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CERVEAU ET MOTIVATION

 

Paris, 21 février 2012

Existe-t-il dans les profondeurs du cerveau un centre général de la motivation ?


L'équipe de Mathias Pessiglione, chargé de recherche Inserm du « Centre de recherche en neurosciences de la Pitié-Salpêtrière » (Inserm/UPMC-Université Pierre et Marie Curie/CNRS) a identifié la partie du cerveau impliquée dans la motivation lors d'une action mêlant effort physique et mental : le striatum ventral. Les résultats de leur étude sont publiés dans PLoS Biology le 21 février 2012.
Les résultats d'une activité (physique ou mentale) dépendent en partie des efforts consacrés à cette activité qui peuvent être motivés par une récompense. Par exemple, le sportif est susceptible de s'entrainer « plus intensément » si le résultat lui apporte un prestige social ou monétaire. Il en va de même pour l'étudiant qui prépare ses examens dans l'objectif de réussir sa carrière professionnelle. Que se passe-t-il lorsque des efforts physiques et mentaux sont nécessaires pour atteindre un objectif ?

L'équipe de Mathias Pessiglione de l'unité Inserm 975 « Centre de recherche en neurosciences de la Pitié-Salpêtrière » a cherché à savoir si des efforts mentaux et physiques sont conduits par un centre de motivation commun ou s'ils sont menés par des parties distinctes du cerveau. Les chercheurs ont donc étudié les mécanismes neuronaux qui découlent d'une activité mêlant l'action et la cognition.

Pour ce faire, un test de 360 essais, conjuguant effort mental et physique, a été réalisé sous l'œil d'un scanner. Les 20 participants volontaires allongés la tête dans un appareil d'IRM fonctionnelle doivent exécuter plusieurs séries de tâches leur permettant d'accumuler des gains qu'ils peuvent remporter mais qui sont plafonnés pour chaque série à partir de la première réponse fausse de la série. Ces tâches mêlent une action cognitive et une action motrice. Les participants doivent trouver le chiffre le plus grand numériquement parmi des chiffres de tailles différentes et le sélectionner en serrant soit la poignée située au niveau de leur main gauche ou de leur main droite en fonction de là où se trouve ce dit chiffre. A la fin de l'essai, un récapitulatif des gains est projeté de manière à motiver le participant.

Grâce aux images obtenues à partir des clichés des IRM effectués lors du test, l'équipe de Mathias Pessiglione a identifié dans la profondeur du cerveau un système motivationnel général, c'est-à-dire une structure capable d'activer n'importe quel type d'effort, qu'il soit mental (comme se concentrer sur ce qu'on fait) ou physique (comme soulever une charge). En effet, les chercheurs ont constaté que le striatum ventral s'activait en proportion de la somme en jeu et que plus le degré de motivation était fort, plus l'activation était importante. De plus, le striatum ventral se connecte à la partie médiane du striatum (le noyau caudé) lorsque la tâche à réaliser est difficile sur le plan cognitif (lorsque la taille physique et la grandeur numérique des chiffres ne correspondent pas). Réciproquement cette région ventrale sollicite la partie latérale du striatum (le putamen) lorsque la difficulté se situe sur le plan moteur (lorsqu'une forte pression doit être exercée sur les poignées).

Les chercheurs suggèrent donc que la motivation peut être codée par le striatum ventral. Ce dernier conduisant soit la partie motrice soit la partie cognitive du striatum selon l'action à mener pour l'amplifier. « Le striatum ventral pourrait commuter les connexions en fonction de la demande, c'est-à-dire amplifier l'activité neuronale dans le noyau caudé pour une opération cognitive et dans le putamen pour une action physique » explique Mathias Pessiglione.

DOCUMENT         CNRS          LIEN

 
 
 
 

GENETIQUE

 

 

Paris, 11 avril 2012

Découverte d'une nouvelle règle d'organisation spatiale des chromosomes qui reflète leur fonctionnement
Découverts en 1882 par Walther Flemming, les chromosomes, supports de l'information génétique, continuent à livrer leurs secrets 130 ans plus tard ! Pour preuve, l'équipe d'Edith Heard du laboratoire Génétique et biologie du développement (Institut Curie/CNRS/Inserm) en collaboration avec celle de Job Dekker (UMass Medical School, Worcester, USA) vient de mettre au jour une nouvelle organisation de ces bâtonnets d'ADN qui se trouvent dans le noyau de nos cellules. Les chromosomes forment une succession de « pelotes » dans lesquelles se regroupent plusieurs gènes qui peuvent ainsi être régulés de manière coordonnée au cours du développement. En clair ces « pelotes » isolent des groupes de gènes intervenant de façon concertée lors d'étapes cruciales du développement de l'embryon, mais aussi à l'âge adulte. Nature présente ces travaux innovants en ligne le 11 avril 2012.
Le support du matériel génétique, les chromosomes, confinés dans un espace de quelques micromètres, peuvent mesurer une fois dépliés jusqu'à la longueur d'un bras. Mais ils sont confinés dans un espace de quelques micromètres. Si l'on comparait le noyau d'une cellule à une balle de tennis, un chromosome mesurerait 5 kilomètres. Et il n'y en a pas qu'un seul ! Chez les humains, par exemple on compte 23 paires de chromosomes dans chaque noyau cellulaire. Les chromosomes se compactent, se replient, s'enchevêtrent et s'entremêlent au cœur du noyau.
Alors les chromosomes, un plat de spaghettis dans le noyau des cellules ? « Pas tout à fait » explique Elphège Nora, post-doctorant à l'Institut Curie qui a réalisé ce travail. « Les chromosomes possèdent une réelle organisation spatiale et celle-ci est essentielle à leur fonctionnement. »

