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L'IMPACT DES NEUROSCIENCES SUR LES THÉRAPIES
Les neurosciences sont à l'origine de beaucoup d'espoirs et de fantasmes. Grâce à quelques exemples on peut démythifier ce qui est présenté dans les journaux, ce que tout le monde pense, les attentes des patients…Une vision plus réaliste sera présentée grâce à une connaissance du système nerveux, des ses troubles, de quelques modes exploratoires ainsi que des possibilités de traitements.

Transcription de la 526 e conférence de l'Université de tous les savoirs donnée le 23 janvier 2004
Yves Agid « L'impact des neurosciences sur les thérapies »
L'Europe comporte 400 millions d'individus, dont 17 % ont plus de 65 ans, et représente la population la plus touchée par les maladies neurodégénératives, telles que les maladies de Parkinson ou d'Alzheimer. Il existe beaucoup d'autres pathologies neurologiques, telles que les accidents vasculaires cérébraux (AVC), l'épilepsie ou la sclérose en plaque. Ces maladies posent des problèmes de santé publique, mais aussi des problèmes socio-économiques. La maladie d'Alzheimer, qui concerne cinq millions de personnes en Europe, entraîne une dépendance totale trois à cinq ans après le début de la maladie et un coût d'environ 80 milliards d'euros par an. Au total, ces maladies neurologiques sont fréquentes, et coûtent plus de 300 milliards d'euros par an à la communauté européenne, ce qui peut paraître énorme, mais qui représente cependant moins que le coût des problèmes psychiatriques. Des dizaines de millions de personnes endurent des dépressions, des angoisses, 4 millions souffrent de psychoses (schizophrénie, délires,...). Les traumatisés de la route représentent quant à eux 1,7 million de nouveaux patients chaque année en Europe. Que peut faire la médecine pour soulager tous ces patients sur le plan neurologique ?
La première chose que le médecin apporte à son patient tient à la relation particulière qu'ils entretiennent ensemble. Tout bon médecin est un psychothérapeute qui s'ignore. Si la psychiatrie, la psychologie ou la neuropsychologie, sont des sciences très importantes dans la vie courante, elles le sont encore plus en médecine. Il y a d'ailleurs une analogie entre la psychothérapie et l'effet placebo (du latin je plairai). Cet effet existe dans tout médicament. Le placebo est une substance inerte administrée pour son effet psychologique. Il n'a, de manière remarquable, d'effet que lorsque le patient et le médecin ont une confiance parfaite dans son action. On dit que 40 % des médicaments prescrits dans en France sont d'ailleurs des placebo. Une expérience très classique illustre cet effet. Des étudiants en médecine reçoivent un comprimé parmi deux, l'un présenté comme sédatif et l'autre comme stimulant, mais ne contenant en réalité qu'une substance inactive. Plus des deux tiers des étudiants ayant reçu le « sédatif » ont déclaré avoir sommeil, et ceux ayant pris deux comprimés avaient plus envie de dormir que ceux qui n'en avaient pris qu'un. Un tiers de l'ensemble du groupe a signalé des effets secondaires, tels des maux de têtes, un picotement des extrémités, ou une démarche titubante. Trois étudiants seulement sur 56 n'ont ressenti aucun effet ! Cela prouve que l'acte médical, le fait de donner un médicament, n'a de sens que dans un contexte médecin/malade, ce que les médecins, parfois débordés, mais aussi les patients, ont tendance à oublier. Une relation médecin/patient de qualité est une chose absolument fondamentale.
Il y a encore une trentaine d'années, le cerveau était vu comme une boite noire, dans laquelle personne ne pouvait ni ne voulait regarder. Nous verrons que le cerveau est en effet une structure extraordinairement complexe. On commence cependant aujourd'hui à comprendre ce qui se passe dans un cerveau, normal ou anormal. Cette connaissance pourrait nous permettre d'agir de manière sélective sur les dysfonctionnements du cerveau malade.
Le cerveau humain pèse en moyenne 1350 g (celui de Lord Byron pesait 2,3 kg, et celui d'Anatole France, supposément le plus grand QI ayant jamais existé avec Voltaire, 900 g). Le cerveau est formé de deux hémisphères, chacun divisé par convention en quatre lobes, qui tirent leur nom des os du crâne qu'ils recouvrent : les lobes frontal, pariétal, temporal et occipital. Le cerveau humain est constitué de 100 milliards de cellules nerveuses. Chaque neurone présente des branches (des axones et des dendrites) qui ont chacune à leur extrémité des petites spicules sur laquelle sont établis en moyenne 10 000 contacts avec les cellules voisines. Le cerveau est donc un véritable réticulum. Chaque cellule nerveuse émet environ 1000 signaux par seconde. Par conséquent 1018 signaux sont véhiculés dans le cerveau chaque seconde, soit un milliard de milliard de signaux ! Vu de l'intérieur, le cerveau se présente comme une couche de cellules périphériques (le cortex cérébral) d'où des faisceaux de cellules nerveuses envoient des prolongements (projettent) vers les structures profondes du cerveau, que l'on appelle les noyaux gris centraux, ou les ganglions de la base. Différentes zones fonctionnelles ont été identifiées dans le cerveau : celle qui permet d'accomplir un acte moteur, la partie associative qui sous tend la fonction intellectuelle et le cortex dit limbique, qui contrôle les émotions. Chaque zone projette de manière spécifique vers la zone correspondante dans les structures profondes. Ces régions ne sont cependant pas cloisonnées : comment expliquer une fonction aussi extraordinaire que l'émotion déclenchée en voyant un tableau de Botticelli ?
