Diabète de type 2
Sous titre
Un trouble du métabolisme principalement lié au mode de vie

Le diabète correspond à un excès durable de la concentration de glucose dans le sang (hyperglycémie
hyperglycémie
Taux anormalement élevé de glucose (sucre) dans le sang.
). Dans le cas du diabète de type 2, ce phénomène est provoqué par une perturbation du métabolisme glucidique. Si elle apparaît progressivement et insidieusement, la maladie a des conséquences graves, voire mortelles, à long terme. Les diabétologues tentent de mieux comprendre les mécanismes impliqués pour la prévenir et traiter efficacement, tout en insistant sur l’importance du mode de vie dans sa survenue - et donc dans sa prévention - ainsi que sa prise en charge.
       

Dossier réalisé avec la collaboration de Rémy Burcelin (unité 1048 Inserm/Université Toulouse-3 Paul Sabatier, Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires (I2MC), équipe Facteurs de risque intestinaux, diabètes et dyslipidémies)

Comprendre le diabète de type 2
En France, la prévalence globale du diabète était estimée à 5% de la population en 2016, le diabète de type 2 (DT2) correspondant à 90% des cas. Ce chiffre est cependant largement sous-estimé puisqu’il ne tient pas compte des personnes non traitées ou non diagnostiquées. Or, compte tenu du caractère silencieux de la maladie, on estime que de 20 à 30% des adultes diabétiques ne sont pas diagnostiqués. Cette part diminue avec l’âge, tombant à 13 % chez les 55-74 ans.
L’incidence du DT2 augmente avec l’âge. La maladie se manifeste généralement après 40 ans et elle est diagnostiquée à un âge moyen proche de 65 ans. L’incidence est maximale entre 75 et 79 ans avec 20% des hommes et 14% des femmes traités pour cette maladie. Toutefois, le diabète de type 2 touche aussi de plus en plus de jeunes, y compris des adolescents, voire des enfants. C’est précisément la période durant laquelle s’acquièrent les habitudes alimentaires et celles relatives à la pratique d’une activité physique, deux leviers primordiaux dans la prévention de la maladie...
La prévalence
prévalence
Nombre de cas enregistrés à un temps T.
de la maladie a beaucoup augmenté ces dernières années. La tendance reste plus marquée dans certaines populations, notamment dans les départements d’Outre-mer et les départements ou les zones les moins favorisés d’un point de vue socio-économique. Une part de l’augmentation est liée au vieillissement de la population et à l’espérance de vie prolongée des diabétiques, mais elle tend à se stabiliser. En revanche, les déséquilibres nutritionnels et la sédentarité participent de plus en plus à la "propagation" du DT2. Cette hygiène de vie délétère, induisant une augmentation générale du poids et du nombre de personnes atteintes d'obésité, préoccupe au plus haut point les diabétologues. Autre sujet d’alerte : l’augmentation récente de diabètes "médicamenteux", associés en particulier à certains neuroleptiques
neuroleptiques
Médicaments utilisés pour combattre les troubles mentaux.
.
Une évolution lente et silencieuse
Le diabète de type 2 se développe silencieusement pendant de nombreuses années. L’hyperglycémie reste longtemps asymptomatique et la maladie est souvent découverte de façon fortuite à l’occasion d’une prise de sang, ou en cas de complication.
Cette hyperglycémie provient d’une baisse de sensibilité des cellules – en particulier celles du foie, du muscle et du tissu adipeux – à l’insuline. Cette hormone pancréatique a pour rôle de faciliter la pénétration du glucose (leur principal carburant) dans les cellules, ce qui en diminue la concentration sanguine. Pour répondre à la demande accrue en insuline découlant de cette insensibilité, les cellules insulinosécrétrices du pancréas en produisent davantage… jusqu'à s’épuiser. La production d’insuline devient alors insuffisante et le glucose s’accumule irrémédiablement dans le sang.

Qu’est-ce qu’une glycémie « normale » ?
La glycémie normale est d’environ 1 g/l à jeun. Elle varie au cours de la journée, augmentant en particulier durant plusieurs heures après les repas, d’où la nécessité de réaliser cette mesure à jeun le matin.

Au coeur des organes : La glycémie

Les complications du diabète

Le diabète entraîne des complications graves à long terme, pouvant survenir après 10 à 20 ans de déséquilibre glycémique. La maladie accélère en effet l’athérosclérose, à l’origine d’infarctus du myocarde, d’AVC ou d’artérites des membres inférieurs. En altérant également les microvaisseaux, le diabète est en outre à l’origine de rétinopathies (atteintes de la rétine entraînant un risque de déficience visuelle voire de cécité), de neuropathies périphériques, de néphropathies (insuffisances rénales), de maladies hépatiques (stéatose non alcoolique ou "maladie du foie gras") ou de problèmes de cicatrisation. Il peut aussi participer à une neurodégénérescence.


Les facteurs de risque : avant tout le mode de vie
Les études génétiques démontrent qu’il est extrêmement rare que le DT2 soit dû à la mutation d’un gène. En revanche, il existe sans doute des profils génétiques (i.e. des combinaisons de gènes) qui augmentent la susceptibilité à la maladie, autrement dit le risque de devenir diabétique si l’on adopte un mode de vie inadapté.
Mais le principal facteur de risque de DT2 tient à l’hygiène de vie. Une alimentation trop grasse et trop sucrée, combinée à la sédentarité (absence d’exercice physique), mène à l’obésité qui constitue en elle-même un facteur majeur de risque de diabète. Les enfants, via la surconsommation de sodas et autres boissons sucrés, ainsi que la disparition de la marche et des jeux au profit des loisirs sur écran, ne sont plus épargnés. Certains médicaments, en particulier des neuroleptiques, souvent prescrits en France, peuvent aussi participer au déclenchement d’un DT2.
D’autres facteurs interviennent, comme notamment la flore intestinale. Non seulement ce microbiote reflète le mode de vie (nutrition, médicaments, sédentarité) de son hôte, mais il peut lui-même constituer un facteur de risque et, dans certains cas, une cause directe de DT 2. On sait désormais identifier la "signature" d’un microbiote de patient diabétique. Des solutions thérapeutiques visant à traiter le microbiote plutôt que l’hôte pourraient émerger de ces connaissances.