Un chromosome, ça ressemble…. à une série de pelotes !
L'équipe d'Edith Heard, directrice CNRS du laboratoire Génétique et biologie du développement (Institut Curie/CNRS/Inserm) en collaboration avec celle de Job Dekker (UMass Medical School, Worcester, USA) vient en effet de découvrir une nouvelle règle d'organisation spatiale. « Les chromosomes forment une succession de « globules», des sortes de « pelotes » d'une taille de 100 000 paires de bases à 1 million de paires de bases » explique la chercheuse. Pour mémoire, la paire de base (abrégée par les fameux A, C, G, T) est l'unité du génome et un chromosome peut, chez les humains, mesurer plus d'une centaine de millions de paires de bases.
« Mais la grande nouveauté, c'est que cette organisation spatiale reflète l'organisation fonctionnelle du chromosome » ajoute Edith Heard. Cette organisation permet de regrouper dans une même « pelote» jusqu'à une dizaine de gènes(1), voire plus. On trouve également dans ces « pelotes » des séquences dites régulatrices, qui peuvent contrôler - tels des interrupteurs - l'activité des gènes qu'elles contactent physiquement. Ainsi compactés ensemble au sein de la même pelote chromosomique, un groupe de gènes – bien que s'étalant sur plusieurs centaines de milliers de paires de bases – peuvent donc partager les mêmes séquences régulatrices, et leur activité peut ainsi s'en trouver coordonnée.
« Nous savons depuis des décennies que l'ADN est enroulé autour des nucléosomes pour former la structure « classique » dite du collier de perles. Notre nouvelle étude indique que cette structure se replie pour former une nouvelle organisation dans laquelle plusieurs gènes sont regroupés en pelote » explique Job  Dekker, co-directeur du programme de Biologie des Systèmes à l'université du Massachussetts (University of Massachusetts Medical School). « Cette organisation des chromosomes constitue un degré de repliement jusqu'à présent inconnu, et nous pensons qu'elle représente un principe d'organisation fondamental des génomes. »

Cette découverte lève le voile sur une grande inconnue de la génétique, à savoir comment une altération à un endroit du génome peut perturber l'expression de gènes situés à plusieurs dizaines, voire milliers de paires de bases.
Un dommage au sein d'une « pelote » peut en effet avoir des conséquences sur tous les gènes qu'elle contient. Alors cet agencement ne sensibilise-t-il pas plus la cellule qu'il ne la protège ? « Cette organisation permet de rapprocher plusieurs éléments distants pour les soumettre aux mêmes influences. Ainsi à certains moments du développement il devient possible d'orchestrer finement l'activité de gènes très éloignés sur le chromosome linéaire mais qui sont en réalité très proches dans le noyau de la cellule. » explique Elphège Nora. « Une seule mutation peut donc avoir des effets sur tout un groupe de gènes si elle affecte l'organisation d'une de ces « pelotes» chromosomique ».
« Le noyau d'une cellule est rempli de gènes et la cellule doit impérativement savoir à quel moment allumer ou éteindre ceux-ci, complète Job Dekker. En regroupant les gènes dans des pelotes qui les isolent, la cellule a trouvé une solution pour réguler de manière coordonnée des groupes de gènes sans interférer avec les autres. »

Le point de vue d'Edith Heard
L'organisation spatiale, un coupe-file à travers le chromosome
« Ces principes ont été découverts en étudiant une portion essentielle du chromosome X, le centre d'inactivation (dont l'équipe d'Edith Heard est spécialiste). Grâce à la publication en parallèle de l'équipe de Bing Ren à l'Université de San Diego (Californie, Etats-Unis), nous pouvons extrapoler la nouvelle organisation que nous avons découverte sur le chromosome X à l'ensemble des chromosomes, non seulement chez la souris mais aussi chez l'humain. Ainsi, au-delà de l'avancée fondamentale, ces études ouvrent de nombreuses perspectives pour la compréhension de certaines pathologies, comme les maladies génétiques. En effet, celles-ci sont dues à des mutations de la séquence d'ADN qui entraînent le dérèglement de l'activité de certains gènes. Or, il arrive que ces mutations ne se trouvent pas directement dans le gène déréglé, mais dans son voisinage chromosomique. Jusqu'alors, trouver cette mutation dans le chromosome relevait du problème de l'aiguille dans la botte de foin. Grâce à cette découverte, les recherches pourront maintenant être canalisées vers la portion du chromosome la plus susceptible d'interagir avec le gène déréglé, c'est-à-dire à la pelote chromosomique à laquelle il appartient. »


