Paris, 7 mars 2011

De puissants mutateurs de l'ADN humain identifiés

Des chercheurs de l'Institut Pasteur, du CNRS et de l'Inserm ont démontré qu'une protéine cellulaire connue pour son activité antivirale, APOBEC3A, peut également avoir une activité mutagène sur l'ADN de cellules humaines. Cette découverte laisse penser que cette protéine joue un rôle dans la dégradation de l'ADN cellulaire qui survient en cas d'apoptose, la mort programmée de la cellule, et dans la genèse des cancers. Ces travaux sont publiés sur le site de PNAS.
Des chercheurs de l'unité de Rétrovirologie moléculaire de l'Institut Pasteur et du CNRS, et leurs collaborateurs de l'Inserm ont mis en évidence un nouveau rôle pour l'APOBEC3A, une protéine chargée de bloquer la réplication virale en cas d'infection. Les équipes ont montré que cette protéine peut induire des mutations de l'ADN de sa propre cellule.

es protéines cellulaires APOBEC3 sont connues pour leur activité antivirale. Ces protéines bloquent la réplication des virus en provoquant de nombreuses mutations, « mitraillant » ainsi le génome viral. Elles exercent cette action principalement sur les virus du SIDA, de l'hépatite B et les papillomavirus.

Les chercheurs ont montré que sous certaines conditions cellulaires, APOBEC3A dirige son activité mutagène contre l'ADN nucléaire et mitochondrial de sa propre cellule. Sachant que l'ADN mitochondrial est impliqué de façon directe dans l'apoptose, la mort programmée de la cellule, la mise en évidence de cette nouvelle cible pour APOBEC3A permet de l'impliquer dans ce phénomène.

De plus, des analyses plus approfondies avaient déjà montré que les mutations observées le plus fréquemment dans les cellules cancéreuses portent la même signature que celles effectuées par l'APOBEC3A sur l'ADN nucléaire. Ceci indique l'implication éventuelle de cette protéine dans les mécanismes liés à la genèse des cancers.

Ces travaux pourraient ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour la mise au point de molécules capables de bloquer ce puissant mutateur de l'ADN humain.

Références :
Somatic hypermutation of human mitochondrial and nuclear DNA by APOBEC3 cytidine deaminases, a pathway for DNA catabolism, PNAS en ligne.
Rodolphe Suspène a, 1, Marie-Ming Aynaud a,1, Denise Guétard a, Michel Henry a, Grace Eckhoff a, Agnès Marchio b, Pascal Pineau b, Anne Dejean b, Jean-Pierre Vartanian a, and Simon Wain-Hobson a
(a) Institut Pasteur, unité de Rétrovirologie moléculaire, Centre national de recherche scientifique URA 3015, 75724 Paris cedex 15, France
(b) Institut Pasteur, unité de recherche Organisation nucléaire et oncogenèse, Institut national de la santé et de la recherche médicale U993, 75724 Paris cedex 15, France
1 Ces deux auteurs ont contribué de façon équivalente à cette étude.

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Le temps des neurones
Quinze minutes de plongée dans le monde étrange et fascinant de nos cellules nerveuses. Grâce aux techniques de la microcinématographie, les phénomènes les plus complexes qui se déroulent dans le cerveau sont enfin montrés. Nous voyons naître les cellules nerveuses, nous les voyons grandir, travailler, mourir. Ces images mettent en évidence deux acteurs principaux : les cellules gliales, responsables de l'architecture et du nettoyage du cerveau, et les neurones qui ont pour fonction de communiquer en produisant des signaux. Un voyage dans le moi le plus intime.

Générique
Auteurs : Marcel Pouchelet, William Rostène et Jean-François Ternay Réalisateur : Jean-François Ternay Producteur : CNRS Audiovisuel Diffuseur : CNRS Diffusion