Le diabète gestationnel
Il existe un risque accru de diabète chez les femmes enceinte : la grossesse peut en effet provoquer un diabète dit "gestationnel". Il survient généralement vers la fin du 2e trimestre et disparaît le plus souvent en fin de grossesse. Il peut cependant être révélateur d'un diabète préexistant non diagnostiqué. Dans ce cas, la maladie perdure après l'accouchement.
Pour en savoir plus sur la thématique Grossesse et diabète

Détecter et diagnostiquer
Les patients "prédiabétiques" (on parle aussi d’intolérance au glucose) ou même diabétiques ne présentent en général aucun signe clinique avant plusieurs années. De ce fait, l’âge moyen de prise en charge est souvent trop avancé (65 ans en France). L’hyperglycémie est alors déjà installée depuis longtemps et les dégâts ont commencé.
La seule méthode de détection de la maladie à un stade précoce est la mesure de la glycémie à jeun. Elle devrait être systématiquement effectuée chez les plus de 50 ans.
*         Entre 1,10 et 1,26 g/l, le patient est considéré comme prédiabétique.
*         Si la glycémie dépasse 1,27 g/l lors de deux dosages successifs, le diabète est déclaré.
D’autres critères – glycémie post prandiale, glycémie provoquée, taux d’hémoglobine glyquée (hémoglobine
hémoglobine
Protéine qui, associée au fer, permet le transport de l’oxygène dans les globules rouges.
sur laquelle s'est fixé du glucose) – peuvent confirmer ou préciser le diagnostic.
L’hygiène de vie, traitement prioritaire
Le traitement de référence du diabète de type 2, celui qui doit être entamé avant tout autre, est la modification des habitudes de vie, incluant :
*         une perte de poids quand elle est nécessaire
*         une activité physique régulière
*         une alimentation équilibrée
Ces mesures peuvent être suffisantes pour contrôler la glycémie. Mais ces changements sont souvent difficiles à mettre en œuvre et à accepter par le patient.

Viennent ensuite des médicaments antidiabétiques, qui aident à contrôler la glycémie. Il existe plusieurs classes thérapeutiques fondées sur des mécanismes d’action différents, administrées seules ou associées entre elles. En première intention médicamenteuse, le praticien prescrit toujours de la metformine. En deuxième intention, et dans le cadre d’une approche de médecine personnalisée, il peut choisir entre de multiples options :
*         Les sulfamides hypoglycémiants et les glinides stimulent la production d’insuline au niveau du pancréas.
*         Les inhibiteurs des alpha-glucosidases retardent l’absorption des glucides après les repas.
*         Les agonistesagonistesMolécule activant un récepteur en s'y fixant à la place du messager habituel

du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP1)  ralentissent la vidange gastrique, limitent l’appétit et stimulent la sécrétion d’insuline, mais uniquement en cas d’élévation de la glycémie. Ils limitent donc le risque d’hypoglycémie. Ils peuvent être combinés à une insuline dite "lente" qui maintient continuellement une concentration basale d’insuline.
*         Des inhibiteurs DDP-4 bloquent la dégradation du GLP1,
*         Les inhibiteurs de SGTL2, ou iSGTL2, agissent sur le rein en bloquant la réabsorption du glucose.
Il a été démontré que certains de ces traitements (agonistes du récepteur de GLP1, iSGLT2) ont en eux-mêmes des impacts positifs au niveau cardiovasculaire, hépatique ou rénal.
Malgré ces traitements, la glycémie de certains patients peut rester mal contrôlée. C'est en particulier le cas en l’absence d’amaigrissement, en cas d’impossibilité d’introduire une "vraie" activité physique, ou encore lorsque la capacité des cellules du pancréas à sécréter de l’insuline s’est épuisée au fil des années. Ces personnes ont alors recours à une insulinothérapie, qui consiste à s’injecter de l’insuline, comme dans le diabète de type 1. Il existe aujourd’hui une variété d’insulines "intelligentes", à action lente ou prolongée, qui permet d'adapter ce traitement à tous les cas. Associés à ces insulines, certains médicaments antidiabétiques comme les agonistes du récepteur à GLP1 peuvent en outre induire un amaigrissement notable.

Les enjeux de la recherche
La recherche sur le diabète de type 2 se poursuit selon deux grands axes :
*         les mécanismes impliqués dans l’apparition de la maladie (recherche fondamentale), afin de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques
*         le développement de solutions thérapeutiques (recherche préclinique et clinique).
Concernant le premier axe, les scientifiques s’attachent actuellement à décrypter les mécanismes moléculaires associés au rôle du microbiote intestinal dans la survenue du DT2. Quatre grands phénomènes sont explorés :
*         les processus inflammatoires intestinaux
*         la sécrétion et action des incrétines : GLP1 et et GIP (peptide insulinotrope dépendant du glucose), deux hormones gastro-intestinales stimulant la sécrétion d'insuline après les repas
*         l’immunité intestinale
*         le système nerveux entérique (axe intestin cerveau).