Notes :
(1) Les gènes sont les régions du génome qui dictent la composition des protéines

Références :
Spatial partitioning of the regulatory landscape of the X-inactivation center
Elphège P. Nora, Bryan R. Lajoie*, Edda G. Schulz*, Luca Giorgetti*, Ikuhiro Okamoto, Nicolas Servant, Tristan Piolot, Nynke L. van Berkum, Johannes Meisig, John Sedat, Joost Gribnau, Emmanuel Barillot, Nils Blüthgen, Job Dekker, Edith Heard (*contribution égale)
Nature, publication en ligne, 11 avril 2012

Topological Domains in Mammalian Genomes Identified by Analysis of Chromatin Interactions
Jesse R. Dixon, Siddarth Selvaraj, Feng Yue, Audrey Kim, Yan Li, Yin Shen, Ming Hu, Jun S. Liu, Bing Ren
Nature, publication en ligne, 11 avril 2012

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CERVEAU

 

Paris, 21 février 2012

Existe-t-il dans les profondeurs du cerveau un centre général de la motivation ?
L'équipe de Mathias Pessiglione, chargé de recherche Inserm du « Centre de recherche en neurosciences de la Pitié-Salpêtrière » (Inserm/UPMC-Université Pierre et Marie Curie/CNRS) a identifié la partie du cerveau impliquée dans la motivation lors d'une action mêlant effort physique et mental : le striatum ventral. Les résultats de leur étude sont publiés dans PLoS Biology le 21 février 2012.
Les résultats d'une activité (physique ou mentale) dépendent en partie des efforts consacrés à cette activité qui peuvent être motivés par une récompense. Par exemple, le sportif est susceptible de s'entrainer « plus intensément » si le résultat lui apporte un prestige social ou monétaire. Il en va de même pour l'étudiant qui prépare ses examens dans l'objectif de réussir sa carrière professionnelle. Que se passe-t-il lorsque des efforts physiques et mentaux sont nécessaires pour atteindre un objectif ?

L'équipe de Mathias Pessiglione de l'unité Inserm 975 « Centre de recherche en neurosciences de la Pitié-Salpêtrière » a cherché à savoir si des efforts mentaux et physiques sont conduits par un centre de motivation commun ou s'ils sont menés par des parties distinctes du cerveau. Les chercheurs ont donc étudié les mécanismes neuronaux qui découlent d'une activité mêlant l'action et la cognition.

Pour ce faire, un test de 360 essais, conjuguant effort mental et physique, a été réalisé sous l'œil d'un scanner. Les 20 participants volontaires allongés la tête dans un appareil d'IRM fonctionnelle doivent exécuter plusieurs séries de tâches leur permettant d'accumuler des gains qu'ils peuvent remporter mais qui sont plafonnés pour chaque série à partir de la première réponse fausse de la série. Ces tâches mêlent une action cognitive et une action motrice. Les participants doivent trouver le chiffre le plus grand numériquement parmi des chiffres de tailles différentes et le sélectionner en serrant soit la poignée située au niveau de leur main gauche ou de leur main droite en fonction de là où se trouve ce dit chiffre. A la fin de l'essai, un récapitulatif des gains est projeté de manière à motiver le participant.

Grâce aux images obtenues à partir des clichés des IRM effectués lors du test, l'équipe de Mathias Pessiglione a identifié dans la profondeur du cerveau un système motivationnel général, c'est-à-dire une structure capable d'activer n'importe quel type d'effort, qu'il soit mental (comme se concentrer sur ce qu'on fait) ou physique (comme soulever une charge). En effet, les chercheurs ont constaté que le striatum ventral s'activait en proportion de la somme en jeu et que plus le degré de motivation était fort, plus l'activation était importante. De plus, le striatum ventral se connecte à la partie médiane du striatum (le noyau caudé) lorsque la tâche à réaliser est difficile sur le plan cognitif (lorsque la taille physique et la grandeur numérique des chiffres ne correspondent pas). Réciproquement cette région ventrale sollicite la partie latérale du striatum (le putamen) lorsque la difficulté se situe sur le plan moteur (lorsqu'une forte pression doit être exercée sur les poignées).

Les chercheurs suggèrent donc que la motivation peut être codée par le striatum ventral. Ce dernier conduisant soit la partie motrice soit la partie cognitive du striatum selon l'action à mener pour l'amplifier. « Le striatum ventral pourrait commuter les connexions en fonction de la demande, c'est-à-dire amplifier l'activité neuronale dans le noyau caudé pour une opération cognitive et dans le putamen pour une action physique » explique Mathias Pessiglione.

