Paris, 28 septembre 2011

Identification d'un gène associant agressivité et audace chez un poisson modèle

Un gène responsable du comportement agressif et audacieux vient d'être identifié chez le poisson zèbre par une équipe du Laboratoire neurobiologie et développement du CNRS. Caractérisé par trois composantes : témérité, tempérament explorateur et agressivité, cette association comportementale spécifique est décrite chez de nombreuses espèces animales. Chez le poisson zèbre, elle serait due à l'action d'un seul gène (fgfr-1) via sa régulation du taux d'histamine dans le cerveau, neurotransmetteur impliqué dans de nombreux comportements. Ces résultats sont publiés dans The Journal of Neuroscience le 28 septembre 2011.
Le comportement d'« agressivité et audace » est bien connu des spécialistes et associe trois composantes : une témérité, une agressivité et un tempérament explorateur sensiblement au-dessus de la moyenne. Ce comportement, appelé aussi proactif, a été décrit chez de nombreuses espèces de poissons, oiseaux et mammifères. Les chercheurs du Laboratoire neurobiologie et développement du CNRS ont choisi de l'étudier chez le poisson zèbre, un modèle animal de plus en plus apprécié des généticiens et des neurobiologistes. Pour cela, ils ont tout d'abord mis au point des tests comportementaux permettant de mesurer quantitativement les trois facettes de ce comportement agressif et audacieux. Ils ont ensuite identifié une souche de poisson zèbre, appelée spiegel, dont le caractère proactif sort clairement de la norme. Les tests ont montré que ces poissons étaient particulièrement agressifs envers leurs congénères, peu intimidés par les leurres simulant des prédateurs et plus aventureux pour explorer de nouveaux environnements.

La souche spiegel possède une mutation dans le gène fgfr-1 codant pour un récepteur membranaire sensible au FGF, un facteur de croissance très important pour le développement des vertébrés, en particulier pour la croissance du cerveau. La mutation du récepteur Fgfr1 présente chez spiegel réduit l'activation des signaux intracellulaires normalement déclenchée par le FGF. Conséquence de cette mutation, les poissons spiegel présentent un faible taux cérébral d'histamine, un neurotransmetteur connu pour réguler l'appétit, le sommeil et l'attention. C'est ce faible taux d'histamine qui est responsable du comportement anormal du poisson. En effet : un simple traitement pharmacologique visant à augmenter le taux d'histamine a permis aux chercheurs de rendre aux poissons portant la mutation spiegel un comportement normal, c'est-à-dire un comportement similaire à la moyenne des poissons zèbre.

Ces travaux montrent que l'association des trois aspects qui définissent le comportement d'agressivité et d'audace dépend de l'action d'un gène unique que possèdent tous les vertébrés. Les facteurs environnementaux (physico-chimie, densité d'animaux, nourriture…) influent certainement aussi sur le comportement mais le gène fgfr-1 semble régler le niveau de base de proactivité. Ces résultats offrent une meilleure compréhension moléculaire et neurophysiologique de ce comportement spécifique. Néanmoins, des études ultérieures devront élucider les mécanismes moléculaires qui lient le gène fgfr-1 au taux d'histamine et la production d'histamine au comportement des animaux.

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La plasticité humaine ou le secret de la performance
Les thèmes suivants sont successivement abordés :

· Une description sommaire de la « machine animale »,

· Une brève analyse des termes : plasticité humaine et performance,

· Le concept de la préparation à la performance et de l'entraînement physique,

·Un exemple concernant les objectifs et les résultats de l'entraînement en endurance.