Cellules du pancréas endocrine de souris produisant de l’insuline (en vert) et du glucagon (en rouge). L’ADN des cellules est marqué en bleu. (Inserm/Annicotte, Jean-Sébastien)
Par ailleurs, il a été observé que les cellules adipeuses des patients obèses produisent des cytokines, molécules inflammatoires favorisant la résistance à l’insuline. Des équipes s’intéressent donc aux mécanismes responsables de l’induction de cette production de cytokines
cytokines
Substance synthétisée par certaines cellules du système immunitaire, agissant sur d'autres cellules immunitaires pour en réguler l'activité.
.
S'agissant du développement de nouvelles solutions thérapeutiques, les chercheurs développent des approches nutritionnelles destinées à rééquilibrer le microbiote des patients. Des essais cliniques sont également en cours pour évaluer l'intérêt de petites molécules de synthèse susceptibles d’influencer l’interaction microbiote/hôte.
A plus court terme, plusieurs nouveaux médicaments pourraient être mis sur le marché. Il s’agit de dual agonists, des molécules bi (ou tri) fonctionnelles. Ces peptides injectables agissent en effet simultanément sur deux, voire trois cibles, par exemple les récepteurs au GLP1, au GIP et au glucagon. Entre autres effets, ces molécules induisent une perte de poids très conséquente, de l’ordre de 10-15% en quelques mois.

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L’organisation du microbiote intestinal régie par les anticorps

COMMUNIQUÉ | 03 MAI 2018 - 17H59 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE



Dans un travail publié dans la revue Science Translational Medicine, Guy Gorochov et son équipe du centre de recherche CIMI (Inserm / Sorbonne Université) et du département d’Immunologie de l’hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP, révèlent que nos anticorps IgA jouent un rôle de chef d’orchestre du microbiote intestinal. Ils préviennent effectivement la colonisation intestinale par la flore buccale et favorisent la présence de certaines bactéries, totalement innocentes d’un point de vue infectieux, mais jouant un rôle bénéfique.

Notre pacte avec les microbes, autrement appelé symbiose, nous les rend indispensables à une vie normale. Obésité, cancer, auto-immunité, s’accompagnent au contraire de dysbiose, c’est-à-dire d’un dérèglement de l’écosystème bactérien au profit de l’action de “mauvaises” bactéries. Jusqu’à une période récente, l’anticorps IgA que nous sécrétons massivement dans notre tube digestif (66 mg/kg/jour) était considéré comme un moyen de défense empêchant le passage de germes potentiellement dangereux à travers la barrière intestinale alors que ses effets potentiels sur l’écologie microbienne abritée par l’homme restaient flous. C’est précisément ce qu’ont voulu comprendre les chercheurs.
Il n’est pas possible d’inactiver un gène chez l’homme pour élucider sa fonction, comme cela est réalisé chez la souris. Pour évaluer l’impact de l’IgA sur le microbiote, les auteurs ont donc tiré profit d’une situation clinique de déficit immunitaire se traduisant par l’absence quasi-complète d’IgA dans le sang et les sécrétions. Les cibles bactériennes habituelles de l’IgA dans la population générale ont été par ailleurs déterminées en purifiant la partie du microbiote fécal naturellement recouverte d’IgA chez des sujets sains, une approche originale mise au point par Martin Larsen dans le laboratoire. Puis, les microbiotes totaux ou fractionnés ont été analysés dans une approche dite métagénomique, consistant à séquencer simultanément l’ensemble des génomes bactériens présents au sein d’un échantillon. Enfin, les données métagénomiques ont été rapprochées des paramètres cliniques et biologiques des patients, pour évaluer l’impact des perturbations microbiennes sur le système immunitaire.
Le travail publié aujourd’hui révèle que l’IgA joue un rôle d’organisateur du microbiote intestinal. L’IgA prévient la colonisation intestinale par la flore buccale tout en favorisant la présence de certains commensaux, totalement innocents d’un point de vue infectieux, mais jouant un rôle bénéfique.

Ce travail a aussi permis de percer un vieux mystère en expliquant pourquoi le déficit en IgA (affectant 1 sujet caucasien sur 500) ne s’accompagne pas plus souvent d’infections mortelles. L’étude montre en effet que l’IgM, un autre type d’anticorps, peut en partie suppléer l’IgA dans ses fonctions d’interaction avec le microbiote. Une compensation toutefois incomplète car les patients présentant un déficit en IgA souffrent d’infections respiratoires, mais également d’auto-immunité et d’atopie. Ces symptômes soulignent bien les rôles spécifiques, et non strictement anti-infectieux, joués par l’IgA.

Ces conclusions ont été obtenues grâce au concours de 21 patients déficitaires en IgA, suivis au sein des hôpitaux de l’AP-HP. Outre l’avancée fondamentale dans la compréhension du rôle de l’IgA dans l’établissement d’un équilibre physiologique indispensable à la santé, l’article ouvre la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques par supplémentation orale en IgA chez ces patients déficitaires.

Pour terminer, cette étude illustre comment l’analyse de la réponse anticorps anti-microbiote peut être un moyen commode d’étudier l’interface entre l’hôte et son propre microbiote, et donc l’empreinte immunitaire de ce dernier à l’échelle du corps entier. L’étude des signatures sérologiques individuelles anti-microbiote représentant un nouveau bio-marqueur pour l’étude des associations microbiote/maladie qui se révèlent actuellement au grand jour, notamment dans le domaine du cancer.