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MECANISME DE REPLIEMENT DES MOLECULES

 

 

Le mécanisme de repliement des molécules


Ce terme désigne le mécanisme par lequel une macromolécule linéaire (par macromolécule on entend un enchaînement linéaire de motifs moléculaires) acquiert une structure tridimensionnelle. Un tel mécanisme est particulièrement important dans le domaine du vivant car une fois synthétisées c'est par ce processus que les protéines acquièrent la structure qui va leur permettre de remplir une fonction précise au sein de la cellule. Ce mécanisme a attiré l'attention de nombreux chercheurs du fait de son importance cruciale en biologie mais aussi du fait du formidable problème computationnelle que représente la prédiction de la structure tridimensionnelle de ces objets à partir de leur structure chimique linéaire. Nous rappellerons les notions essentielles nécessaires à la compréhension de ce mécanisme (atomes, liaisons chimiques, molécules, macromolécules) ainsi que les principaux mécanismes biologiques mis en jeu lors de la synthèse d'une protéine. Nous passerons ensuite en revue les principales forces mises en jeu lors du repliement (essentiellement les forces électrostatiques, l'effet hydrophobe, la liaison hydrogène) puis nous décrirons les principaux outils expérimentaux permettant d'aborder l'étude de ce phénomène. Quelques expériences seront présentées ainsi que la situation actuelle du problème.

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Date de réalisation : 17/07/2005
Durée du programme : 61 minute(s) et 29 secondes
Classification Dewey : Physique moléculaire, atomique, nucléaire, quantique, Sciences de la vie. Biologie
Catégorie : Conférences
Niveau : Tous publics / hors niveau
Disciplines : Structure des atomes, ions et molécules, Sciences du vivant, Physique
Fiche LOM-FR : Obtenir la fiche
Langue : Français

Générique :
Producteur(s) :
UTLS - la suite Réalisateur(s) :
UTLS - la suite

CHATENAY Didier StatutDirecteur de Recherche au Laboratoire de physique statistique de l'Ecole Normale Supérieure
Parcours1979 : Ingénieur de L'Ecole Supérieure d'Optique à Orsay
1987 : Docteur d'Etat en Sciences Physiques de l'Université d'Orsay « Diffusion, solubilisation et propriétés interfaciales dans les solutions isotropes d'amphiphiles »
Prix1997 : Prix scientifique Philip Morris
1999 : Il a reçu la Médaille d'argent du CNRS
SpécialitésSpécialiste de physique de la matière molle et de physico-chimie, les travaux de Didier Chatenay portent sur l'interface physique-biologie. Il travaille sur la micromanipulation d'une molécule unique d'ADN, ce qui lui a permit de découvrir notamment que les fluctuations thermiques de l'ADN déterminent à elles seules l'interaction avec la protéine RecA (protéine de recombinaison de l'ADN).
ParticularitésIl a écrit de nombreux articles dans les revues nationales et internationales

Liste des documents disponibles :la conférence en mp3 (audio)

la conférence en ogg (audio)

 

 

 

 

 


Textede la 595ème conférencede l'Universitéde tous les savoirs prononcée le 17 juillet 2005

ParDidier Chatenay: « Le mécanisme de repliement des molécules »

Le thème de cette conférence vous fera voyager aux confins de plusieurs sciences : physique, chimie et biologie bien évidemment puisque les macromolécules dont nous parlerons sont des objets biologiques : des protéines.

Le plan de cet exposé sera le suivant :

- Quelques rappels sur la structure de la matière (atomes, liaisons chimiques, molécules, macromolécules).

- Qu'est-ce qu'une protéine (la nature chimique de ces macromolécules, leur mode de synthèse, leurs structures et leurs fonctions biologiques) ?

- Le problème du repliement (d'où vient le problème, paradoxe de Levinthal).

- Résolution du paradoxe et interactions inter intra moléculaires (échelles des énergies mises en jeu).

Rappels sur la structure de la matière.

La matière est constituée d'atomes eux-mêmes étant constitués d'un noyau (composé de particules lourdes : protons, chargés positivement, et neutrons non chargé) entouré d'un nuage de particules légères : les électrons chargés négativement. La taille caractéristique d'un atome est de 1 Angström (1 Angström est la dix milliardième partie d'un mètre ; pour comparaison si je prends un objet de 1 millimètre au centre d'une pièce, une distance dix milliards de fois plus grande représente 10 fois la distance Brest-Strasbourg).

Dans les objets (les molécules biologiques) que nous discuterons par la suite quelques atomes sont particulièrement importants.

Par ordre de taille croissante on trouve tout d'abord l'atome d'hydrogène (le plus petit des atomes) qui est le constituant le plus abondant de l'univers (on le trouve par exemple dans le combustible des fusées). L'atome suivant est le carbone ; cet atome est très abondant dans l'univers (on le trouve dans le soleil, les étoiles, l'atmosphère de la plupart des planètes. Il s'agit d'un élément essentiel comme source d'énergie des organismes vivants sous forme de carbohydrates). On trouve ensuite l'azote, constituant essentiel de l'air que nous respirons. L'atome suivant est l'oxygène, également constituant essentiel de l'air que nous respirons, élément le plus abondant du soleil et essentiel au phénomène de combustion. Le dernier atome que nous rencontrerons est le souffre que l'on trouve dans de nombreux minéraux, météorites et très abondants dans les volcans.

