 25 à 30 millions de citoyens européens. Considérées individuellement, chacune des 5 000 maladies génétiques recensées est rare puisqu'elle affecte un très faible nombre d'individus, mais considérées collectivement elles constituent un enjeu majeur de santé publique. Les enjeux de santé publique qui ont occupé dans l'immédiat après-guerre, la malnutrition, l'alcoolisme, la tuberculose, la mortinatalité liée aux infections périnatales, sont aujourd'hui éradiqués. Contrairement aux maladies infectieuses comme la variole ou la poliomyélite, les maladies génétiques ne pourront jamais disparaître car à chaque génération surviennent des mutations. Les individus porteurs sains de ces gènes modifiés constituent le grand réservoir des maladies génétiques. Les idéologies d'épuration qui sont absolument monstrueuses sont également absurdes dans la mesure où nous sommes tous potentiellement porteurs de gènes de maladies.
La génétique et l'étude du génome sont des sujets particulièrement à la mode ces dernières années conduisant à des progrès considérables. L'important est de savoir maintenant quel a été ou sera le bénéfice de cette accumulation de connaissances pour les patients.
Le premier bénéfice pour les enfants, pour les sujets, est l'accès à un diagnostic plus simple et plus rapide. Le diagnostic de la plupart des maladies génétiques, comme la myopathie, la mucoviscidose, l'amyotrophie spinale, nécessitait il y a encore quelques années plusieurs jours d'hospitalisation pour réaliser une série d'explorations douloureuses, tels les biopsies, les électromyogrammes. Aujourd'hui, une simple prise de sang permet aux spécialistes de faire un diagnostic fiable et rapide pour les maladies monogéniques qui résultent de l'effet d'un seul gène ou de quelques gènes qui ont été identifiés.
Figure 1 : Quelle maladie ?

Maladie    Fréquence    Diagnostic classique    Test ADN
Myopathie    1/4 000    Biopsie musculaire    +
Mucoviscidose    1/2 500    Test de la sueur    +
Amyotrophie spinale    1/6 000    Biopsie musculaire, EMG    +
Hémochromatose    1/5 000    Biopsie du foie    +
Fragilité du chromosome X    1/5 000    Caryotype    +
Stienert    1/5 000    Biopsie musculaire, EMG    +
Huntington    1/10 000    Évolution clinique    +
Incontinentia P    1/10 000    Biopsie cutanée    +
Achondroplasie    1/10 000    Radios du fStus    +

Malheureusement, un grand nombre de maladies dites génétiquement hétérogènes sont causées par une combinaison de dizaines ou centaines de gènes. Cette extraordinaire complexité rend très difficile l'identification des gènes responsables et plus encore le diagnostic.
Figure 2 : Une maladie, plusieurs gènes

Maladie    Gènes impliqués    Études familiales    Test ADN
Bourneville    2 gènes    +/-    +
Os de verre    2 gènes    +/-    +/-
Ataxie    > 10 gènes    +/-    +
Paraplégie    > 10 gènes    +/-    -
Déficit énergétique    > 100 gènes    +/-    +/-
Retard mental    > 100 gènes    +/-    +/-
Rétinopathies    > 100 gènes    +/-    -