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Allergies

Sous titre
Un dérèglement du système immunitaire de plus en plus fréquents

L’allergie est un dérèglement du système immunitaire qui correspond à une perte de la tolérance vis-à-vis de substances a priori inoffensives : les allergènes. Si le nombre de personnes allergiques semble considérablement augmenté depuis plusieurs décennies, il existe aujourd’hui des solutions efficaces pour leur prise en charge, qu’il s’agisse de traitement médicamenteux ou de stratégie de désensibilisation.
       

Dossier réalisé avec la collaboration du conseil scientifique de la Société française d'allergologie

Comprendre les allergies
Les allergies peuvent avoir des manifestations cutanées (urticaire, dermatite), respiratoires (rhinite, asthme) ou généralisées (anaphylaxie) et leur prévalence
prévalence
Nombre de cas enregistrés à un temps T.
a considérablement augmenté au cours des 20-30 dernières années dans les pays industrialisés : on estime aujourd’hui que 25 à 30% de la population est concernée par une maladie allergique. Et si les allergies sont particulièrement fréquentes chez les enfants et les jeunes adultes, tout le monde peut en souffrir, avec des variations selon les pays et l’âge.
Aujourd’hui, la prévalence de la dermatite atopique est évaluée à 15-20%,  celle de l’asthme à 7-10 %, celle de la rhinite et de la conjonctivite allergique autour de 15-20%. La prévalence des allergies alimentaires oscillerait entre 2% chez l’adulte et 5% chez les enfants.

Les mécanismes de l’allergie
Notre système immunitaire est spécialisé dans la reconnaissance des corps étrangers comme les parasites, les bactéries ou encore les virus. Quand l’un d’eux pénètre l’organisme, le système immunitaire produit des molécules spécialisées, chargées de reconnaître l’intrus puis de le détruire. L’allergie est un dérèglement du système immunitaire qui correspond à une perte de la tolérance vis-à-vis de substances a priori inoffensives : les allergènes.
Pour que l’allergie se déclenche, deux conditions sont nécessaires :
*         une prédisposition génétique,
*         une exposition à la substance allergène.
Les mécanismes à l’origine des maladies allergiques sont de mieux en mieux compris. Les maladies allergiques peuvent être dues aux anticorps
anticorps
Protéine du système immunitaire, capable de reconnaître une autre molécule afin de faciliter son élimination.
et/ou aux lymphocytes T, des cellules spécialisées du système immunitaire. Ainsi, l’eczéma et l’asthme chronique sont causés par des lymphocytes T. Ces cellules infiltrent la peau et les bronches où elles sont activées par des allergènes eux-mêmes capables d’y pénétrer. Mais, la majorité des allergies sont causées par des anticorps, les immunoglobulines
immunoglobulines
Protéine du système immunitaire/Anticorps.
de type E (IgE). Elles sont dites IgE-dépendantes.
Chez les non allergiques, la fonction normale des IgE est de lutter contre les parasites. Ces anticorps sont couramment fabriqués par le système immunitaire. Ils circulent à l’état libre dans le sérum
sérum
Le sérum correspond le liquide sanguin débarrassé de ses cellules et des protéines de la coagulation. Principalement constitué d'eau, il contient principalement des protéines (dont des anticorps) et des ions.
sanguin et sont aussi retrouvés associés à des cellules du système immunitaire particulièrement nombreuses dans la peau, les poumons et le tube digestif : les polynucléaires basophiles et les mastocytes tissulaires. Cela explique la localisation des symptômes allergiques. Lorsqu’un allergène se lie à des IgE associés à une de ces cellules, cette dernière est "activée". Elle va alors relarguer des médiateurs chimiques : histamine, tryptase, leucotriènes, prostaglandines… Ces molécules sont responsables des rougeurs, sécrétions et œdèmes observés lors de la réaction allergique.

Qu’est-ce que l’atopie ?
L’atopie est un phénomène héréditaire. Ce terme désigne la fabrication par le système immunitaire d’anticorps IgE spécifiquement dirigés contre une substance allergène. Les principales manifestations de l’atopie sont l’asthme, la rhinite et conjonctivite allergique et la dermatite atopique.

Le diagnostic des allergies
Une allergie est diagnostiquée par un médecin allergologue. Au-delà du diagnostic, le médecin identifiera l’allergène responsable de l’allergie.
La visite commence par un interrogatoire minutieux, visant à détailler les symptômes, les circonstances déclenchantes, les antécédents du patient et de sa famille, son environnement (condition de vie habituel et occasionnel, école et loisir, exposition aux animaux domestiques, tabagisme passif…) et ses habitudes de vie. L’examen se poursuit par un examen clinique, en particulier des poumons (écoute des sifflements), des yeux (conjonctivite, eczéma sur la paupière), du nez (aspect et couleur de la muqueuse, présence de polypes
polypes
Tumeur bénigne qui se développe sur les muqueuses.
, état de l’obstruction), de la peau…
Lorsque la suspicion d’allergie est confirmée par l’interrogatoire et l’examen clinique, le médecin allergologue procède à des tests cutanés, les prick-tests. Ceux-ci peuvent être pratiqués dès les premiers mois de vie, dès lors qu’une allergie est suspectée. Le prick-test est le plus souvent effectué sur la face interne de l’avant-bras (parfois dans le dos chez le nourrisson). Il consiste à piquer l'épiderme, à l'aide d'aiguilles spéciales, au travers d'une goutte d'un extrait allergénique préalablement déposée sur la peau. Outre les allergènes à tester, le médecin dépose une goutte d’une solution "témoin négatif" (simple solution à la glycérine) et une goutte "témoin positif" (histamine et/ou codéine). Aucune réaction ne doit se produire au niveau du témoin négatif : il permet d’écarter une allergie de frottement (dermographisme). En revanche, une réaction locale doit s’observer au niveau du témoin positif : il permet de s’assurer que le patient n’est pas/plus sous l’effet des médications antiallergiques.