Les atomes peuvent interagir entre eux pour former des objets plus complexes. Ces interactions sont de nature diverse et donnent naissance à divers types de liaisons entre les atomes. Nous trouverons ainsi :

- La liaison ionique qui résulte d'interactions électrostatiques entre atomes de charges opposées (c'est par exemple ce type de liaison, qu'on rencontre dans le chlorure de sodium, le sel de table). Il s'agit d'une liaison essentielle pour la plupart des minéraux sur terre, comme par exemple dans le cas des silicates, famille à laquelle appartient le quartz.

- Un autre type de liaison est la liaison covalente. Cette liaison résulte de la mise en commun entre 2 atomes d'un électron ou d'une paire d'électrons. Cette liaison est extrêmement solide. Ce type de liaison est à l'origine de toute la chimie et permet de former des molécules (l'eau, le glucose, les acides aminés). Ces acides aminés sont constitués de carbone, d'azote, d'hydrogène et d'oxygène. Dans ces molécules on retrouve un squelette qu'on retrouve dans tous les acides aminés constitué d'un groupement NH2 d'un côté et COOH de l'autre ; la partie variable est un groupement latéral appelé résidu. Un exemple d'acide aminé est constitué par la méthionine qui d'ailleurs contient dans son résidu un atome de soufre. La taille caractéristique des distances mises en jeu dans ce type de liaison n'est pas très différente de la taille des atomes eux-mêmes et est de l'ordre de l'angström (1.5 Angström pour la liaison C-C, 1 Angström pour une liaison C-H).

 

 

Ces liaisons ne sont pas figées et présentent une dynamique ; cette dynamique est associée aux degrés de libertés de ces liaisons tels que par exemple un degré de liberté de rotation autour de l'axe d'une liaison C-C. Ces liaisons chimiques ont donc une certaine flexibilité et aux mouvements possibles de ces liaisons sont associés des temps caractéristiques de l'ordre de la picoseconde (mille milliardième partie de seconde) ; il s'agit de temps très rapides associés aux mouvements moléculaires.

A ce stade nous avons 2 échelles caractéristiques importantes :

- 1 échelle de taille : l'angström

- 1 échelle de temps : la picoseconde.

C'est à partir de cette liaison covalente et de petites molécules que nous fabriquerons des macromolécules. Un motif moléculaire, le monomère, peut être associé par liaison covalente à un autre motif moléculaire ; en répétant cette opération on obtiendra une chaîne constituée de multiples monomères, cette chaîne est une macromolécule. Ce type d'objets est courant dans la vie quotidienne, ce sont les polymères tels que par exemple :

- le polychlorure de vinyle (matériau des disques d'antan)

- le polytétrafluoroéthylène (le téflon des poêles)

- le polyméthacrylate de méthyl (le plexiglas)

- les polyamides (les nylons)

Quelle est la forme d'un objet de ce type ? Elle résulte des mouvements associés aux degrés de libertés discutés plus haut ; une chaîne peut adopter un grand nombre de conformations résultant de ces degrés de liberté et aucune conformation n'est privilégiée. On parle d'une marche aléatoire ou pelote statistique.

Les protéines
Quelles sont ces macromolécules qui nous intéressent particulièrement ici ? Ce sont les protéines qui ne sont rien d'autre qu'une macromolécule (ou polymère) particulière car fabriquée à partir d'acides aminés. Rappelons que ces acides aminés présentent 2 groupes présents dans toute cette famille : un groupe amine (NH2) et un groupe carboxyle (COOH) ; les acides aminés diffèrent les uns des autres par la présence d'un groupe latéral (le résidu). A partir de ces acides aminés on peut former un polymère grâce à une réaction chimique donnant naissance à la liaison peptidique : le groupement carboxyle d'un premier acide aminé réagit sur le groupement amine d'un deuxième acide aminé pour former cette liaison peptidique. En répétant cette réaction il est possible de former une longue chaîne linéaire.

 


Comme nous l'avons dit les acides amines diffèrent par leurs groupes latéraux (les résidus) qui sont au nombre de 20. On verra par la suite que ces 20 résidus peuvent être regroupés en familles. Pour l'instant il suffit de considérer ces 20 résidus comme un alphabet qui peut donner naissance à une extraordinaire variété de chaînes linéaires. On peut considérer un exemple particulier : le lysozyme constitué d'un enchaînement spécifique de 129 acides aminés. Une telle chaîne comporte toujours 2 extrémités précises : une extrémité amine et une extrémité carboxyle, qui résultent de la réaction chimique qui a donné naissance à cet enchaînement d'acides aminés. Il y a donc une directionnalité associée à une telle chaîne. La succession des acides aminés constituant cette chaîne est appelée la structure primaire. La structure primaire d'une protéine n'est rien d'autre que la liste des acides aminés la constituant. Pour revenir au lysozyme il s'agit d'une protéine présente dans de nombreux organismes vivants en particulier chez l'homme où on trouve cette protéine dans les larmes, les sécrétions. C'est une protéine qui agit contre les bactéries en dégradant les parois bactériennes. Pour la petite histoire, Fleming qui a découvert les antibiotiques, qui sont des antibactériens, avait dans un premier temps découvert l'action antibactérienne du lysozyme ; mais il y a une grosse différence entre un antibiotique et le lysozyme. Cette molécule est une protéine qu'il est difficile de transformer en médicament du fait de sa fragilité alors que les antibiotiques sont de petites molécules beaucoup plus aptes à être utilisées comme médicament.