1) La machine animale est une machine : à « traiter l'information », « transformer l'énergie » et à « dupliquer le code génétique ». Traiter l'information consiste à capter les signaux provenant d'une part du monde extérieur : c'est le rôle des cinq sens et du système nerveux de la vie de relation ; d'autre part du monde intérieur : c'est le rôle du système neuro-endocrinien (système nerveux autonome et glandes endocrine) responsable de la régulation de la vie végétative et du maintien de l'homéostasie et, plus généralement du vaste système de communication intercellulaire qui fait qu'aucune cellule du corps n'est indifférente au fonctionnement de l'organisme dans son ensemble. Transformer l'énergie revient à transformer, stocker puis, en fonction des besoins, libérer l'énergie potentielle contenue dans les aliments afin que, notamment, puisse se développer les phénomènes mécaniques de la contraction musculaire. Le rendement métabolique est assez faible car environ 80% de cette énergie potentielle est transformé en chaleur. L'ensemble des réactions chimiques qui, à partir des lipides (graisses) et des glucides (sucres), conduisent à produire de l'ATP (Adénosine Triphosphate) dont la dégradation fournit de l'énergie libre, peuvent se dérouler en présence d'oxygène (voies métaboliques aérobies) ou en son absence (voies métaboliques anaérobies). Plus la contraction musculaire est intense plus la consommation d'énergie est importante et plus le débit de renouvellement des molécules d'ATP doit être élevé. Dupliquer l'information génétique contenue dans les chromosomes permet d'orienter et d'accroître la synthèse des protéines de structure et/ou enzymatiques au niveau des organes ou des systèmes fonctionnels sur lesquels s'exercent les contraintes spécifiques de l'entraînement physique.

2) Plasticité et performance On peut définir la plasticité comme la capacité de l'individu à s'adapter à son environnement. Cette faculté d'adaptation possède des limites liées au patrimoine génétique c. à d. au génotype du sujet. La notion de performance dépend de l'activité considérée : du sport individuel (dont les performances sont très référencées) au sport d'équipe (dont le résultat collectif n'est pas le simple reflet des performances individuelles), l'importance accordée aux capacités : fonctionnelles énergétiques, de coordination motrice et mentales varie considérablement dans sa hiérarchie.

3) Dans le cadre de la préparation à la performance, l'entraînement physique a pour but, d'augmenter selon un plan bien déterminé, ces qualités : fonctionnelles (énergétiques), de coordination motrice (techniques), et mentale (lucidité, maîtrise de soi, sens de l'anticipation …). On distingue : - La préparation générale qui a pour objectif d'améliorer la force et l'endurance musculaire, la vitesse d'exécution du geste, la souplesse articulaire, l'efficacité du système cardio-vasculaire et la maîtrise de l'équilibre pondéral. - La préparation spécifique, d'autant plus prédominante que le sujet est expérimenté et la période de compétition proche, comprend la réalisation d'activités physiques analogues à celles pratiquées lors des compétitions. Une analyse détaillée et précise des différentes séquences qui composent ces activités physiques spécifiques ainsi que des qualités requises pour répondre le plus efficacement possible à leur réalisation font partie de l'élaboration d'un plan d'entraînement moderne. L'entraînement forme un tout composé de séances organisées d'exercices, entrecoupées de période de récupération d'une durée déterminée, pendant lesquelles se développent les processus d'adaptation. En fonction du phénotype considéré (par exemple amélioration de la capacité fonctionnelle énergétique aérobie) ces processus présentent des limites qui dépendent du génotype.

4) L'entraînement physique en endurance illustre cette démarche : Il est destiné aux sportifs réalisant des efforts de longue durée (marathon, cyclisme sur route, ski de fond …). Il peut s'agir d'un « entraînement par intervalles » (Interval training) fait d'une succession d'exercices de durée brève et d'intensité élevée ou d'un « entraînement par la distance » constituée d'effort d'intensité plus faible mais maintenus sur une longue durée. L'objectif est d'améliorer les capacités fonctionnelles énergétique aérobie des sujets. Celles-ci dépendent : de l'efficacité du transport de l'oxygène et de son utilisation par les muscles impliqués dans l'exercices considéré ; d'une réduction par ceux-ci, de la consommation du glycogène au profit de celle des lipides ; d'un perfectionnement des mécanismes de la thermorégulation corporelle ; d'une augmentation du rendement mécanique, c. à d. d'une diminution du coût énergétique du travail physique considéré. Ces modifications s'expriment : à la périphérie, par une modification des fibres musculaires concernées dont la vascularisation s'accroît ainsi que leur richesse en mitochondries qui contiennent d'importants enzymes oxydatifs alors que les protéines (notamment l'actine et la myosine) qui entrent dans la composition de leur appareil contractile changent de nature ; au niveau central, par une augmentation du volume cardiaque dont les parois et les cavités ventriculaires s'accroissent. Sur le plan de la coordination motrice des améliorations techniques apparaissent qui dans le cas, par exemple, de la course à pied, tendent à réduire son coût énergétique. La part de l'hérédité dans les capacités adaptatives de l'individu soumis à un entraînement physique est discutée en conclusion de l'exposé.