Les examens sanguins
Les dosages les plus utilisés en allergologie concernent les immunoglobulines E spécifiques d’allergènes. Ces examens sanguins permettent de confirmer l’identité d’allergènes détectés lors des tests cutanés. Ce dosage est également utile lorsque les tests cutanés sont impossibles.
La dernière étape du diagnostic d’une allergie passe par des tests de provocation : ils apportent la preuve d'un lien direct entre une sensibilisation et la pathologie observée. Ils sont réalisés par administration de l’allergène au niveau de la muqueuse respiratoire ou digestive. Ils sont limités par leur danger potentiel, leur complexité de réalisation et d'interprétation. Les tests de provocation restent toutefois un temps essentiel du diagnostic d'allergie alimentaire.  Ils suivent des règles précises : ainsi, ils doivent être impérativement réalisés dans des structures aptes à prendre en charge des réactions allergiques graves, avec un personnel médical et non médical hautement spécialisé.
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Le traitement des allergies
La prise en charge des maladies allergiques est globale. Néanmoins, elle débute par l’éviction des allergènes mis en évidence par les tests d’allergie, lorsque cela est possible. Cette mesure d’éviction est associée à des traitements médicamenteux (principalement l’utilisation d’antihistaminiques), ainsi qu’à des mesures éducatives pour éviter les récidives et les crises d’allergie.

La désensibilisation, ou immunothérapie
immunothérapie
Traitement qui consiste à administrer des substances qui vont stimuler les défenses immunitaires de l’organisme, ou qui utilise des protéines produites par les cellules du système immunitaire (comme les immunoglobulines).
allergénique (ITA), a pour but de rendre le patient tolérant vis-à-vis de l’allergène responsable. C’est une sorte de traitement vaccinal des allergies, reposant sur l’administration régulière d’extraits allergéniques pendant une période prolongée, idéalement 3 à 5 ans. Néanmoins, les bénéfices sont beaucoup plus précoces, apparaissant nettement au bout de trois ou quatre mois. L’immunothérapie allergénique s’applique préférentiellement aux patients souffrant d’allergies aux acariens, aux pollens, ou au venin d’hyménoptères. Pendant longtemps, la désensibilisation se faisait par injections sous-cutanées, hebdomadaires puis mensuelles. Depuis plusieurs années, on tend à lui préférer  la voie sublinguale, moins contraignante et mieux tolérée. Il s’agit de prendre le matin des gouttes d’allergènes, gardées deux minutes sous la langue puis avalées. Enfin, des comprimés sont maintenant disponibles pour certains allergènes.
L’effet protecteur de la désensibilisation se prolonge habituellement plusieurs années après l’arrêt de celle-ci. Plusieurs études montrent, en outre, que ce traitement réduit le risque de développer d’autres allergies.

*        
Les allergènes
On distingue plusieurs catégories d’allergènes :
*         Les pneumallergènes ou aéro-allergènes
*         Ils pénètrent l’organisme par voie aérienne et respiratoire. Les plus fréquents sont les acariens, les poils d’animaux, les pollens et les moisissures. Il existe des pneumallergènes d’intérieur (ex : les acariens) et d’extérieur (ex : les pollens).
*         Les trophallergènes
*         Ils pénètrent le corps par ingestion (voie alimentaire). Tous les aliments sont capables de déclencher une allergie, mais les principaux sont le lait de vache (PLV pour protéine du lait de vache), les œufs de poule et l’arachide. Citons également les poissons et fruits de mer, le sésame, les fruits à coque comme la noisette,  les fruits et légumes avec la pomme, le céleri, le kiwi… Il faut aussi noter que diverses allergies croisées pollens-aliments sont décrites : les personnes sensibles au bouleau sont par exemple souvent atteintes par des allergies aux rosacées (pommes, pêches, cerises, abricots).
*         Les allergènes de contact
*         Boucles et boutons de jeans, fermetures éclair, montures de lunettes, bijoux de fantaisie… de nombreux accessoires contenant du nickel ou du chrome. Placés en contact direct avec la peau, ils sont à l’origine d’allergies. Citons également les allergies aux produits cosmétiques et parfums, ainsi que l’allergie au henné noir utilisé pour réaliser des tatouages temporaires.
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L’allergie au latex
Le latex entre dans la composition de nombreux produits courants (gants, préservatifs, jouets et matériels médicaux..). La prévalence de l’allergie à cette substance augmente chez les personnels particulièrement exposés : les infirmières et les chirurgiens, les sujets ayant bénéficié de plusieurs interventions chirurgicales (comme les enfants opérés de spina bifida). Les personnes allergiques au latex souffrent, dans un tiers des cas, d’allergies croisées latex-aliments, au premier rang desquels la banane, l’avocat, le kiwi, la châtaigne et d’autres encore.
*         Les venins d’hyménoptères
*         Abeilles, guêpes, frelons, bourdons… il existe plus de 200 000 espèces d’hyménoptères. Quelques-unes sont particulièrement dangereuses pour les personnes allergiques à leur venin : l’allergie peut en effet déclencher un choc anaphylactique, potentiellement mortel.
*         Les médicaments
*         Les antibiotiques, et en particulier les béta-lactamines, sont les principales substances à l’origine d’allergies médicamenteuses. Viennent ensuite les anti-inflammatoires non stéroïdiens et  les curares (ou myorelaxants) utilisés en anesthésie générale. Mais, comme pour les aliments, tous les médicaments peuvent être responsables de réactions allergiques dues aux IgE ou aux lymphocytes T (on parle alors de toxidermies).
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Les enjeux de la recherche
Notre environnement à l’origine de la multiplication des cas ?
La forte composante génétique des allergies est connue de longue date. Mais l’augmentation de la fréquence de ces maladies est beaucoup trop rapide pour être expliquée par un changement de notre constitution génétique. Cependant, il est désormais bien établi que l’expression de nos gènes peut être modifiée par l’environnement, via des mécanismes épigénétiques. Or, notre environnement subit actuellement des changements majeurs :
Le réchauffement climatique a pour conséquence un allongement de la période de pollinisation, une augmentation de la quantité de pollens dans l’air, la production de pollens dont le contenu allergénique est majoré. De plus, les aires de production des pollens allergisants sont modifiées, avec globalement une translation vers le nord. Il faut ajouter à cela les migrations assistées, notamment l’implantation ornementale de cyprès et de bouleaux loin de leur habitat naturel. La pollution atmosphérique, notamment l’ozone et les particules de diesel, aurait aussi un rôle dans l’augmentation de fréquence des allergies aux pollens.
D’autres explications sont également avancées : des modifications de l’environnement intérieur, des régimes alimentaires, la multiplication des médicaments ou encore l’amélioration de l’hygiène pourrait contribuer à l’augmentation de la fréquence des allergies.