Une cellule nerveuse peut mesurer un mètre de long : c'est le cas de cellules dont le noyau se trouvent dans la moelle, et l'extrémité de l'axone dans un orteil par exemple. Dans le cerveau, un neurone se trouvant dans une structure et projetant dans une autre émet aussi au cours de son trajet d'autres prolongements vers d'autres structures. Ce n'est pas un vecteur qui transmet une seule information à une cible unique : il reçoit des milliers d'afférences, et distribue son information électrique à une multitude d'endroits différents. L'arborescence des prolongements des neurones est d'une grande complexité, et les lois qui régissent l'établissement de ces réseaux ne sont pas encore parfaitement comprises. Les extrémités des prolongements des neurones contactent d'autres cellules nerveuses et présentent un métabolisme cellulaire extrêmement compliqué : des milliers ou dizaines de milliers de voies de transduction de signaux différentes, des récepteurs par milliers modulé par des neuromédiateurs. La vision que nous avons de ces mécanismes n'est encore que fragmentaire.
Il réside donc un hiatus entre la connaissance que nous avons du cerveau dans son ensemble et au niveau cellulaire alors que tout est relié physiologiquement. Si on veut imaginer des traitements futurs pour le malade, il faut comprendre comment il fonctionne, c'est à dire quelles sont les lois physiologiques qui vont permettre à l'information d'être émise et reçue. Comment des paroles, lorsqu'elles arrivent au cerveau, sont-elles intégrées, mémorisées, et provoquent-elles une réponse, que nous en ayons conscience ou non ? Les bases cellulaires de la mémoire, du langage et du subconscient commencent à être décortiquées et nous allons notamment voir des exemples illustrant notre compréhension de mécanismes contrôlant des phénomènes d'une part moteurs et d'autre part psychologiques.
Que se passe-t-il dans notre cerveau lorsque l'on bouge le pouce ? Il faut avoir l'idée de le faire, sélectionner le programme moteur (qui implique en fait tous les muscles de l'organisme car lorsque le bras est levé, le corps entier est mobilisé, ce qui est fait de manière subconsciente), le préparer à partir et exécuter le mouvement. C'est donc un problème sensori-moteur très cognitif. La neuro-imagerie, notamment l'IRM, permet de commencer à élucider ces étapes, en repérant les zones activées par une action. Les ganglions de la base s'allument ainsi lors de la préparation du mouvement. Lors de l'exécution, d'autres zones sont activées, et les ganglions de la base s'éteignent. Tout se passe très rapidement : 30 ms sont nécessaires pour qu'un signal aille de la moelle au pouce. Même si les échelles de temps sont beaucoup plus grandes que dans le domaine informatique (0,0003 ms pour la transmission d'un signal), l'homme parle et pense très vite.
Si un mouvement comme celui-ci est contrôlé, il peut aussi arriver que des pathologies entraînent des mouvements involontaires : les dyskinésies. Si tous les circuits qui permettent de réaliser ce mouvement sont connus, il doit être possible d'agir sur l'étape qui fonctionne mal. Dans certains cas les médicaments peuvent supprimer des symptômes, mais un médicament prescrit pour une petite défaillance à un endroit donné du cerveau diffuse dans tout le cerveau, ce qui provoque des effets secondaires. Un patient atteint de la maladie de Parkinson est gêné dans ses déplacements, il est très lent. Lorsqu'il est traité par de la dopamine, l'absence de mouvement fait place à la frénésie, l'hyperkinésie. Pour éviter ces complications, il est aussi possible d'aller directement à l'endroit défectueux. Pour ce faire, des électrodes stimulantes reliées à une pile, un pacemaker placé sous la clavicule, sont implantées dans une structure très profonde du cerveau, large de quelques millimètres (le noyau subthalamique). Le traitement de malades de Parkinson par cette technique pointue leur a permis de retrouver des mouvements normaux. Malheureusement cette technique ne permet de soulager que 5 % des cas de maladie de Parkinson, mais elle représente un énorme progrès scientifique : grâce à la connaissance parfaite de la physiopathologie, c'est-à-dire des bases neuronales des circuits altérés, et de ce pourquoi ils sont non fonctionnels, la vie de patients a été transformée.
La connaissance avance aussi dans le domaine du traitement par le cerveau des mécanismes émotionnels, notamment grâce à l'étude de patients présentant des pathologies atypiques. Prenons l'exemple d'un homme de 45 ans, opéré à deux reprises pour une grosse tumeur du cerveau. Quelques temps après l'opération, ce patient a commencé à collectionner les télévisions dans sa cave, sa chambre, sa salle de bain et jusque dans les tuyaux d'aération de son appartement. Cet homme était pourtant normal, malgré une légère apathie : son QI était tout à fait usuel et il vivait en famille. L'IRM a en fait montré une lésion très limitée des deux cotés du cortex limbique, dans une zone jouxtant l'ancienne place de la tumeur, expliquant ainsi ses troubles psychiques. Il existe des malades psychiatriques qui ont des lésions organiques du cerveau.
Ces cinq dernières années de nombreuses études non pathologiques ont été menées. Des patients sains sont placés dans des situations provoquant une émotion simple, et une IRM est réalisée pour observer les zones du cerveau qui s'activent. Lors d'une expérience, les témoins sont confrontés à deux photos d'une personne attrayante, la seule différence entre les deux images étant le fait que le sujet de l'image semble regarder le témoin ou non. Cela provoque donc une émotion élémentaire. Les régions du cerveau allumées dans le premier et le second cas sont soustraites. La seule zone activée uniquement dans le second cas est une petite structure se trouvant avec d'autres à la base du cerveau, l'ensemble contrôlant les émotions : le striatum ventral. Ces structures existent aussi chez les reptiles, et jouent un rôle dans les activités automatiques motrices, psychiques, et intellectuelles. De la même manière qu'il existe des structures nous permettant d'avoir une activité motrice inconsciente (on peut parler tout en conduisant), nous avons un inconscient psychique. Il est intéressant de noter que ces structures très anciennes s'activent pour une émotion aussi subtile.
