Chez la souris, une exposition au chlordécone a des effets transgénérationnels sur la production de spermatozoïdes

COMMUNIQUÉ | 23 JUIL. 2018 - 11H05 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE | SANTÉ PUBLIQUE


Une étude coordonnée par des chercheurs de l’Inserm au sein de l’Institut de recherche en santé, environnement et travail à Rennes, montre que l’exposition de souris gestantes au chlordécone[1] entraine chez leur descendance mâle (3e génération) une diminution du nombre de cellules souches germinales (à l’origine des spermatozoïdes), une atteinte de leur différenciation et une diminution du nombre de spermatozoïdes matures. Ces travaux sont publiés dans la revue Scientific Reports

Lors du développement embryonnaire, l’exposition maternelle à certains facteurs environnementaux peut avoir un impact sur le fœtus à naître. L’exposition précoce à certains perturbateurs endocriniens est suspectée d’entrainer des effets sur la fonction de reproduction.  L’objectif de cette nouvelle étude était de tester chez l’animal, l’hypothèse de conséquences sur plusieurs générations, de l’exposition au cours de la gestation au chlordécone, un perturbateur endocrinien avéré.
Il est en effet bien établi que l’exposition au chlordécone à l’âge adulte et à des doses élevées induit chez l’animal de laboratoire ainsi que chez l’homme une atteinte de la production et de la qualité spermatique. Des études épidémiologiques précédemment conduites par l’Inserm aux Antilles, ont montré que les niveaux d’exposition environnementale au chlordécone, auxquels les populations sont confrontées actuellement, ne sont pas de nature à entrainer des modifications des caractéristiques du sperme, lorsque l’exposition intervient à l’âge adulte. Mais du fait de la capacité du chlordécone à traverser la barrière placentaire, la question d’un effet de cette substance lors d’une exposition cours de la vie intra-utérine restait sans réponse.
Pour apporter des éléments de réponse, des souris gestantes ont été exposées par voie orale à une dose journalière de chlordécone connue pour ne pas induire d’effets néfastes chez cette espèce (100 μg par kg de poids corporel). La période d’exposition choisie (du 6ème au 15ème jour embryonnaire) correspond à une fenêtre critique pour la transmission d’information épigénétique aux générations suivantes mais également de vulnérabilité pour le développement des cellules germinales.

elles gestantes au chlordécone entraine à la troisième génération (première génération n’ayant pas été directement exposée) une diminution du nombre de cellules souches germinales ou spermatogonies, une atteinte de leur différenciation et une diminution du nombre de spermatozoïdes matures.  
En d’autres termes, explique Fatima Smagulova, chercheuse à l’Inserm, responsable scientifique de ce travail et d’une équipe ATIP/Avenir : ” l’ensemble de la lignée germinale chez le mâle est affecté soit de manière quantitative soit de manière qualitative et ce, après deux générations.”

Ces modifications apparaissent corrélées à des changements de localisation de certaines marques épigénétiques (notamment méthylation et acétylation des histones) situées au niveau des promoteurs de gènes codants pour des facteurs de transcription, dont certains sont régulées par ESR1 (connu également sous le nom de récepteur alpha aux œstrogènes).
Enfin, des modifications de l’expression de 377 gènes codant pour des protéines impliquées dans des fonctions cellulaires essentielles (ségrégation des chromosomes, division cellulaire, réparation de l’ADN) sont observées.
Cette recherche menée chez des rongeurs montre que l’exposition prénatale au chlordécone à de faibles doses entraine des effets transgenerationnels sur la production spermatique et suggère que les propriétés hormonales de la molécule pourraient être impliquées dans les mécanismes conduisant à ces effets. Les chercheurs ignorent cependant quelle pourrait être la portée effective de ces résultats sur la fertilité des hommes résidants aux Antilles ayant été exposés au chlordécone lors de leur vie prénatale.