Pour en revenir au lysozyme, présent donc dans les organismes vivants, on peut se poser la question de savoir comment un tel objet peut être fabriqué par ces organismes. En fait, l'information à la fabrication d'un tel objet est contenue dans le génome des organismes sous la forme d'une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) constituant le gène codant pour cette protéine. Pour fabriquer une protéine on commence par lire l'information contenue dans la séquence d'ADN pour fabriquer une molécule intermédiaire : l'ARN messager, lui-même traduit par la suite en une protéine. Il s'agit donc d'un processus en 2 étapes :

- Une étape de transcription, qui fait passer de l'ADN à l'ARN messager,

- Une étape de traduction, qui fait passer de l'ARN messager à la protéine.

Ces objets, ADN et ARN, sont, d'un point de vue chimique, très différents des protéines. Ce sont eux-mêmes des macromolécules mais dont les briques de base sont des nucléotides au lieu d'acides aminés.

Ces 2 étapes font intervenir des protéines ; l'ARN polymérase pour la transcription et le ribosome pour la traduction. En ce qui concerne la transcription l'ARN polymérase se fixe sur l'ADN, se déplace le long de celui-ci tout en synthétisant l'ARN messager. Une fois cet ARN messager fabriqué un autre système protéique, le ribosome, se fixe sur cet ARN messager, se déplace le long de cet ARN tout en fabriquant une chaîne polypeptidique qui formera la protéine. Il s'agit d'un ensemble de mécanismes complexes se produisant en permanence dans les organismes vivants pour produire les protéines.

Ces protéines sont produites pour assurer un certain nombre de fonctions. Parmi ces fonctions, certaines sont essentielles pour la duplication de l'ADN et permettre la reproduction (assure la transmission à la descendance du patrimoine génétique). Par ailleurs ce sont des protéines (polymérases, ribosomes) qui assurent la production de l'ensemble des protéines. Mais les protéines assurent bien d'autres fonctions telles que :

- Des fonctions de structure (la kératine dans les poils, les cheveux ; le collagène pour former des tissus),

- Des fonctions de moteurs moléculaires (telles que celles assurées par la myosine dans les muscles) ; de telles protéines sont des usines de conversion d'énergie chimique en énergie mécanique.

- Des fonctions enzymatiques. Les protéines de ce type sont des enzymes et elles interviennent dans toutes les réactions chimiques se déroulant dans un organisme et qui participent au métabolisme ; c'est par exemple le cas du mécanisme de digestion permettant de transformer des éléments ingérés pour les transformer en molécules utilisables par l'organisme.

Pour faire bref toutes les fonctions essentielles des organismes vivants (la respiration, la digestion, le déplacement) sont assurés par des protéines.

A ce stade nous avons donc introduit les objets essentiels de cet exposé que sont les protéines. Pour être complet signalons que la taille de ces protéines est très variable ; nous avons vu le lysozyme constitué d'une centaine d'acides aminés mais certaines protéines sont plus petites et certaines peuvent être beaucoup plus grosses.

Nous allons maintenant pouvoir aborder le problème de la structure et du repliement de ces objets.

La structured'une protéine
Tout d'abord quels sont les outils disponibles pour étudier la structure de ces objets. Un des outils essentiels est la diffraction des rayons X. L'utilisation de cet outil repose sur 2 étapes. La première (pas toujours la plus facile) consiste à obtenir des cristaux de protéines. Ces protéines, souvent solubles dans l'eau, doivent être mises dans des conditions qui vont leur permettre de s'arranger sous la forme d'un arrangement régulier : un cristal. C'est ce cristal qui sera utilisé pour analyser la structure des protéines qui le composent par diffraction des rayons X. A partir du diagramme de diffraction (composé de multiples tâches) il sera possible de remonter à la position des atomes qui constituent les protéines. Un des outils essentiels à l'heure actuelle pour ce type d'expérience est le rayonnement synchrotron (SOLEIL, ESRF).

Il existe d'autres outils telle que la résonance magnétique nucléaire qui présente l'avantage de ne pas nécessiter l'obtention de cristaux mais qui reste limitée à l'heure actuelle à des protéines de petite taille.

Finalement à quoi ressemble une protéine ? Dans le cas du lysozyme on obtient une image de cette protéine où tous les atomes sont positionnés dans l'espace de taille typique environ 50 Angströms. Il s'agit d'un cas idéal car souvent on n'obtient qu'une image de basse résolution de la protéine dans laquelle on n'arrive pas à localiser précisément tous les atomes qui la constituent. Très souvent cette mauvaise résolution est liée à la mauvaise qualité des cristaux. C'est l'exemple donné ici d'une polymérase à ARN. Néanmoins on peut obtenir des structures très précises même dans de le cas de gros objets.