De la même façon, des expériences ont été menées sur des singes avec une électrode implantée dans une unique cellule du cortex préfrontal. Ces singes apprennent à réaliser une action pour recevoir une récompense. L'enregistrement du neurone permet d'évaluer si ce neurone est actif ou non. Si la tâche est complexifiée et oblige le singe à effectuer un raisonnement abstrait, cette cellule nerveuse s'active de manière spécifique. Ce neurone encode donc des règles abstraites. La compréhension du cerveau dans ses grandes fonctions commence aussi à se faire à l'échelle cellulaire.
Une cartographie assez précise des circuits de cellules nerveuses activés et des fonctions aussi complexes que ce que l'on vient de décrire peut ainsi être réalisée. C'est très simplificateur dans la mesure où l'allumage de ces structures ne signifie pas forcément qu'elles sont un centre intégrateur.
Les malades présentant des désordres psychologiques dramatiques sont pour le moment traités avec des médicaments (anti-dépresseurs, anxiolytiques, neuroleptiques) mais cela représente une véritable camisole chimique. Chez des patients présentant un dysfonctionnement de l'attraction ou de la récompense (comme chez les toxicomanes, les pédophiles), on peut imaginer repérer les circuits de cellules participant à ces grandes fonctions intellectuelles et ici émotionnelles, affectives, pour trouver un médicament avec une action très sélective sur le circuit cérébral défectueux. Sans revenir au désastre de la psychochirurgie, on pourrait transposer ce qui a été fait sur les malades de Parkinson, c'est-à-dire l'utilisation d'une technique réversible, qui ne donne pas d'effet secondaire et qui est adaptable. Le développement d'une neurochirurgie du comportement, qui est actuellement du domaine de la recherche, peut se concevoir, dans des cas d'extrêmes sévérités et dans des conditions éthiques et juridiques réglementées. Il pourrait être possible par exemple de modifier de manière sélective des circuits de neurones pour soulager les patients.
Quelles disciplines sont mises en Suvre pour soulager les patients ? La neurophysiologie permet de comprendre le fonctionnement ou le dysfonctionnement des réseaux nerveux. Des préparations in vitro, des tranches de cerveau contenant quelques millions de neurones constituent des modèles simplificateurs. Des techniques très performantes sont mises en Suvre pour comprendre, par exemple, le phénomène épileptique et trouver des médicaments. Il faut cependant tenir compte du fait que les réseaux de neurones ne sont pas rigides comme un câblage informatique, mais peuvent se reconfigurer. Ce sont des assemblages plastiques, où les cellules repoussent et établissent de nouveaux contacts, contrairement à ce que l'on croyait dans le temps. Chaque cellule a de plus une mémoire personnelle. Il faut tirer profit de toutes ces propriétés pour essayer de soulager les malades avec des thérapeutiques adaptées pour chacune des cellules. D'autres disciplines telles que les neurosciences cognitives, la robotisation, l'informatique, la modélisation, la psychologie, l'anthropologie, la sociologie, la neuropsychologie et bien d'autres ont énormément à apporter au patient, et c'est un drame qu'existe un tel hiatus entre la faculté des lettres et celle des sciences. Des programmes de recherche en commun sont nécessaires. Les neurosciences cognitives tirent profit de l'avantage de l'homme par rapport aux modèles cellulaires ou animaux, du fait qu'il peut s'exprimer, ce qui procure des informations précieuses sur le vécu des individus et leur souffrance. La neuro-imagerie permet en outre de mesurer le volume du cerveau de certaines structures, leur fonction, d'étudier leur anatomie, voire leur chimie par spectro-IRM. La sémiologie (l'étude des signes cliniques de la maladie) est une science moins connue, mais apporte énormément, et permet de faire des diagnostics et de trouver des thérapeutiques originales.
Nous venons de montrer comment progresse notre compréhension du fonctionnement du cerveau à l'échelle des comportements, de son organisation et de son anatomie. Dans quelle mesure cela permet-il de trouver des médicaments ou des thérapies pour soulager les symptômes des malades, guérir, prévenir ou réparer ?
A l'heure actuelle, des vaccins, préviennent certaines maladies mais pas celles du cerveau. Les seuls outils disponibles pour guérir les maladies sont les antibiotiques. En outre, la chirurgie permet de réparer les fractures, et de retirer les tumeurs. Néanmoins, la médecine actuelle ne sait arrêter l'évolution ni du diabète, ni de l'arthérosclérose, ni d'aucune maladie neurodégénérative, même s'il est possible de soulager certains symptômes.
La neurodégenérescence est le résultat de deux phénomènes : une mort cellulaire d'une part sélective (des neurones dopaminergiques dans le cas de la maladie de Parkinson) et d'autre part lente, mais plus rapide que le viellissement normal d'une cellule. Une cellule peut mourir de deux manières : quand un tissu est brûlé, ou quand un abcès se forme, les cellules qui le composent meurent par nécrose, mais, dans les cas naturels, la cellule se suicide pour mourir, elle entre en apoptose. La plupart de nos neurones vivent toute notre vie, les cellules nerveuses ne meurent que très peu. Cependant leurs capacités diminuent. Dans la substance noire des patients atteints de Parkinson se trouvent trois types de neurones : des neurones sains vieillissants, quelques neurones en apoptose qui meurent en quelques jours et surtout des neurones malades, en état d'affaiblissement pathologique, qui meurent en quelques mois. En tant que pharmacologue, quel mécanisme analyser pour combattre pour arrêter l'évolution de la maladie ? Le vieillissement normal, l'apoptose, la mort pathologique ? Un grand nombre d'équipes travaillent sur l'apoptose, qui ne concerne pourtant qu'une petite partie de la mort cellulaire dans cette maladie.