[1] Le chlordécone est un insecticide organochloré employé aux Antilles de 1973 jusqu’en 1993 pour lutter contre le charançon du bananier. Sa présence persistante dans l’environnement est à l’origine de la contamination de diverses denrées alimentaires locales, végétales et animales, terrestres et aquatiques. La population, y compris les femmes enceintes, sont exposées comme l’ont montré des études d’imprégnation menées antérieurement par l’Inserm, l’exposition ayant lieu principalement aujourd’hui par la consommation d’aliments contaminés.

  DOCUMENT        inserm        LIEN

Vulnérabilité à l’addiction : une mauvaise production des nouveaux neurones en cause

COMMUNIQUÉ | 07 MARS 2018 - 14H40 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE


Les comportements d’addiction aux drogues et la vulnérabilité aux rechutes seraient liés à l’aptitude de notre cerveau à produire de nouveaux neurones. C’est la conclusion de chercheurs de l’Inserm du Neurocentre Magendie de l’Université Bordeaux, obtenue après avoir observé le comportement de souris ayant appris à s’auto-administrer de la cocaïne. Leurs résultats, à paraître dans Molecular Psychiatry, mettent en évidence un lien entre production déficiente de nouveaux neurones dans l’hippocampe et dépendance aux drogues.
Dans le cerveau, l’hippocampe est l’un des centres de la mémoire. Il comprend le gyrus dentelé, qui présente la particularité de produire de nouveaux neurones (neurogenèse) chez l’adulte. Une neurogenèse anormale est corrélée à de nombreux désordres neuropsychiatriques comme des troubles de la mémoire ou de l’humeur.
Bien qu’une relation entre neurogenèse erratique et addiction à la drogue ait déjà été soupçonnée, jusqu’à aujourd’hui aucune preuve scientifique concrète ne venait étayer cette hypothèse. Les équipes de recherche Inserm de Nora Abrous et de Pier-Vicenzo Piazza, du Neurocentre Magendie (Unité 1215) de l’Université de Bordeaux, se sont penchées sur le rôle de la neurogenèse dans la dépendance à la cocaïne.
Deux groupes de souris ont été comparés : un groupe sain et un groupe génétiquement modifié pour que la neurogenèse au niveau de l’hippocampe soit moindre. Les souris ont été entraînées à s’auto-administrer de la cocaïne en introduisant leur nez dans un trou, déclenchant ainsi la diffusion par voie intraveineuse de cocaïne dans leur sang. Le nombre d’actions à fournir pour obtenir une quantité similaire de drogue a ensuite été progressivement augmenté. Les chercheurs ont constaté que les souris transgéniques montraient une plus grande motivation (mesurée en nombre d’actions dans les trous) à « travailler » pour obtenir de la cocaïne.
Après plusieurs semaines de sevrage, les souris ont été de nouveau exposées à l’environnement dans lequel elles avaient appris à s’auto-administrer de la cocaïne. Les souris transgéniques ont alors montré une plus grande susceptibilité à la rechute en cherchant à nouveau à déclencher l’administration de la drogue.
La transition vers l’addiction est un processus associant l’exposition répétée à des stupéfiants et une vulnérabilité propre à chaque individu : en démontrant que la neurogenèse est un facteur clé dans la vulnérabilité à l’addiction, ces travaux offrent de nouvelles perspectives dans la compréhension de la fragilité individuelle face à la pharmacodépendance.

Ces recherches ouvrent également de nouvelles pistes pour la compréhension des conduites addictives chez les adolescents. « L’adolescence, période d’initiation à la consommation de drogues, est une étape de maturation du cerveau importante, caractérisée en particulier par une production de neurones extrêmement intense dans le gyrus dentelé »  précise Nora Abrous, chercheuse Inserm, qui avait déjà montré en 2002 l’impact négatif de la prise de drogues sur la production et la survie des nouveaux neurones de l’hippocampe. Elle ajoute que « la prise de drogue, en diminuant la production de ces neurones, rendraient les adolescents plus addicts et plus vulnérables à la rechute lors de tentatives de sevrage ».

Dans ses prochains travaux, son équipe « cherchera à manipuler les nouveaux neurones à l’aide d’approches de pharmacogénétique, de façon à diminuer la motivation des souris pour la drogue et à bloquer les rechutes au cours du sevrage ».