L'identification des gènes responsables de chacune des 5 000 maladies génétique est un enjeu de la recherche théorique et un enjeu de santé publique car elle est indispensable au conseil génétique. La connaissance des gènes impliqués permet de prodiguer aux couples ayant déjà un ou plusieurs enfants atteint d'une maladie génétiquement hétérogène le conseil génétique et le diagnostic prénatal nécessaires pour éviter la récidive.
Pour répondre au mieux à la complexité de ce sérieux problème de santé publique il faut coordonner les efforts des chercheurs et des cliniciens. L'organisation sanitaire et le partage des responsabilités et du travail entre les différents groupes de génétique hospitaliers à Paris et en province est nécessaire pour le typage des maladies génétiques.
L'organisation des différents acteurs n'est rien si elle ne s'accompagne pas d'une meilleure détermination des personnes ayant réellement besoin d'un test ADN. Il n'est en effet pas question de faire des examens génétiques à des porteurs sains n'ayant plus de projets d'enfants ou bien à des personnes potentiellement porteuses d'un gène mais qui ne tireront aucun bénéfice réel de l'identification du gène en cause. Au contraire, il est important d'identifier le gène lorsqu'un couple a perdu un, deux ou trois enfants d'une maladie génétiquement hétérogène et qu'il attend avec angoisse l'espoir d'avoir enfin un enfant bien portant.
Les associations de malades jouent un rôle capital aux côtés des pouvoirs publics et des chercheurs. Ainsi, le Téléthon qui est la vitrine médiatique de l'association française contre la myopathie a joué un rôle décisif dans la lutte contre les maladies génétiques par l'identification des gènes de ces maladies.
La recherche médicale permet d'identifier des gènes. Le transfert de ces connaissances scientifiques au bénéfice des familles dépend, quant à lui, du champ de la santé publique et à ce titre devrait être pris en charge financièrement par les structures hospitalières.
En matière de génétique, entre l'accumulation impressionnante des connaissances sur les causes de maladies et la faible quantité des thérapeutiques, il y a un espace pour la prévention.
La prévention intervient par exemple dans le cas de familles dont plusieurs sujets ont développé par exemple un cancer du sein, un cancer du colon, une néoplasie endocrinienne ou une hémochromatose. Le diagnostic d'un risque génétique dans ces familles permet d'identifier les sujets à risque qu'il faudra suivre avec beaucoup d'attention. La prise en charge d'un sujet qui n'est pas encore symptomatique mais que l'on sait porteur du gène d'une maladie présente des bénéfices mais également des risques.
Les principaux bénéfices concernent les personnes atteintes d'une maladie génétique à début tardif ou d'évolution variable dont on pourra anticiper l'évolution. Dans le cas de l'hypertension artérielle par exemple, il sera possible de prendre en charge le patient dès l'apparition des premiers symptômes. Dans le cas de maladies pour lesquelles nous ne disposons pas encore de traitement comme un risque de surdité, une rétinite pigmentaire ou la Chorée de Huntington dont les symptômes apparaissent à l'adolescence ou au début de l'âge adulte, il sera possible d'orienter la scolarité ou la formation professionnelle de ce jeune homme ou de cette jeune fille.

La question se pose, dans le cas où la connaissance n'apporte pas de bénéfice thérapeutique, de déterminer qui au juste veut savoir. S'agit-il de l'enfant ou bien de ses parents ? Il faut identifier la demande sans l'anticiper et déterminer les intérêts divergents qui peuvent habiter les uns et les autres. Avant de faire une prise de sang qui demande cinq minutes il faut parfois une, deux ou trois consultations pour décider si le sujet souhaite réellement bénéficier du test. Ainsi, dans le cas de la Chorée de Huntington il n'y a que 18 % des sujets qui viennent en consultations qui à l'issue des entretiens maintiennent leur souhait d'un test pré-symptomatique. Si être un généticien signifie faire des prouesses scientifiques, il s'agit également de réfléchir à l'impact de notre connaissance, de nos savoirs sur la qualité de vie de nos contemporains. Dans bien des cas, prédire signifie médire et pas guérir. De plus, le fait d'être porteur du gène d'une maladie ne signifie pas ipso facto que cette dernière va s'exprimer. Une autre raison d'être prudent et d'utiliser ces tests avec infiniment de circonspection.
L'usage que notre société va faire de ces tests reste encore une inconnue. Les généticiens devront peut-être un jour rendre des comptes à des mutuelles d'assurance maladie, à des caisses d'assurance maladies, à des sociétés de recrutement. Que deviendra le secret médical lorsque le fait d'être diabétique, hypertendu ou le risque de développer un Alzheimer ou un Parkinson sera considéré comme incompatible avec l'exercice d'une activité professionnelle par une entreprise ? Lorsque la connaissance n'apporte pas un traitement de nature à guérir la maladie la prudence doit rester de mise.
La prévention prénatale et préimplantatoire intervient dans le cas de familles perdant plusieurs enfants âgés de quelques jours à quelques mois de la même maladie. Si le diagnostic est précis, si la demande est justifiée, la loi autorise des centres de référence avec des experts de la génétique obstétrique et de la génétique à procéder à l'interruption médicale de grossesse pour des fStus atteints d'affection d'une particulière gravité. Il ne s'agit pas d'une victoire de la génétique mais d'un moindre mal pour éviter aux couples de subir un nouveau deuil.
Le diagnostic génétique préimplantatoire consiste en une fécondation in vitro de gamètes d'un couple à fort risque de donner naissance à un enfant atteint. Après la fécondation, une cellule est prélevée de l'embryon pour faire le test. À la suite de ce diagnostic prénatal ultra précoce, seuls les embryons indemnes de la maladie sont transférés dans l'utérus maternel. Contrairement au diagnostic prénatal, les mères n'ont donc pas à subir l'épreuve d'une nouvelle interruption médicale de grossesse. Le taux de réussite d'une telle procédure est très faible, environ 20%, et uniquement 30% des couples optent pour des grossesses naturelles à l'issue des consultations d'information. La France est le dernier pays européen à avoir autorisé les diagnostics préimplantatoires et ce dans deux services : Un centre réunissant l'Hôpital Necker-Enfants malades à Paris et l'Hôpital Antoine Béclère à Clamart et un centre à Strasbourg. Les membres de ces centres sont à l'écoute des couples pour leur proposer toutes les stratégies, une meilleure compréhension des possibilités en rendant la médecine génétique plus humaine.