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Paris, 2 novembre 2011

Effacer les marques de vieillissement des cellules : c'est possible

L'équipe AVENIR Inserm "Plasticité génomique et vieillissement" dirigée par Jean Marc Lemaitre, chargé de recherche Inserm à l'Institut de génomique fonctionnelle (Inserm/CNRS/Université de Montpellier 1 et 2), vient de parvenir à rajeunir des cellules de donneurs âgés, vieilles de plus de 100 ans. Ces cellules âgées, reprogrammées in vitro en cellules souches pluripotentes (iPSC pour "Induced pluripotent stem cells") ont retrouvé leur jeunesse et les caractéristiques des cellules souches embryonnaires (hESC): elles peuvent se différencier à nouveau en cellules de tous types après une véritable cure de "jouvence". Ces résultats constituent une avancée significative pour la recherche sur les cellules iPSC et une nouvelle étape vers la médecine régénérative.
Les résultats sont publiés dans la revue Genes & Development datée du 1er novembre 2011.
Les cellules souches embryonnaires humaines (hESC) sont des cellules "à tout faire" qui sont indifférenciées. Par leurs divisions, elles assurent la mise en place de toutes les cellules adultes différenciées de l'organisme (neurones, cellules cardiaques, cellules de peau, cellules du foie…cf. figure 1).

Depuis 2007, quelques équipes de recherche dans le monde sont capables de reprogrammer des cellules adultes humaines en cellules souches pluripotentes (iPSC), qui présentent des caractéristiques et un potentiel similaires aux cellules souches embryonnaires humaines (hESC). Cette reprogrammation (cf. figure 1 en rouge), offre la possibilité de reformer tous les types cellulaires de l'organisme en dehors des contraintes éthiques liées à l'utilisation de cellules souches de type embryonnaires.

Jusqu'alors, les résultats de recherches publiés montraient que la sénescence, point ultime du vieillissement cellulaire, restait une limite à l'utilisation de cette technique pour des applications thérapeutiques chez des patients âgés.

Aujourd'hui, Jean Marc Lemaitre, chargé de recherche à l'Inserm et son équipe, viennent de franchir cette limite. Les chercheurs sont parvenus à rajeunir des cellules de donneurs âgés, jusqu'à plus de 100 ans, et ont ainsi démontré la réversibilité du processus du vieillissement cellulaire.

Pour ce faire, ils ont utilisé une stratégie adaptée qui consiste à reprogrammer des cellules, grâce à un "cocktail" spécifique de 6 facteurs génétiques tout en effaçant les marques du vieillissement. Les chercheurs ont montré que les cellules souches iPSC obtenues ont alors la capacité de reformer tous les types cellulaires de l'organisme. Elles possèdent des caractéristiques  physiologiques de cellules "jeunes", tant du point de vue de leur capacité proliférative que de leur métabolisme cellulaire.

Un cocktail de 6 facteurs génétiques…
 
Les chercheurs ont d'abord multiplié des cellules de la peau (fibroblastes) d'un donneur de 74 ans pour atteindre la sénescence caractérisée par l'arrêt de la prolifération des cellules. Ils ont ensuite procédé à la reprogrammation in vitro de ces cellules. Dans cette étude, Jean Marc Lemaitre et son équipe ont d'abord confirmé que cela n'était pas possible avec le lot de 4 facteurs génétiques classiquement utilisé (OCT4, SOX2, C MYC et KLF4) et ont ajouté 2 facteurs supplémentaires (NANOG et LIN28) qui ont permis de franchir cette barrière (cf. figure 2).
Grâce à ce nouveau "cocktail" de 6 facteurs, les cellules sénescentes, reprogrammées en cellules souches pluripotentes iPSC fonctionnelles, réacquièrent les caractéristiques de cellules souches pluripotentes de type embryonnaire.

En détail, elles ont retrouvé leur capacité d'autorenouvellement et leur potentiel de différenciation d'antan, ne conservant aucune trace de leur vieillissement antérieur.

Pour vérifier les caractéristiques "rajeunies" de ces cellules, les chercheurs ont testé le processus inverse. Les cellules iPSC rajeunies ont été à nouveau différenciées en cellules adultes (cf. figure 1) et comparées aux cellules âgées d'origine ainsi qu'à celles obtenues à partir de cellules souches pluripotentes de type embryonnaires (hESC).

"Les marqueurs de l'âge des cellules ont été effacés et les iPSC, que nous avons obtenues peuvent produire des cellules fonctionnelles, de tous  types avec une capacité de prolifération et une longévité accrues", explique Jean Marc Lemaitre qui dirige l'équipe AVENIR de l'Inserm.

...testé sur des cellules âgées de plus de 100 ans

Les résultats obtenus ont conduit l'équipe de recherche à tester le cocktail sur des cellules plus âgées de 92, 94, 96 jusqu'à 101 ans. "Notre stratégie a fonctionné sur les cellules de centenaires. L'âge des cellules n'est définitivement pas une barrière à la reprogrammation", conclut-il. "Ces travaux ouvrent la voie à l'utilisation thérapeutique des iPS à terme, en tant que source idéale de cellules adultes tolérées par le système immunitaire, pour réparer des organes ou des tissus chez des patients âgés", ajoute le chercheur.
Ce travail a fait l'objet d'une demande de brevet auprès d'Inserm Transfert.