Un excès d’hygiène ?
Les progrès de l’hygiène depuis un siècle ont apporté beaucoup de bénéfices à la santé et ne sont pas étrangers à l’augmentation de l’espérance de vie. Cependant, plusieurs études suggèrent une moindre fréquence des maladies allergiques chez les sujets qui ont présenté des infections respiratoires répétées au cours de leurs premières années de la vie. Ainsi, l’amélioration régulière des conditions d’hygiène pourrait contribuer à l’augmentation de fréquence des maladies allergiques.

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Listériose

Sous titre
Une infection d’origine alimentaire sous haute surveillance

Longtemps méconnue du fait de sa rareté, la listériose est aujourd'hui considérée comme un problème de santé publique. Cette infection alimentaire est due à la bactérie Listeria monocytogenes. L'infection peut avoir des conséquences graves. Elle survient préférentiellement chez des personnes aux défenses affaiblies. Elle représente aussi une menace sérieuse pour les fœtus ou les nouveau-nés en cas d’ingestion d’aliments contaminés par la mère.
       

Dossier réalisé en collaboration avec Pascale Cossart (unité Inserm 604/Institut Pasteur/Inra, Interactions bactéries-cellules) et Marc Lecuit (unité Inserm 1117 /Institut Pasteur, Biologie des infections)

Comprendre la Listériose
La bactérie Listeria monocytogenes a été décrite pour la première fois en 1926. Malgré la survenue de nombreuses épidémies de listériose dans le monde, il a fallu attendre les années 1980 pour que l’ingestion d’aliments contaminés soit reconnue comme la cause de la maladie. Depuis, de très sévères règles d'hygiène ont été imposées à la filière agro-alimentaire, et L. monocytogenes fait l'objet de recherches intensives. La maladie elle-même est surveillée, au niveau national comme international.

Une maladie potentiellement grave
Lorsqu'une personne en bonne santé consomme des aliments contaminés par Listeria monocytogenes, la bactérie n’engendre en général pas de symptômes. L’infection est alors considérée comme non invasive. Une gastroentérite fébrile peut être observée en cas d’ingestion d’aliments massivement contaminés.
En revanche, chez un consommateur aux défenses immunitaires affaiblies par l'âge, la maladie – cancer, maladie hépatique, insuffisance rénale, diabète, sida... – ou un traitement immunosuppresseur (personne transplantée de moelle ou d’organe, maladie auto-immune, patient sous chimiothérapie), la bactérie qui traverse la paroi intestinale peut se disséminer dans l'organisme. Cette forme invasive se manifeste de quelques jours à environ deux semaines après l'ingestion de l'aliment contaminé. Elle se traduit soit par une septicémie (infection du sang), soit par une atteinte cérébrale (méningite, méningoencéphalite) pouvant laisser des séquelles neurologiques. La létalité atteint alors 30%.
Si une femme enceinte est contaminée, elle développe parfois un syndrome pseudo-grippal (fièvre, frissons, maux de tête, fatigue, courbatures) sans gravité. La bactérie qui est présente dans le sang maternel peut traverser le placenta, infecter le fœtus et provoquer un avortement spontané, une mort intra-utérine ou une naissance prématurée. Il arrive aussi que le nouveau-né soit contaminé au moment de l'accouchement. Il présente alors une détresse respiratoire et des signes neurologiques, ou, plus rarement, cutanés. Malgré les traitements antibiotiques administrés aux mères concernées, l’infection du fœtus ou du nouveau né reste très fréquente et grave.
Prévention : l'hygiène d'abord
L'origine alimentaire de la listériose n'a été mise en évidence qu'en 1981, lors d'une épidémie à Halifax (Canada). La bactérie n'altère ni l'aspect, ni l'odeur, ni le goût des aliments, ce qui la rend d'autant plus redoutable. En général, mais ce n'est pas une règle absolue, les denrées contaminées sont des produits animaux (fromage et charcuterie, entre autres). La prévention passe d'abord par un contrôle à la source. Chez l'éleveur, cela suppose l'hygiène de la traite, le refroidissement du lait ou l'isolement des animaux malades. Durant la transformation, les produits agroalimentaires subissent un contrôle rigoureux portant sur la chaîne du froid, l'hygiène des pratiques, des locaux et des infrastructures, ainsi que sur la cuisson.
A la maison, chacun doit veiller :
*         à la propreté de la cuisine, et en particulier celle du réfrigérateur qui doit être réglé à 3-4°C et régulièrement nettoyé et désinfecté à l'eau javellisée ;
*         à la séparation entre produits crus (viande, légumes) et aliments cuits ou prêts à consommer ;
*         au respect des dates limites de consommation (car la bactérie peut croître à 4°C) ;
*         à la cuisson soigneuse des restes (qui ne doivent pas être conservés plus de trois jours) ;
*         au lavage des légumes et des herbes aromatiques avant utilisation.
Ces règles de base deviennent particulièrement importantes pour les femmes enceintes et les personnes fragiles. Il leur est en outre recommandé d'éviter certains aliments à risque (voir encadré).
Personnes à risque : les aliments à éviter
*         fromages au lait cru (surtout les pâtes molles), croûte des fromages, fromages vendus râpés
*         charcuterie cuite (rillettes, pâtés, foie gras, produits en gelée, etc.), éviter les aliments servis à la coupe
*         poissons fumés, coquillages crus, surimi, tarama…
*         graines germées crues (soja…)
*         viande hachée
Un rebond inexpliqué de l'incidence
Dans les années 1990, à la suite d'épidémies en Europe et en Amérique du Nord, une surveillance sévère a été établie dans les filières agro-alimentaires, et la déclaration obligatoire de la maladie mise en place. L'incidence de la listériose, qui touchait auparavant environ 15 personnes par million d'habitants en France, est alors descendue jusqu'à 3,5 personnes par million au début des années 2000 (soit un peu moins de 200 cas en 2001). Un rebond est cependant survenu à partir de 2006, en France comme en Allemagne, en Irlande, aux Pays-Bas et au Royaume-Uni. L'incidence de la maladie s'est stabilisée à environ 5 personnes par million depuis 2008. C'est ainsi que 374 patients ont été diagnostiqués en France en 2014. Ils avaient en moyenne 71 ans et les trois-quarts d'entre eux souffraient d'une pathologie associée. Il s'agissait de cas sporadiques, aucune épidémie ne s'étant déclarée depuis plusieurs années, dans le contexte de la surveillance nationale épidémiologique et microbiologique de la listériose. Les raisons de cette augmentation récente ne sont pas précisément connues. Elles pourraient être liées au vieillissement de la population, et à l’utilisation accrue des traitements immunosuppresseurs dans cette population.