Les avancées scientifiques permettant les diagnostics génétiques constituent une source majeure de problèmes éthiques pour demain. Entre le scientifiquement possible et l'éthiquement souhaitable il y a un monde. Il appartiendra à notre génération et à la suivante de déterminer les bonnes indications et le bon usage que collectivement nous ferons de ces progrès.
Les risques de dérives sont nombreux, notamment le diagnostic de complaisance du sexe et la généralisation des diagnostics génétiques sur cellules fStales circulant dans le sang maternel, comme cela est déjà le cas dans les pays anglo-saxons. Il ne faudrait pas qu'au motif d'une stérilité dans le couple la fécondation in vitro soit assortie de diagnostics préimplantatoires pour des affections qui ne sont pas d'une particulière gravité voire totalement bénignes. Ces débats, notamment dans le cas des cancers non génétiques, ont fait la une des médias à la fin de l'année 2003. Il était alors question d'autoriser les tests de compatibilité HLA pour le futur frère ou sSur d'un enfant atteint de cancer par exemple dans la maladie de Fanconi. Cet enfant serait accueilli comme le messie par ses parents car non seulement il serait sain mais il permettrait également à son aîné de guérir. Cependant, si le législateur a donné un accord pour l'extension du diagnostic génétique préimplantatoire au typage HLA dans certaines indications de particulière gravité, il s'agit uniquement des cas de cancers génétiques et pas des leucémies. Nous devons rester vigilant car nous ne basculerons pas dans l'horreur du jour au lendemain et chaque citoyen doit mesurer la responsabilité qui pèse sur les généticiens et sur l'ensemble de la société car nous sommes les garants du meilleur usage possible de ces pratiques.

Le séquençage du génome humain, l'identification et le clonage des gènes responsables de maladies ont donné de nombreux espoirs pour le développement de thérapeutiques. Avant d'envisager la thérapie génique pour après-demain, il faut nous rendre à l'évidence que les thérapies d'aujourd'hui et de demain, si elles sont bien dérivées des connaissances du génome, restent des thérapies tout à fait traditionnelles. Les généticiens travaillent non pas déjà à guérir les 30 000 enfants malades qui viennent au monde chaque année, mais à mettre en place des tests permettant de reconnaître les enfants qui seraient susceptibles d'être guéris. En l'état actuel des connaissances et des traitements, il y a entre 1 et 10 % des maladies génétiques qui peuvent être curables par des traitements traditionnels. Nous allons présenter cinq stratégies thérapeutiques actuellement utilisées, avant d'aborder la thérapie génétique et enfin terminer par la pharmacologie traditionnelle qui reste à ce jour le plus grand espoir des malades.
Un petit nombre de maladies génétiques du métabolisme sont curables par un régime ou bien par des vitamines. Ces traitements font l'effet de véritables miracles. Il est difficile de rendre compte de l'impression ressentie par les soignants lorsqu'un enfant qui était donné pour mort se remet à marcher, que ses symptômes disparaissent et qu'il est guéri, comme cela m'est arrivé. Les doses de vitamines impliquées sont bien évidemment pharmacologiques et dépassent largement les comprimés utilisés par les étudiants pour affronter plus sereinement les examens. De même, si un enfant sur 200 subit un retard mental il est possible pour quelques uns d'entre eux de guérir de ce handicap par l'apport de vitamines. Les spécialistes doivent pouvoir disposer de d'avantage de moyens pour identifier ceux parmi ces enfants qui seraient curables avec l'administration de ces médicaments.
Figure 3 : Maladies métaboliques curables par les régimes diététiques

Hypoprotidiques    Phénylcétonurie, leucinose, hyperammoniémies
Hypolipidiques    Hypercholestérolémies
Hyperglucidiques    Anomalies de l'oxydation des acides gras