La biologie moléculaire à notre disposition permet d'identifier et de comprendre le rôle des gènes qui codent les protéines, à la base de la vie cellulaire, et de leurs mutations. L'avancement actuel des connaissances montre cependant que le même gène peut être responsable de différentes maladies, et une même pathologie peut être causée par différents gènes. Il existe par exemple une maladie génétique dominante pour laquelle plus de quarante gènes ont été mis en cause. Il a été identifié une protéine (une ligase du protéasome) impliquée dans la nécessaire dégradation des protéines de la cellule qui est absente dans l'une des multiples formes de la maladie Parkinson. Néanmoins cette découverte ne permet pas de prévoir dans quel délai il sera possible de guérir la maladie. La compréhension d'une mutation et l'identification de la protéine anormale permettent d'attaquer la maladie sur un point précis mais chaque protéine a de multiples partenaires, ce qui rend la recherche encore plus difficile.
La biologie cellulaire envisage de modifier de manière spécifique le comportement de certaines cellules. Cependant les cellules malades ne représentent qu'une fraction de l'ensemble de l'organisme, et il est difficile de trouver des animaux mimant exactement les pathologies. Dans le cas de la maladie de Parkinson, les patients sont par exemple traités avec de la dopamine, ce qui permet de rétablir la transmission dopaminergique des cellules atteintes. D'autres médicaments comme les anxiolytiques ou les neuroleptiques modifient de manière connue le fonctionnement de certains neurones assez spécifiquement. Des thérapies utilisant des facteurs trophiques sont à l'étude. Ces substances produites naturellement au cours du développement du système nerveux favorisent la repousse neuronale.
La thérapie génique a pour objectif de travailler directement au niveau des gènes. L'idée est de remplacer le gène défectueux, in ou ex vivo. Dans le premier cas, l'objectif est de greffer le gène normal sur un vecteur particulier introduit dans le cerveau pour que l'échange de gènes se produise. Dans le second cas, il s'agit de modifier des cellules en culture et de les greffer par la suite. La thérapie cellulaire est envisagée de la même manière, dans l'optique de greffer de nouvelles cellules. L'ARN interférent a pour but d'agir sur l'intermédiaire entre le gène et la protéine
Ces concepts sont très intéressants sur le plan théorique, mais le cerveau est contrairement à beaucoup d'autres organes composé de tant de cellules différentes, dont on connaît mal les interactions, qu'il est chimérique de vouloir passer trop vite de la boite de Petri à l'homme.
La recherche scientifique doit concilier beaucoup d'impératifs à commencer par assurer une synergie entre des recherches cognitives et appliquées. La société a besoin, entre autre, de recherche finalisée, et il faut en même temps assurer la liberté de créer et la rentabilité industrielle. C'est le défi de l'interaction entre recherche fondamentale et recherche clinique. La recherche en neurosciences pose en outre des problèmes particuliers. Toutes ces études sont chères, et cela soulève des questions morales à l'échelle mondiale lorsque l'on sait que la tuberculose, le paludisme et le sida tuent par millions dans les pays en voie de développement. Dans les pays développés, les associations contre les maladies rares sont très puissantes, et trouvent beaucoup d'argent sur des sujets très spécifiques. Ainsi le budget de fonctionnement du Téléthon est supérieur à celui de l'INSERM ! Pour finir, la recherche sur le cerveau pose naturellement des problèmes éthiques considérables.

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Myopathie de Duchenne
Avec la collaboration du Dr Gillian Butler-Browne, Institut de Myologie, UMRS 974 - UPMC Université Paris 6 / U974 - Inserm / UMR7215 - CNRS/AIM - Décembre 2012.
La myopathie de Duchenne, ou dystrophie musculaire de Duchenne, est une maladie génétique provoquant une dégénérescence progressive de l’ensemble des muscles de l’organisme. Elle est liée à une anomalie du gène DMD, responsable de la production d’une protéine impliquée dans le soutien de la fibre musculaire.
La myopathie de Duchenne touche tous les muscles

© UMR147/Inserm
Myopathie de Duchenne
Chez les patients atteints de myopathie de Duchenne, en l’absence de dystrophine, les fibres qui constituent les muscles squelettiques, les muscles lisses et le muscle cardiaque s’abiment à chaque contraction et finissent par se détruire. Des cellules souches musculaires tentent de régénérer le tissu musculaire lésé, mais ce processus est vite débordé et la dégénérescence finit par l’emporter.
Le gène DMD responsable de la maladie étant situé sur le chromosome X, 99,9 % des malades sont des garçons. Les femmes peuvent être porteuses d’une mutation affectant ce gène. Mais comme elles possèdent deux chromosomes X, et donc deux copies du gène DMD, elles développent extrêmement rarement la maladie (voir encadré plus bas).
La myopathie de Duchenne est une maladie rare. Elle touche chaque année 150 à 200 garçons nouveaux-nés en France. Environ 2 500 personnes sont affectées par la maladie en France.