  DOCUMENT        inserm        LIEN

Une thérapie génique à l’essai pour traiter la myopathie myotubulaire

COMMUNIQUÉ | 25 MARS 2019 - 11H51 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION | GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE


Des chercheurs Inserm et CNRS de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Inserm/CNRS/Université de Strasbourg) ont découvert comment la myotubularine, protéine déficitaire dans la myopathie myotubulaire, interagit avec l’amphiphysine 2 et proposent de cibler cette dernière pour traiter les patients. Ces travaux sont parus le 20 mars 2019 dans Science Translational Medicine.
La myopathie myotubulaire est une maladie génétique rare, affectant environ un enfant sur 50 000. Elle est liée à une mutation sur le gène MTM1 situé sur le chromosome X et se manifeste par une diminution d’adhésion des cellules musculaires entre elles et une altération des fibres musculaires. Ce phénomène entraine une grande faiblesse musculaire, y compris au niveau respiratoire, et provoque un décès prématuré avec deux tiers des patients qui ne dépassent pas l’âge de deux ans. A ce jour, il n’existe pas de traitement.

En explorant les interactions de la myotubularine, protéine codée par le gène MTM1, avec une autre protéine, l’amphiphysine 2 codée par le gène BIN1, également exprimée dans les muscles et impliquée dans des myopathies similaires, l’ équipe Inserm « Physiopathologie des maladies neuromusculaires », avec la collaboration du CNRS, à l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (CNRS/Inserm/Université de Strasbourg) a découvert comment ces protéines travaillent ensemble et propose une nouvelle cible thérapeutique. De précédents travaux avaient en effet montré que la myotubularine et l’amphiphysine 2 peuvent interagir physiquement en se liant l’une à l’autre.

Pour explorer le lien fonctionnel entre les deux, les chercheurs ont développé un modèle de souris transgéniques déficitaires en MTM1 et ont croisé ces animaux avec d’autres souris dont certaines n’expriment pas BIN1 et d’autres qui au contraire, surexpriment ce gène. Ils n’ont obtenu aucun animal déficitaire à la fois en MTM1 et BIN1, prouvant qu’au moins l’une des deux protéines est nécessaire au développement des fibres musculaires et à la survie du fœtus. A l’inverse, et c’est la bonne surprise, la surexpression de BIN1 a permis de corriger la myopathie liée au déficit de MTM1 et d’obtenir une espérance de vie équivalente aux animaux sauvages. En analysant de plus près les muscles, les chercheurs ont constaté une organisation et une taille correcte des fibres musculaires avec une bonne adhésion des cellules entre elles. Ils ont donc fait l’hypothèse que MTM1 est un activateur de la protéine bin1 in vivo, et que fournir cette dernière en grande quantité pourrait permettre de se « passer » de MTM1.

Pour vérifier si BIN1 est une bonne cible thérapeutique, ils ont mené dans un second temps une expérience de thérapie génique chez des souris déficitaires en MTM1. Ils ont administré le gène BIN1 humain grâce à un vecteur viral de type AAV par injection systémique (intra-péritonéale) après la naissance des rongeurs. Cette intervention a nettement réduit les symptômes de la maladie et prolongé la survie des souris malades, à hauteur de celle de souris saines.

« Nous avons là la preuve de concept que le gène BIN1 humain présente un potentiel important pour traiter la myopathie myotubulaire liée à un déficit en myotubularine, avec un résultat spectaculaire chez la souris. Nous aimerions maintenant poursuivre ce développement avec des essais précliniques et espérons pouvoir proposer à terme un traitement aux patients actuellement confrontés à un désert thérapeutique », conclut Jocelyn Laporte, responsable de l’équipe Inserm qui a réalisé ces travaux.