Figure 4 : Maladies métaboliques curables par les vitamines

Biotine (B8)    Déficit multiple des carboxylases
Pyridoxine (B6)    Homocystinurie
Cobalamine (B12)    Acidurie organique
Tocophérol (E)    Ataxie pseudo-Friedrich
Carnitine    Myopathie lipidique, cardiomyopathie
Quinone (CoQ10)    Ataxie, déficits énergétiques
Créatine    Retard mental

Les transplantations d'organes, de rein, de foie, de cSur, de moelle osseuse et même de systèmes nerveux, peuvent permettre à certains patients de retrouver une vie normale. Des neurochirurgiens de Montpellier ont récemment tenté une expérience sur un adolescent atteint de dystonie de torsion. Les principaux symptômes de cette maladie sont un recroquevillement des mains et des pieds ainsi qu'une torsion de la bouche. L'équipe de Philippe Cook s'est basée sur des expériences récentes pour guérir la maladie de Parkinson et ont implanté un pacemaker dans le noyau gros central. Les malades atteints de dystonie de torsion, de dystonie par déficit en penthoténate kinase, de la Chorée de Huntington ou de maladies mitochondriales ont une modification du noyau postéro-ventral du Globus Palidum - ansa lenticularis, qui est responsable d'une perte du tonus. Le pacemaker introduit par les chirurgiens au niveau de l'abdomen et relié à une électrode dans le cerveau permet à ces adolescents de retrouver l'usage de leurs mains et de leurs pieds. Cet appareil coûte 7 500 euros et doit être changé tous les 5 ans. C'est peu pour rendre une vie normale à ces enfants.
Figure 5 : Transplantation d'organes/néo-organes

Rein    Polykystose, néphronophtisie, Alport
Foie    Déficit en a1AT, atrésie biliaire, maladies métaboliques
CSur    CMO, malformations, déficits énergétiques
Moelle osseuse    Décifits immunitaires, maladies de surcharge
Système nerveux    Pace-maker cérébral

Les progrès de la génétique ont également permis de produire des protéines et des médicaments par génie génétique, évitant ainsi le prélèvement par exemple d'enzymes sur des cadavres. C'est le cas notamment du facteur VIII pour les hémophiles, de l'insuline pour les diabétiques et de l'hormone de croissance.
Des déficits enzymatiques, tels la maladie de Fabry, la maladie de Gaucher, la maladie de Pompe ou la maladie de Hurter, peuvent être guéris par des injections régulières des enzymes déficientes. Dans le cas de la maladie de Pompe il s'agit de remplacer les enzymes chargées de détruire les contenus des lysosomes, les poubelles des cellules. Les injections qui sauvent la vie aux malades ont lieu tous les quinze jours et coûtent 150 000 euros par an. Ce n'est rien face à la vie d'un enfant mais c'est beaucoup lorsqu'on considère l'ensemble des malades. Pour guérir cette myopathie avec une grande détresse cardiaque à un coût supportable par la société il faut mettre en concurrence les sociétés pharmaceutiques pour faire baisser les prix.

La thérapie génique est la voie d'avenir, j'en suis intimement convaincu. Cependant, il y a un fossé entre les espérances, les promesses et les résultats. De nombreux problèmes techniques ne sont pas résolus. Le choix du vecteur n'est pas fait. Il faut trouver le moins dangereux, le plus adapté à chaque cas. Toutes les maladies ne sont pas de bonnes cibles pour la thérapie génique. Les bébés bulles constituent le premier modèle d'expérimentation. Une fois le vecteur et la maladie choisis, il faut ensuite trouver de bons modèles animaux et ne pas négliger les risques. Les premiers essais aux États-Unis ont été des catastrophes puisqu'un jeune homme qui souffrait d'hyperammonie héréditaire est mort de l'administration de virus recombinant pour le gène de l'ETC. Les immunologistes de l'Hôpital Necker-Enfants malades déplorent quant à eux deux leucémies sur les sept premiers enfants traités par thérapie génique pour le déficit immunitaire. En effet, lorsque le virus portant le gène guérisseur est rentré dans le génome de la moelle osseuse il s'est inséré au niveau d'un gène du cancer qui s'est ainsi activé. Ces résultats nous incitent à retarder les prochains essais afin de mieux cibler les gènes dans le génome avant de généraliser les procédures de thérapie génique.