Le conseil génétique, utile aux familles
Chez les femmes présentant un gène DMD muté, le risque de donner naissance à un garçon atteint de la maladie est de 50 %. S’il s’agit d’une fille, le risque qu’elle soit porteuse de l’anomalie génétique est également de 50 %. Mais il faut savoir que dans un tiers des cas, la mutation responsable de la maladie survient spontanément chez l’enfant, sans que sa mère la lui ait transmise.
Pour les personnes malades ou ayant des membres de leur famille touchés par la maladie, il est possible d’avoir recours au conseil génétique lors d’une consultation spécialisée dans un CHU ou dans certains hôpitaux*. Ces consultations permettent de connaître le risque de transmettre la maladie ou de la développer.
Les parents potentiellement transmetteurs peuvent avoir recours au diagnostic prénatal afin de savoir si l’enfant à naître est porteur de la maladie. L’examen génétique est réalisé au début du second trimestre de grossesse, à partir d’ADN extrait du tissu qui entoure le fœtus ou du liquide amniotique.
Il est également possible d’avoir recours au diagnostic préimplantatoire dans le cadre d’une fécondation in vitro. Dans ce cas, l’examen génétique est réalisé sur l’embryon avant son implantation dans l’utérus. La technique est compliquée et ne peut actuellement s’effectuer que dans quatre centres agréés à Paris (Necker et Antoine-Béclère), Strasbourg (CHU Schiltigheim) et Montpellier (Hôpital de Villeneuve).
De nombreuses manifestations

© Inserm / Michel Fardeau
Lésion et régénération cellulaires dans la maladie de Duchenne
La maladie se manifeste rarement avant l’âge de 3 ans. Le garçon commence à tomber et a des difficultés à se relever. Une faiblesse musculaire gagne progressivement les membres inférieurs (bassin et haut de la cuisse), entraînant des difficultés pour courir et monter les escaliers, ainsi que des chutes fréquentes. Elle touche ensuite les muscles du dos et les membres supérieurs (omoplate et épaule), avec des difficultés pour attraper des objets en hauteur et lever les bras. Les muscles du dos étant situés le long de la colonne vertébrale, leur affaiblissement entraine une scoliose.
Les muscles respiratoires sont également touchés par la maladie, généralement au moment de l’adolescence. L’altération de leur fonction est accentuée par la survenue d’une déformation de la colonne vertébrale qui gène la respiration. Cela entraine des difficultés à expectorer, un encombrement, une impression de souffle court et la survenue fréquente d’infections (bronchites, pneumonies). En outre, l’atteinte des muscles abdominaux rend la toux moins efficace pour dégager les voies respiratoires.
La maladie s’accompagne également d’une atteinte du muscle cardiaque qui se contracte moins efficacement. Cette atteinte survient à un âge variable et souvent de façon silencieuse. Elle peut se manifester par un essoufflement anormal et des palpitations. Mais le plus souvent, elle est découverte au cours d’examens de contrôle (pratiqués au moins une fois par an). Il s’agit de l’une des complications majeures de la maladie, conduisant à une insuffisance cardiaque.
La maladie entraîne enfin une atteinte des muscles du tube digestif associée à des troubles du transit intestinal qui sont accrus par l’immobilisation et le manque de verticalisation. Le muscle lisse de l’intestin peine à faire progresser les aliments, avec une tendance à la constipation. Ces troubles peuvent aller de simples ballonnements à des douleurs abdominales, voire à des complications graves comme une occlusion intestinale. Une alimentation équilibrée et riche en fibres est nécessaire dès le plus jeune âge.
La myopathie de Duchenne peut aussi toucher les femmes
La présence d’une anomalie génétique sur le gène DMD peut entrainer des symptômes chez la femme. Il s’agit de crampes ou de douleurs musculaires, de fatigue musculaire, voire d’un véritable déficit musculaire pour certaines d’entre elles. De même, le muscle cardiaque peut être atteint de façon plus ou moins manifeste et évolutive. Ainsi, même en l’absence de symptômes, il est conseillé à ces femmes d’avoir une surveillance médicale, notamment cardiaque, tous les cinq ans. Quelques cas exceptionnels de jeunes filles présentant des mutations dans du gène DMD sur les deux chromosomes X ont été rapportés. Elles ont alors développé la maladie. Ce phénomène extrêmement rare ne concerne qu’une dizaine de patientes dans le monde.
Des conséquences variables allant de la fragilité osseuse aux difficultés urinaires
Une fragilité osseuse s’installe progressivement. Le manque de sollicitation mécanique des os, lié à l’immobilisation, favorise leur déminéralisation (ostéoporose). Le risque est alors la survenue de fractures au niveau des membres ou de la colonne vertébrale.
Des problèmes nutritionnels surviennent souvent. Ils se manifestent soit par une prise de poids (voire une obésité au moment de la perte de la marche) quand les apports nutritionnels deviennent supérieurs aux besoins, soit, à l’inverse, par un amaigrissement lié à une perte d’appétit, une dépression et des difficultés à avaler (troubles de la déglutition liés à l’affaiblissement de certains muscles de la gorge).
Une incontinence, correspondant à des pertes occasionnelle et incontrôlées des urines, peut apparaître à un âge variable, généralement à l’adolescence. Elle résulte de l’affaiblissement des structures qui contrôlent la miction. Le phénomène est accentué par le manque de toilettes accessibles aux personnes à mobilité réduite ou par la dépendance d’un tiers pour s’y rendre. Par ailleur, l’immobilité et l’apport insuffisant en liquides favorisent la formation de petits calculs dans la vessie ou dans les reins (lithiase urinaire) qui sont, à terme, très douloureux.