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Les gènes de l'obésité

L'obésité est associée à différentes situations dont la plus connue est le diabète. Cependant si en France, la moitié des diabétiques sont obèses, il n'y a parmi les obèses français qu'un diabétique sur dix. Un des risques important de l'obésité est l'hypertension qui touche 42 % des obèses et les maladies coronariennes, qui en touchent 8,5% avec risque accru d'infarctus. Aux risques concernant le sujet obèse, il faut ajouter le coût de la maladie. En France, le coût annuel direct de l'obésité de l'adulte, (prise en charge de l'obésité et des maladies qui lui sont liées telles l'hypertension et le diabète...) est estimé à 4,2 milliards de francs. De plus l'obésité de l'enfant est de plus en plus fréquente. En France 1 enfant sur 6 est trop gros. Aux Etats Unis, l'obésité touche le quart des enfants et adolescents sont trop gros, deux fois plus qu'il y a trente ans.

De nos trente mille gènes, lesquels sont à risque pour l'obésité ? Où trouver les nucléotides mutés au sein des trois milliards de nucléotides de notre ADN ? Philippe Froguel les découvre, à l'aide d'une analyse automatisée faite à partir de familles sélectionnées et cherche à déterminer le mécanisme de leur fonctionnement dans la genèse de la maladie.

Générique
Le séquençage du génome humain Le clonage positionnel Etapes de la détection des gènes de l'obésité. La signification des mutations Exemple de détections de mutations dans l?obésité.

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Les récepteurs à dépendance : Interface entre apoptose et développement du système nerveux

La recherche des mécanismes de réception de signaux extracellulaires par une cellule a jusqu'ici toujours été considérée selon le schéma classique suivant: un ligand fixe un récepteur, ce récepteur devient alors actif et transduit un signal intracellulaire. Un tel schéma n'a pourtant pas permis d'expliquer dans tous les cas, pourquoi et comment de nombreux récepteurs sont impliqués à la fois dans des phénomènes tumoraux mais aussi au cours du développement. Très récemment, nous avons proposé que certains récepteurs, en absence de ligand, ne sont pas forcément inactifs mais au contraire pourrait alors médier une signalisation menant la cellule à sa mort par apoptose. De tels récepteurs, nommés récepteurs à dépendance ou « dependence receptor », et que sont le récepteur de faible affinité aux neurotrophines P75ntr, le récepteur aux androgènes, RET (REarranged during Transfection), le récepteur DCC pour ‘deleted in colorectal cancer', les récepteurs UNC5H et b-integrin, montrent tous une implication dans le développement du système nerveux et dans le même temps dans la régulation de la tumorigenèse. Depuis notre installation en Septembre 1998 au sein du CNRS UMR5534, notre groupe s'attache à étendre les connaissances relatives à ces récepteurs à dépendance. Notre activité se décompose en trois axes: (i) la recherche des mécanismes moléculaires permettant cette double signalisation dépendante du ligand, (ii) la recherche de nouveau récepteur à dépendance et (iii) la recherche de la signification biologique de ces récepteurs, en visualisant in vivo le rôle de l'activité pro-apoptotique de ces récepteurs dans le contrôle de l'échappement tumoral et dans le développement du système nerveux. Au cours de ma présentation je ferais le point sur l'état d'avancement de ces trois axes.

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