Une maladie très surveillée, à fort impact économique
La production, la transformation et la distribution des aliments sont placées sous la surveillance constante de la Direction générale de l'alimentation (DGA), qui prélève chaque année plus de 60 000 échantillons, et de la Direction générale de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes (DGCCRF). Les professionnels, qui doivent répondre aux normes françaises et européennes, mettent aussi en place un autocontrôle. En cas de dépassement du seuil de contamination (plus de 100 bactéries/g),  voire en cas de simple présence pour certains aliments, les matrices ou les aliments sont retirés de la chaine de production ou de la vente.
En cas de listériose avérée, la déclaration est obligatoire (circulaire DGS/VS 98/240 du 15 avril 1998). Un résumé du tableau clinique et de son évolution, ainsi qu'un questionnaire sur les habitudes alimentaires du patient, sont adressés à l'Institut de veille sanitaire (InVS) qui supervise en continu les aspects cliniques et épidémiologiques de la maladie. Les souches de Listeria d’origine clinique et alimentaires sont adressées au Centre national de référence (CNR) des Listeria, hébergé à l'Institut Pasteur, qui assure leur typage moléculaire afin de détecter des cas groupés évocateurs d’une épidémie débutante et d’identifier la source alimentaire impliquée. La technique de référence pour ce typage est la PFGE (pulse field gel electrophoresis). Le CNR Listeria a développé une méthode de typage par analyse de la séquence génomique
génomique
Étude conduite à l’échelle du génome, portant sur le  fonctionnement de l’organisme, d’un organe, d’une pathologie...
, et celle-ci est actuellement utilisée en routine dans la surveillance.
Si des cas groupés apparaissent, l'InVS peut activer la Cellule interministérielle listeria – comprenant des représentants de l’InVS, du CNR, de la Direction générale de la santé (DGS), de la DGAL, de la DGCCRF et de l'Anses – qui décide d'interventions complémentaires (recueil d’information, prélèvements, contrôles, éventuel rappel) sur les lieux d’achat ou de production de l'aliment incriminé.
L’Agence européenne de sécurité des aliments (EFSA) et l’European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) coordonnent les actions de surveillance au niveau européen.

Les antibiotiques à la rescousse
La listériose est diagnostiquée par une analyse microbiologique qui confirme la présence de L. monocytogenes dans le sang, le placenta, le liquide céphalo-rachidien ou, plus rarement, dans un autre type de prélèvement (liquide d’ascite, ponction articulaire ou prélèvement périnatal). L'hospitalisation s'impose alors quasi systématiquement.
Le traitement repose sur de fortes doses d'antibiotiques, associant à la phase initiale et en l’absence d’allergie, l’amoxicilline et un aminoside (en général la gentamicine) chez l'adulte et le nouveau-né. Ces traitements sont administrés par voie intraveineuse. L’amoxicilline est poursuivie durant trois à quatre semaines. Il en va de même pour une femme enceinte présentant un syndrome pseudo-grippal, que la listériose soit diagnostiquée ou simplement suspectée.
La résistance aux antibiotiques de Listeria ne pose pas de problème en pratique clinique, car la totalité des souches rencontrées sont sensibles au traitement de référence. Des cas de résistance isolée à des antibiotiques peu ou pas utilisés ont cependant été décrits. Selon Pascale Cossart, qui dirige l'unité des Interactions bactéries-cellules à l'Institut Pasteur, "il existe quelques souches résistantes à certains antibiotiques mais l'infection reste traitable. L'essentiel est d'établir le diagnostic et de traiter le plus tôt possible : il faut éviter que la bactérie atteigne le cerveau et entraîne des séquelles neurologiques."
Enfin, pour une personne ayant mangé un aliment reconnu comme contaminé mais ne présentant pas de symptôme, aucun test biologique ni traitement ne s'impose. Il faut en revanche surveiller durant deux mois l'apparition de fièvre ou de maux de tête, et consulter alors immédiatement en signalant au médecin la consommation de cet aliment.