Des troubles de la microcirculation peuvent se produire tardivement. Il s’agit le plus souvent d’une sensation de froid et de picotements au niveau des extrémités des membres, notamment des pieds, liés à un mauvais retour de sang.
Des difficultés d’apprentissage peuvent être liées à des troubles anxieux ou dépressifs ainsi qu’à l’absence de dystrophine dans le cerveau et le cervelet. L’anxiété de l’enfant face à la maladie peut également entrainer des problèmes émotionnels se manifestant par des sautes d’humeur, une certaine irritabilité, voire de l’agressivité ou une baisse des performances scolaires. Quelques enfants présentent des troubles majeurs de la communication.
La prise en charge favorise l’autonomie et la qualité de vie
Actuellement, il n’existe pas de traitement permettant de guérir de la maladie. La prise en charge des patients repose sur l’optimisation de leurs capacités musculaires ainsi que sur la prévention et le traitement des complications, notamment des complications cardiaques et respiratoires.
Les corticoïdes sont utilisés en pratique courante par la majorité des praticiens pour tenter de ralentir la progression de la maladie. Les études ont montré que ces médicaments prolongent la période de marche de deux ans en moyenne. Néanmoins, de nombreux enfants ne répondent pas à ce traitement qui entraîne au demeurant des effets indésirables importants comme la fragilisation osseuse et qui contraint les jeunes patients à un régime sévère, pauvre en sel et en sucre.
La fonction cardiaque peut quant à elle être légèrement protégée par une association de médicaments cardioprotecteurs. Il s’agit des IEC (inhibiteurs de l’enzyme de conversion) et des bêta-bloquants indiqués dans l’insuffisance cardiaque.
Une kinésithérapie régulière (trois à cinq séances par semaine) permet d’optimiser la fonction musculaire et de prévenir la survenue d’un risque de fracture. Il est recommandé aux personnes atteintes de myopathie de Duchenne de ne pas « forcer » lors d’activités physiques et de s’arrêter avant le seuil de fatigue ou de douleur. La pratique de la natation est particulièrement adaptée. Se mettre en position debout au moins une heure par jour, si besoin au moyen d’un fauteuil ou d’un appareil verticalisateur, favorise la minéralisation du squelette. Avec le temps, l’utilisation d’un fauteuil roulant électrique donne une bonne autonomie de déplacement.
La kinésithérapie respiratoire précoce est nécessaire. En cas d’insuffisance respiratoire, une ventilation assistée sera nécessaire, notamment au moment de l’adolescence. D’autres techniques appropriées (insufflations passives, toux assistée, aide au désencombrement) aident à l’évacuation des germes. La vaccination antigrippale et anti-pneumococcique permettent également de limiter le risque d’infections. Au moment de l’adolescence, période de forte croissance qui accélère les déformations de la colonne vertébrale, la fixation chirurgicale (arthrodèse vertébrale) maintient le dos droit et soulage les muscles respiratoires.
Des traitements curatifs attendus dans cinq à dix ans
La recherche est très active concernant cette maladie. Les objectifs sont de mieux comprendre le rôle de la dystrophine dans l’apparition des symptômes et de développer de nouvelles pistes thérapeutiques.

© Inserm / Frédérique Koulikoff
Technique du saut d'exon - Pour fabriquer une protéine, la cellule utilise les informations délivrées par un gène. Celui-ci est transcrit en une molécule d’ARN pré-messager, comportant des « briques » nommées exons entre lesquelles sont intercalées des séquences non codantes nommées introns. La maturation des ARN pré-messagers permet notamment de supprimer les introns et conduit à l’obtention d’un ARN messager qui est traduit en protéine. La technique du saut d’exon permet de supprimer un exon qui contient une mutation au cours de l'étape de maturation des ARN pré-messagers. La protéine alors obtenue est plus courte que la protéine « normale », mais elle est fonctionnelle.
Parmi elles, le saut d’exon est l’une des plus prometteuses. Cette technique de « chirurgie du gène » consiste à amener la cellule à produire une version de la dystrophine plus courte que la protéine normale mais fonctionnelle, en « sautant » la partie du gène qui porte la mutation à l’origine de la maladie. Pour y parvenir, les chercheurs mettent au point de petites molécules qui vont cacher la région mutée du gène MDM aux yeux de la machinerie cellulaire chargée de la production des protéines. Plusieurs de ces médicaments sont en développement. Chacun d’entre eux s’adressent à un petit nombre de patients, en fonctions de la nature exacte des mutations à l’origine de leur maladie. L’un d’entre eux, le drisapersen (Prosensa et GSK), est en phase III de développement. Son utilisation pourrait bénéficier à environ 13 % des patients atteints de myopathie de Duchenne. En associant plusieurs de ces médicaments, la technique du saut d’exon pourrait permettre de soigner au moins 40 % des patients.
L’administration de ces petites molécules thérapeutiques se fait par voie sous-cutanée. Un essai français actuellement en préparation à l’Institut de Biotherapie va tester l’efficacité de l’administration de molécules thérapeutiques encapsulées dans un virus servant de vecteur (AVV-U7). L’avantage est que ce vecteur permet de cibler non seulement les muscles squelettiques mais aussi le cœur. Les résultats obtenus chez la souris et le chien sont prometteurs et des essais chez l’homme devraient commencer en 2014-2015. Compte tenu des avancées, les premiers traitements par saut d’exon pourraient être disponibles d’ici 5 à 10 ans.