Nous ne pouvons que constater le fossé entre les connaissances extraordinaires de la génétique et l'arsenal relativement limité dont nous disposons. Nous ne pouvons donc pas miser tous nos efforts sur la thérapie génique et négliger la pharmacologie traditionnelle dont les résultats ne sont plus à prouver et dont nous allons donner quelques exemples.
Un chercheur canadien, Francis Glorieux, a étudié la maladie des os de verre. Les malades, tel le pianiste Petrucciani, font des dizaines voire des centaines de fractures par an pour les cas les plus graves. Le chercheur a observé qu'un médicament, les biphosphonates, inhibait la fonction osthéoclastique des os, leur capacité à se résorber eux-mêmes. Si les malades ne peuvent pas régénérer leurs os, il a pensé qu'il serait judicieux de les empêcher de les détruire. Il a réussi à consolider les os en tuant les cellules entourant les os et qui sont habituellement chargées de les détruire. En mourrant elles constituent une gaine protectrice qui empêche les os de se briser. Ce médicament ne guérit pas la maladie mais permet de limiter ses symptômes.

De même, des généticiens ont eu l'idée d'utiliser un antibiotique, la gentamycine, pour lutter contre certaines formes de mucoviscidose. Cet antibiotique a la particularité d'agir au niveau des cellules pour favoriser la transcription de gènes en passant outre des signaux stop du code génétique. En ne tenant pas compte de ces signaux, il permet dans le cas qui nous intéresse la fabrication de protéines certes imparfaites mais qui permettent d'assurer une partie de leurs fonctions et ainsi de lutter contre les symptômes de certaines formes de mucoviscidose en en limitant les effets.
Dans mon équipe, nous avons étudié le syndrome de Smith Magénis. Les enfants atteints par cette maladie ont une délétion d'une partie du chromosome 17 et présentent un retard mental, un retard du langage, de l'hyperactivité, de l'agressivité et de l'automutilation. Ils sont inscolarisables, ils mordent leurs frères et sSurs, leurs parents et eux-mêmes. De plus, ils présentent des troubles du sommeil qui les font dormir le jour et être éveillés la nuit. Leurs problèmes de sommeil et d'agressivité rendent la vie impossible à eux-mêmes et à leur famille. Les études en laboratoire ont permis de découvrir que leurs troubles du sommeil étaient dus à une inversion du rythme de sécrétion de l'hormone du sommeil, la mélatonine. La plupart de leurs symptômes étaient simplement dus au fait que leur entourage ne cessait de les réveiller lorsqu'ils avaient sommeil. Un traitement à base de bêtabloquant pour les empêcher d'avoir sommeil le jour et de mélatonine pour leur donner envie de dormir la nuit a permis de rétablir un cycle artificiel de veille/sommeil basé sur l'alternance jour/nuit. Les enfants ainsi traités ont perdu l'essentiel de leur agressivité ce qui a rendu possible leur scolarisation. Les familles ont également repris une vie normale.
Les progrès de la compréhension des mécanismes favorisent de nouvelles thérapeutiques qui ne sont pas nécessairement génétiques. Ce qui est important pour les malades, pour leurs familles ce n'est pas uniquement de trouver des remèdes mais déjà de savoir que des scientifiques travaillent et cherchent à comprendre les maladies incompréhensibles.

La science fait fi de tous les dogmatismes. Elle ignore les plans quadriennaux, les programmes de recherche, elle nous prend au dépourvu, nous réserve de mauvaises surprises. Raison de plus pour faire feu de tout bois et ne négliger aucune piste.

Les financements sont nécessaires mais pas suffisants. Comme Lavoisier le disait, « les découvertes ne se commandent pas ». Il ne suffit pas de financer une thématique pour que les résultats soient au rendez-vous. Ils viennent souvent des groupes les plus modestes, les plus petits comme ces neurochirurgiens qui s'attaquent à la dystonie de torsion.
La science est narquoise, impertinente et insolente. Elle brouille les cartes.

Enfin, « la science n'est pas bonne ou mauvaise » comme le dit Henri Atlan, elle est bonne et mauvaise à la fois. L'usage qui en est fait peut cependant menacer notre société : le mauvais usage des tests génétiques s'ils étaient généralisés, la généralisation de médicaments sans les tests suffisants. La science va se poursuivre que vous le vouliez ou non, les chercheurs sont curieux et continueront leurs recherches en dépit des moratoires, des décisions, des ultimatums. Ce qui compte, et là où la communauté scientifique et les citoyens sont convoqués, c'est de faire en sorte que de cette science soit fait collectivement un bon usage et non un usage pervers. « Le meilleur des savants, le plus grand des savants, reçoit l'enfer en héritage. »

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