POUR CITER CET ARTICLE :
COMMUNIQUÉ – SALLE DE PRESSE INSERM
Une thérapie génique à l’essai pour traiter la myopathie myotubulaire
LIEN :
https://presse.inserm.fr/une-therapie-genique-a-lessai-pour-traiter-la-myopathie-myotubulaire/34206/

   DOCUMENT      inserm     LIEN 

Vulnérabilité à l’addiction : une mauvaise production des nouveaux neurones en cause

COMMUNIQUÉ | 07 MARS 2018 - 14H40 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE



Les comportements d’addiction aux drogues et la vulnérabilité aux rechutes seraient liés à l’aptitude de notre cerveau à produire de nouveaux neurones. C’est la conclusion de chercheurs de l’Inserm du Neurocentre Magendie de l’Université Bordeaux, obtenue après avoir observé le comportement de souris ayant appris à s’auto-administrer de la cocaïne. Leurs résultats, à paraître dans Molecular Psychiatry, mettent en évidence un lien entre production déficiente de nouveaux neurones dans l’hippocampe et dépendance aux drogues.

Dans le cerveau, l’hippocampe est l’un des centres de la mémoire. Il comprend le gyrus dentelé, qui présente la particularité de produire de nouveaux neurones (neurogenèse) chez l’adulte. Une neurogenèse anormale est corrélée à de nombreux désordres neuropsychiatriques comme des troubles de la mémoire ou de l’humeur.

Bien qu’une relation entre neurogenèse erratique et addiction à la drogue ait déjà été soupçonnée, jusqu’à aujourd’hui aucune preuve scientifique concrète ne venait étayer cette hypothèse. Les équipes de recherche Inserm de Nora Abrous et de Pier-Vicenzo Piazza, du Neurocentre Magendie (Unité 1215) de l’Université de Bordeaux, se sont penchées sur le rôle de la neurogenèse dans la dépendance à la cocaïne.
Deux groupes de souris ont été comparés : un groupe sain et un groupe génétiquement modifié pour que la neurogenèse au niveau de l’hippocampe soit moindre. Les souris ont été entraînées à s’auto-administrer de la cocaïne en introduisant leur nez dans un trou, déclenchant ainsi la diffusion par voie intraveineuse de cocaïne dans leur sang. Le nombre d’actions à fournir pour obtenir une quantité similaire de drogue a ensuite été progressivement augmenté. Les chercheurs ont constaté que les souris transgéniques montraient une plus grande motivation (mesurée en nombre d’actions dans les trous) à « travailler » pour obtenir de la cocaïne.
Après plusieurs semaines de sevrage, les souris ont été de nouveau exposées à l’environnement dans lequel elles avaient appris à s’auto-administrer de la cocaïne. Les souris transgéniques ont alors montré une plus grande susceptibilité à la rechute en cherchant à nouveau à déclencher l’administration de la drogue.
La transition vers l’addiction est un processus associant l’exposition répétée à des stupéfiants et une vulnérabilité propre à chaque individu : en démontrant que la neurogenèse est un facteur clé dans la vulnérabilité à l’addiction, ces travaux offrent de nouvelles perspectives dans la compréhension de la fragilité individuelle face à la pharmacodépendance.

Ces recherches ouvrent également de nouvelles pistes pour la compréhension des conduites addictives chez les adolescents. « L’adolescence, période d’initiation à la consommation de drogues, est une étape de maturation du cerveau importante, caractérisée en particulier par une production de neurones extrêmement intense dans le gyrus dentelé »  précise Nora Abrous, chercheuse Inserm, qui avait déjà montré en 2002 l’impact négatif de la prise de drogues sur la production et la survie des nouveaux neurones de l’hippocampe. Elle ajoute que « la prise de drogue, en diminuant la production de ces neurones, rendraient les adolescents plus addicts et plus vulnérables à la rechute lors de tentatives de sevrage ».

Dans ses prochains travaux, son équipe « cherchera à manipuler les nouveaux neurones à l’aide d’approches de pharmacogénétique, de façon à diminuer la motivation des souris pour la drogue et à bloquer les rechutes au cours du sevrage ».

POUR CITER CET ARTICLE :
COMMUNIQUÉ – SALLE DE PRESSE INSERM
Vulnérabilité à l’addiction : une mauvaise production des nouveaux neurones en cause
LIEN :
https://presse.inserm.fr/vulnerabilite-a-laddiction-une-mauvaise-production-des-nouveaux-neurones-en-cause/30818/

      DOCUMENT      inserm     LIEN