Dans le même esprit que celui du saut d’exon, des chercheurs développent l’utilisation d’une molécule nommée Ataluren qui permet à la machinerie cellulaire de passer outre une mutation qui interrompt prématurément la synthèse de la dystrophine (codon STOP).  L’Agence européenne du médicament (EMA) a autorisé la mise sur le marché conditionnelle de cette molécule en août 2014, au regard des résultats des essais cliniques en cours : ils indiquent en effet un ralentissement de l’évolution de la maladie ainsi que l’amélioration de la marche pour certains malades.

© Inserm / Jean-Thomas Vilquin
Coupe transversale du muscle squelettique de souris. Un gène qui exprime une protéine colorée en bleu a été introduit dans des cellules précurseuses des fibres musculaires qui constitue le muscle, les myoblastes.
Si ces pistes sont très prometteuses, elles dépendent du type de mutation à l’origine de la maladie du patient à traiter. Une approche moins spécifique consiste à administrer directement le gène codant pour une mini-dystrophine active dans leurs cellules, via un vecteur viral (thérapie génique). Cette technique permettrait de soigner tous les patients, quelle que soit la mutation présente au niveau de leur gène DMD. Les premiers essais menés chez la souris montrent que cette stratégie permet de restaurer l’expression de la protéine dans de nombreux muscles squelettiques et dans le muscle cardiaque. Un essai mené en 2009 chez six malades a permis d’obtenir la synthèse de mini-dystrophines chez deux patients. Mais il a aussi soulevé le problème majeur lié à la réponse immunitaire : quatre patients ont développé des anticorps contre le virus vecteur. Ce problème immunologique doit être réglé avant d’aller plus loin dans cette voie. Des études sont actuellement en cours chez le chien dystrophique.
En attendant ces traitements curatifs, les chercheurs tentent d’empêcher la mort des fibres musculaires ou encore d’éliminer la fibrose. Cette dernière s’installe quand les cellules souches musculaires sont épuisées et que le muscle ne peut plus se régénérer, ainsi qu’en réponse à un environnement inflammatoire. Des antifibrotiques, comme l’halofuginone, sont en cours de développement.
Les chercheurs tentent également d’augmenter la force musculaire avec des inhibiteurs de myostatine. La myostatine est une protéine qui limite naturellement la croissance des fibres musculaires. De premiers essais montrent que ces inhibiteurs sont efficaces à condition de réparer au préalable les fibres musculaires. Cette technique pourrait donc intervenir dans un second temps, après une thérapie génique ou un saut d’exon.
Par ailleurs, un registre de patients permettant de recenser les personnes malades est en cours de développement. Ce projet implique l’ensemble des laboratoires français de diagnostic moléculaire et des centres de référence des maladies neuromusculaires. Il permettra de mieux comprendre les mutations du gène DMD, d’établir des corrélations génotype/phénotype ou encore de proposer des essais cliniques aux patients en fonction de leur profil génétique. Il s’agit de la base de données UMD-DMD.

Note :
*Coordonnées des consultations de conseil génétique disponibles sur le site orphanet.fr ou au numéro maladies rares info services 0810 63 19 20.

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Troubles obsessionnels compulsifs
Les troubles obsessionnels compulsifs (TOC) sont des comportements répétitifs et irraisonnés mais irrépressibles qui touchent le plus souvent des sujets jeunes, voire des enfants. Des traitements médicamenteux et les thérapies cognitivo-comportementales permettent de soulager certains patients. D’autres solutions thérapeutiques, comme la stimulation cérébrale profonde ou la chirurgie dite lésionnelle, sont à l’étude pour les cas les plus sévères. Les progrès en imagerie médicale et le développement de modèles animaux ont permis de mieux comprendre les mécanismes des TOC au cours des dernières années.
Dossier réalisé avec la collaboration du Pr Antoine Pelissolo (UPMC - CNRS USR 3246, service de psychiatrie adulte, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris) et du Dr Luc Mallet (UPMC - Inserm UMRS 975 - CNRS UMR 7225, Institut du cerveau et de la moelle épinière- ICM, hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris) - Avril 2012.
Des obsessions irraisonnées et des comportements irrépressibles

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Se laver les mains de façon répétée, vérifier sans cesse que la machine à café est bien éteinte ou encore remettre systématiquement les objets à leur place relèvent de ces comportements appelés troubles obsessionnels compulsifs (TOC). Les personnes qui souffrent de TOC sont obsédées par la propreté, l'ordre, la symétrie ou sont envahies de doutes et de peurs irrationnels. Pour réduire leur anxiété, elles effectuent des rituels de rangement, de lavage ou de vérification durant plusieurs heures chaque jour dans les cas graves.
Les obsessions typiques sont la propreté, les germes et la contamination, la peur de commettre des actes d'impulsions violentes ou agressives ou encore le sentiment de se sentir excessivement responsable de la sécurité d'autrui. Il s’agit d’une véritable maladie, très handicapante au quotidien, pouvant même empêcher une vie sociale ou professionnelle normale. La personne perd le sens des priorités, même si elle a conscience que ses obsessions proviennent de sa propre activité mentale.
La maladie touche le plus souvent des sujets jeunes, voire des enfants. La plupart des obsessions et compulsions sont les mêmes que chez les adultes. Chez l’enfant, les compulsions impliquent le plus souvent la famille. Ils peuvent, par exemple, insister pour que leur linge soit lavé de nombreuses fois, vérifier de façon répétée leur travail ou se mettre en colère face au désordre d’autres membres de la famille.
Quelle fréquence parmi la population ?
Les TOC touchent environ 2 % de la population (1). Il s’agit ainsi de la 4e pathologie psychiatrique la plus fréquente après les troubles phobiques, les addictions et les troubles dépressifs. Le début du trouble est le plus souvent précoce et son évolution est chronique : environ 65 % des cas débutent avant l'âge de 25 ans et 15 % après 35 ans. Il peut survenir dès la petite enfance avec une prévalence allant jusqu’à 3,6 % avant 18 ans (2).