 

Repliement,dénaturation et paradoxede Levinthal
Très clairement on voit sur ces structures que les protéines sont beaucoup plus compactes que les chaînes désordonnées mentionnées au début. Cette structure résulte du repliement vers un état compact replié sur lui-même et c'est cet état qui est l'état fonctionnel. C'est ce qui fait que le repliement est un mécanisme extrêmement important puisque c'est ce mécanisme qui fait passer de l'état de chaîne linéaire déplié à un état replié fonctionnel. L'importance de ce repliement peut être illustrée dans le cas d'un enzyme qui permet d'accélérer une réaction chimique entre 2 objets A et B ; ces 2 objets peuvent se lier à l'enzyme, ce qui permet de les approcher l'un de l'autre dans une disposition où une liaison chimique entre A et B peut être formée grâce à l'environnement créé par l'enzyme. Tout ceci ne peut se produire que si les sites de fixation de A et B sont correctement formés par le repliement de la longue chaîne peptidique. C'est la conformation tridimensionnelle de la chaîne linéaire qui produit ces sites de fixation.

 


Il y a une notion associée au repliement qui est la dénaturation. Nous venons de voir que le repliement est le mécanisme qui fait passer de la forme dépliée inactive à la forme repliée active ; la dénaturation consiste à passer de cette forme active repliée à la forme inactive dépliée sous l'influence de facteurs aussi variés que la température, le pH, la présence d'agents dénaturants tels que l'urée.


La grande question du repliement c'est la cinétique de ce phénomène. Pour la plupart des protéines où des expériences de repliement-dénaturation ont été effectuées le temps caractéristique de ces phénomènes est de l'ordre de la seconde. Comment donc une protéine peut trouver sa conformation active en un temps de l'ordre de la seconde ?

Une approche simple consiste à développer une approche simplifiée sur réseau ce qui permet de limiter le nombre de degrés de liberté à traiter ; on peut par exemple considérer une protéine (hypothétique) placée sur un réseau cubique. On peut considérer le cas d'une protéine à 27 acides aminés. On peut alors compter le nombre de conformations possibles de telles protéines ; à chaque acide aminé on compte le nombre de directions pour positionner le suivant. Sur un réseau cubique à chaque étape nous avons 6 possibilités ce qui fera pour une chaîne de 27 acides aminés 627 possibilités. Cela n'est vrai qu'à condition d'accepter de pouvoir occuper 2 fois le même site du réseau ce qui, bien sur, n'est pas vrai dans la réalité ; si on tient compte de cela on arrive en fait à diminuer quelque peu ce nombre qui sera en fait 4,727. Plus généralement pour une chaîne de N acides aminés on obtiendra 4,7N possibilités. Si on part d'une chaîne dépliée on peut alors se dire que pour trouver le « bon état replié » il suffit d'essayer toutes les conformations possibles. Cela va s'arrêter lorsqu'on aura trouvé une conformation stable, c'est-à-dire une conformation énergétiquement favorable. Pour passer d'une conformation à une autre il faut au moins un mouvement moléculaire élémentaire dont nous avons vu que l'échelle de temps caractéristique est la picoseconde (10-12 seconde). I faut donc un temps total (afin d'explorer toutes les conformations) :

Trepliement= 4,7N * Tmoléculaire.

Si on prend N=100, Tmoléculaire= 1picoseconde=10-12seconde, alors :


Trepliement= 1055 secondes !!!

C'est beaucoup car on cherche 1 seconde et on trouve quelque chose de beaucoup plus grand que l'âge de l'univers (de l'ordre de 1027 secondes). Avec cette approche il faut plus de temps à une protéine pour se replier et met plus de temps que l'âge de l'univers.

C'est le paradoxe de Levinthal.

Comment s'en sortir ?
Il faut revenir aux acides aminés et en particulier aux résidus qui permettent de différencier les 20 acides aminés. Ces 20 acides aminés peuvent se regrouper en famille selon la nature de ce résidu.

 

Une première famille est constituée par les acides aminés hydrophobes. Qu'est ce qu'un acide aminé hydrophobe ou l'effet hydrophobe ? Il s'agit de l'effet qui fait que l'eau et l'huile ne se mélangent pas. Si sur une chaîne on dispose des acides aminés hydrophobes alors ceux-ci vont faire « collapser » la chaîne afin de se regrouper et de se « protéger » de l'eau, tout comme l'eau et l'huile ont tendance à ne pas se mélanger. Ce mécanisme tend à créer ainsi une poche hydrophobe qui permet à ces acides aminés d'éviter l'eau. On commence ainsi à avoir une amorce de solution au paradoxe de Levinthal : la protéine ne va essayer que toutes les conformations, elle va commencer à utiliser dans un premier temps ce mécanisme qui à lui seul va éliminer un grand nombre de conformations possibles.

 

 


Mais il y a d'autres familles d'acides aminés et parmi celles-ci celle des acides aminés chargés (+ ou -) qui vont être soumis aux interactions électrostatiques classiques (les charges de même signe se repoussent, les charges de signe contraire s'attirent). Ainsi, si le long de la chaîne nous avons 2 acides aminés de signe opposé ils vont avoir tendance à s'attirer ; cet effet a là encore tendance à diminuer le nombre de conformations possibles pour la chaîne.