Listeria monocytogenes : une bactérie bien armée
Listeria monocytogenes est une bactérie saprophyte (microorganisme qui se nourrit en absorbant de la matière organique en décomposition), très résistante aux conditions extérieures. Elle vit dans les sols, les eaux ou sur les végétaux. Une proportion importante des animaux d'élevage l’héberge naturellement dans leur intestin, et leurs excréments contaminent le milieu.
Capable de se multiplier à basse température, elle peut proliférer dans les réfrigérateurs et les ateliers de transformation de la filière agroalimentaire. De plus, elle supporte les milieux salés (saumures) et acides. Sensible à la chaleur, elle est en revanche absente des aliments cuits et des conserves, mais une contamination peut intervenir après la cuisson.
L. monocytogenes est un bacille (bactérie en forme de bâtonnet) capable de pénétrer et survivre dans les cellules de son hôte. Elle dispose pour cela de tout un arsenal d'outils moléculaires (voir encadré). Cette aptitude à pénétrer dans les cellules lui permet de traverser la paroi intestinale ainsi que les enveloppes protectrices du cerveau et de la barrière placentaire.

Une bactérie modèle pour les mécanismes d'infection et la réponse de l’hôte
"Listeria monocytogenes est devenue un véritable modèle d'infection, étudié par de nombreuses équipes en Europe (France, Allemagne, Espagne, Portugal) et en Amérique (Etats-Unis, Canada)" souligne Marc Lecuit, qui dirige l'unité de Biologie des infections à l'Institut Pasteur. Elle doit ce statut à sa capacité de pénétrer dans la cellule et à franchir les barrières intestinale, placentaire et hémato-encéphalique. Elle est également capable de moduler la réponse inflammatoire et est éliminée de l’organisme par l'immunité cellulaire (celle qui fait intervenir des lymphocytes T).
Grâce à L. monocytogenes, il est possible de mieux comprendre comment d'autres pathogènes peuvent eux-mêmes franchir ces barrières. C'est aussi grâce à elle qu'ont été mis en évidence les mécanismes de l'immunité cellulaire.

Les enjeux de la recherche
Depuis les années 1980, L. monocytogenes fait l'objet de recherches intensives portant en particulier sur son interaction avec l'hôte et ses mécanismes infectieux. "Nous analysons cette bactérie sous toutes ses facettes depuis 30 ans, à l'aide de toutes les techniques et approches disponibles" souligne ainsi Pascale Cossart, dont l'unité s'intéresse aux bases moléculaires et cellulaires de l’infection depuis 1986. La chercheuse a également coordonné le séquençage complet du génome de Listeria monocytogenes, achevé en 2000 dans le cadre d’un consortium européen, et celui du génome de Listeria innocua, espèce très voisine mais non pathogène.
A cette "dissection" détaillée de la bactérie elle-même s'ajoute le travail de l'équipe de Marc Lecuit, qui se focalise sur les interactions de cette dernière avec son hôte. Il lui a notamment fallu pour cela créer un modèle de souris "humanisée" dont Listeria traverse la barrière intestinale (ce qu'elle ne fait pas normalement chez la souris) et la barrière placentaire. Le Centre national de référence (CNR) Listeria – centre collaborateur de l'OMS – est rattaché à ce laboratoire. Outre sa fonction première de surveillance microbiologique, le CNR génère des données que le laboratoire exploite expérimentalement. Ainsi, en comparant les bactéries présentes chez les malades déclarés et celles provenant de prélèvements routiniers sur les aliments à risque, l'équipe a très récemment démontré, en collaboration avec l'unité de Génomique évolutive des microbes (Institut Pasteur/CNRS UMR 3525), l'existence de souches hypervirulentes, plus souvent présentes chez les patients.
*        
Des études observationnelles inédites
L'unité Inserm 1117, en collaboration avec l'InVS, mène depuis 2010 des études cliniques nationales sur la forme invasive de la maladie :
*         MONALISA (Multicentric Observational National Analysis for Listeriosis and Listeria, un programme financé par l'ANR), première étude prospective jamais menée sur la listériose, cherche à identifier chez les patients des facteurs de risque, des facteurs pronostiques et des biomarqueursbiomarqueursParamètre physiologique ou biologique mesurable, qui permet par exemple de diagnostiquer ou de suivre l’évolution d’une maladie.

de l’infection, ainsi qu’à caractériser le tableau clinique et les pratiques thérapeutiques actuelles.
*         Listeriagen constitue le volet génétique de MONALISA, puisqu'il s'agit d'identifier chez l’homme d'éventuels facteurs génétiques de susceptibilité à la maladie.
*         MONALISA Baby veut évaluer les conséquences à long-terme de l’infection chez les enfants atteints de listériose à la naissance. Il s'agit en particulier de distinguer les effets de la septicémie, de l'atteinte cérébrale et de la prématurité sur leur développement.

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