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Paris, 28 OCTOBRE 2011

Dépression : les liens entre environnement, psychologie et génétique se précisent

Les troubles tels que l'anxiété ou la dépression ont des causes à la fois psychologiques et environnementales, ainsi qu'une composante génétique. Toutefois, on ne sait pas encore bien comment chaque élément affecte le fonctionnement du cerveau et génère les symptômes anxieux et dépressifs. Pour mieux comprendre ces interactions, une équipe du Centre émotion-remédiation et réalité virtuelle (CNRS / UPMC / CHU Pitié Salpêtrière) s'est penchée sur l'activité de l'amygdale, une structure du cerveau dont l'activité est anormalement élevée chez les personnes atteintes de troubles anxieux et dépressifs. Les chercheurs ont montré que l'activité de celle-ci peut être modulée en fonction d'un gène, de l'histoire personnelle et de l'activité cognitive des sujets. Ces travaux suggèrent que les psychothérapies pourraient, selon les gènes du patient, avoir des effets différents sur l'activité cérébrale. Publiés en novembre 2011 dans la revue Human Brain Mapping, ils feront la couverture de ce numéro.
Plusieurs travaux, publiés au cours de la dernière décennie, laissent penser que le gène 5-HTTLPR, codant pour le transporteur de la sérotonine, une substance impliquée dans la régulation des émotions, pourrait jouer un rôle important dans la dépression. Le promoteur de ce gène peut se présenter sous une forme longue ou courte, cette dernière pouvant accentuer l'impact des événements stressants sur notre moral. Si cette hypothèse reste controversée, il est en revanche admis que la forme courte du gène provoque une activation plus intense de l'amygdale, structure du cerveau impliquée dans les émotions et la reconnaissance de signaux de danger.

Dans ces nouveaux travaux, les chercheurs ont voulu étudier l'impact de la psychologie et de l'environnement sur cet effet « génétique » en réalisant une IRM cérébrale fonctionnelle sur 45 sujets sains porteurs ou non de la forme courte du gène. Durant l'IRM, des photographies plaisantes ou déplaisantes leur étaient présentées. Les sujets devaient soit indiquer si elles étaient agréables ou désagréables, soit réfléchir aux liens existant entre ces images et eux-mêmes. Selon la présence ou non de la forme courte, les résultats de l'IRM se sont montrés différents. Chez les porteurs de la forme courte, l'activation de l'amygdale était supérieure lorsqu'ils devaient associer la photographie à eux-mêmes que lorsqu'ils devaient juger de son caractère agréable ou désagréable. L'inverse était observé chez les sujets non porteurs de la forme courte. Autrement dit, l'activité de l'amygdale des sujets différait selon la forme du gène, mais aussi selon le type d'activité mentale : description « objective » de l'image ou mise en relation avec leur histoire personnelle.

Au préalable, les sujets avaient également été interrogés sur les événements de vie négatifs qu'ils avaient éventuellement rencontrés au cours de l'année écoulée : difficultés professionnelles, séparation, deuil, etc. Les résultats ont montré que le stress subi durant l'année jouait aussi sur l'influence du gène sur l'activation de l'amygdale, cette interaction « gène – environnement » étant elle-même modifiée par l'activité mentale du sujet.

Ces résultats montrent que le patrimoine génétique des sujets influence, certes, le fonctionnement du cerveau mais que cette influence est modulée aussi bien par l'histoire personnelle des sujets que par leur attitude psychologique. Extrapolés au domaine de la dépression, ces résultats suggèrent également que la psychothérapie, et notamment la thérapie cognitive qui consiste à aider le patient déprimé à appréhender le monde différemment, pourrait avoir des effets différents au niveau cérébral en fonction de certains gènes. Une piste que les chercheurs sont en train de suivre.

Références :
Cognitive Appraisal and Life Stress Moderate the Effects of the 5-HTTLPR Polymorphism on Amygdala Reactivity. Cédric Lemogne, Philip Gorwood, Claudette Boni, Mathias Pessiglione, Stéphane Lehéricy, and Philippe Fossati. Human Brain Mapping. Novembre 2011

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