Dernière famille, un peu plus complexe mais au sein de laquelle les interactions sont de même nature que pour les acides aminés chargés, à savoir des interactions de type électrostatique. Cette famille est constituée par les acides aminés polaires qui ne portent pas de charge globale mais au sein desquels la distribution des électrons est telle qu'il apparaît une distribution non uniforme de charges ; cette asymétrie dans la répartition des charges va permettre par exemple de créer des liaisons hydrogènes entre molécules d'eau (interactions qui donnent à l'eau des propriétés particulières par rapport à la plupart des autres liquides).

Au total l'image initiale que nous avions des chaînes polypeptidiques doit être un peu repensée et l'on doit abandonner l'idée d'une marche au hasard permettant d'explorer toutes les conformations possibles puisque les briques de base de ces chaînes interagissent fortement les unes avec les autres. On peut ainsi récapituler l'ensemble des interactions au sein d'une chaîne (effet hydrophobe, liaison ionique, liaison hydrogène, sans oublier un mécanisme un peu particulier faisant intervenir des acides aminés soufrés qui peuvent former un pont disulfure ; il s'agit néanmoins d'une liaison un peu moins générale que les précédentes et qui par ailleurs est beaucoup plus solide).

La structure globale de nos protéines résulte de la présence de toutes ces interactions entre les acides aminés présents le long de la chaîne. Lorsque l'on regarde attentivement de telles structures on observe la présence d'éléments répétitifs assez réguliers : hélices, feuillets. Ces feuillets sont des structures locales au sein desquelles la chaîne est organisée dans un plan au sein duquel la chaîne s'organise. Ces éléments de régularité résultent des interactions entre acides aminés et pour la plupart il s'agit des fameuses liaisons hydrogènes entre atomes spécifiques. Bien évidemment certaines régions sont moins organisées et on retrouve localement des structures de type marche au hasard.

 

 

 

Si on récapitule ce que nous avons vu concernant la structure des protéines, nous avons introduit la notion de structure primaire qui n'est rien d'autre que l'enchaînement linéaire des acides aminés. Nous venons de voir qu'il existait des éléments de structure locale (hélices, feuillets) que nous appellerons structure secondaire. Et ces éléments associés aux uns aux autres forment la structure globale tridimensionnelle de la protéine que nous appellerons structure tertiaire.


Il faut noter que cette structure des protéines résulte d'interactions entre acides aminés et il est intéressant de connaître les ordres de grandeur des énergies d'interactions mises en jeu. Ces énergies sont en fait faibles et sont de l'ordre de grandeur de l'énergie thermique (kBT). C'est le même ordre de grandeur que les énergies d'interaction entre molécules au sein d'un liquide comme l'eau ; on peut s'attendre donc à ce que de tels objets ne soient pas rigides ou totalement fixes. Ces mouvements demeurent faibles car il y a une forme de coopérativité (au sens ou plusieurs acides aminés coopèrent pour assurer une stabilité des structures observées) qui permet néanmoins d'observer une vraie structure tridimensionnelle. Ainsi, au sein d'un feuillet ou d'une hélice, plusieurs liaisons sont mises en jeu et à partir de plusieurs éléments interagissant faiblement, on peut obtenir une structure relativement stable de type feuillet ou hélice ; il suffit néanmoins de peu de chose pour détruire ces structures, par exemple chauffer un peu.

Si on revient au mécanisme de repliement on doit abandonner notre idée initiale de recherche au hasard de la bonne conformation. Si on part d'un état initial déplié, un premier phénomène a lieu (essentiellement lié à l'effet hydrophobe, qui vise à regrouper les acides aminés hydrophobes) qui fait rapidement collapser la chaîne sur elle-même. D'autres phénomènes vont alors se mettre en route comme la nucléation locale de structures secondaires de type hélices ou feuillets qui vont s'étendre rapidement le long de la chaîne. Le processus de Levinthal est donc complètement faux et l'image correcte est beaucoup plus celle donnée ici de collapse essentiellement lié à l'effet hydrophobe et de nucléation locale de structures secondaires.


Les protéines n'essaient donc pas d'explorer l'ensemble des conformations possibles pour trouver la bonne solution mais plutôt utiliser les interactions entre acides aminés pour piloter le mécanisme de repliement.

En fait la composition chimique de la chaîne contient une forme de programme qui lui permet de se replier correctement et rapidement.

Au sein des organismes vivants il y a donc plusieurs programmes ; un programme au sein du génome qui permet la synthèse chimique des protéines et un programme de dynamique intramoléculaire interne à la chaîne protéique qui lui permet d'adopter rapidement la bonne conformation lui permettant d'assurer sa fonction.

Il faut noter qu'il existe d'autres façons de s'assurer que les protéines se replient correctement qui font intervenir d'autres protéines (les chaperons).

Notons enfin les tentatives effectuées à l'heure actuelle de modélisation réaliste sur ordinateurs.

 
 
 
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