Des mécanismes propres et communs à d’autres maladies psychiatriques
Les progrès en imagerie médicale ou encore le développement de modèles animaux ont permis de mieux comprendre les mécanismes de la maladie au cours des dernières années. Les scientifiques ont identifiéplusieurs circuits cérébraux perturbés, notamment les ganglions de la base impliqués dans le comportement et la motricité, ou encore le cortex cingulaire antérieur et le cortex orbito-frontal, davantage impliqués dans la gestion des émotions. Les malades présentent une hyperactivité au niveau de ces zones qui pourrait s’expliquer par l’action de certains neuromédiateurs comme la sérotonine, la dopamine ou encore la vasopressine.
Le dysfonctionnement des structures impliquées dans les émotions est retrouvé dans d’autres maladies psychiatriques. Cela pourrait expliquer en partie le fait que la maladie est souvent associée à d’autres troubles psychiatriques : dépression, trouble anxieux ou encore phobie sociale. En revanche, la perturbation des ganglions de la base est spécifique aux troubles obsessionnels compulsifset pourrait expliquer les problèmes de contrôle de l’action chez ces patients.
Par ailleurs, les études familiales ont montré l’influence de facteurs génétiques dans l’émergence de la maladie, même si leur rôle reste mal défini (1).
Quels traitements pour quels patients ?
En cas d’angoisse et/ou de handicap lié aux troubles, la maladie doit être prise en charge. Les traitements de référence chez l’adulte et l’enfant sont les antidépresseurs (inhibiteurs de recapture de la sérotonine en première intention) et la thérapie cognitivo-comportementale (séances individuelles ou familiales, hebdomadaires ou quotidiennes en fonction de la sévérité) ou l’association des deux. Les antipsychotiques qui ciblent la dopamine peuvent également être utiles. Ces traitements permettent d’améliorer nettement deux tiers des patients et d’en guérir environ 20 % (1).
De nombreux patients restent donc réfractaires à la prise en charge. On parle alors de troubles obsessionnels compulsifs résistants. Pour ces derniers, des techniques chirurgicales ou de stimulation cérébrale peuvent être proposées au cas par cas.
Vers un nouveau mode de prise en charge des TOC résistants
Les traitements médicamenteux actuels ne sont pas satisfaisants pour deux raisons, ils ne ciblent pas des mécanismes spécifiques de la maladie et laissent de nombreux patients en échec thérapeutique. A ce titre, de nouvelles techniques font peu à peu leur chemin.
La chirurgie lésionnelle est pratiquée au cas par cas chez les sujets les plus sévères. Elle consiste actuellement à léser légèrement une zone du cerveau impliquée dans le TOC à l’aide de rayons gamma, sans ouverture de la boîte crânienne. Le taux de réponse varie de 50 % à 67 % mais l’incertitude plane sur le choix des zones à cibler (1). En outre, ces lésions sont irréversibles et la technique est donc éthiquement discutable. Elle pourrait être rapidement abandonnée au profit de la stimulation cérébrale profonde ou la stimulation magnétique transcrânienne qui sont réversibles, et être réservée aux cas exceptionnels de patients justifiant une intervention et présentant une contre-indication à ces dernières techniques.

© Inserm / Mallet Luc, Yelnik Jérôme & Bardinet Eric
Stimulation intracérébrale contre les TOC.
La stimulation cérébrale profonde est actuellement évaluée chez les patients les plus atteints. Elle a déjà fait ses preuves dans le traitement de la maladie de Parkinson ou encore de l’épilepsie et les complications sont relativement rares. Elle consiste à implanter des électrodes dans le cerveau et à envoyer de façon chronique des impulsions électriques permettant de moduler l’activité de certaines zones impliquées dans la production des comportements. Ces électrodes sont connectées à un neurostimulateur implanté sous la peau et les paramètres de stimulation (fréquence, voltage, durée d’impulsion) sont ajustés par le médecin à l’aide d’un programmateur externe.
Une étude française parue en 2008 (3) montre qu’après trois mois de stimulation, deux tiers des patients répondent au traitement avec la disparition de plus d’un quart des symptômes et le retour à un fonctionnement global satisfaisant. Les auteurs ont par ailleurs constaté que certains dysfonctionnements étaient prédictifs de la réponse à ce traitement (4).


© CNRS Photothèque - Fresillon Cyril
Repérage de points anatomiques de référence sur la tête d'un sujet, en préparation d'une séance robotisée de stimulation magnétique transcrânienne (TMS).
Trois études sont en cours en France pour identifier les meilleures cibles à stimuler, évaluer le bénéfice de cette technique versus placebo ou encore le coût de cette prise en charge par rapport aux coûts de la maladie. Il s’agit des études PRESTOC2, UNIBIL et STOC2. Cette dernière compare la stimulation du striatum ventral ou du noyau sous-thalamique chez une trentaine de patients.
La stimulation magnétique transcrânienne est également en cours d’évaluation. Elle est moins invasive puisqu’elle ne nécessite pas l’implantation d’électrodes et repose sur l’application d’un champ magnétique dirigé vers certaines zones du cerveau impliquées dans la maladie.
Cette technique est utilisée depuis plus de 10 ans dans la dépression et montre des résultats préliminaires positifs dans les TOC. Une étude est en cours chez 40 patients versus placebo pour une durée de trois ans.

Les autres champs de la recherche
Mécanismes de la maladie
La recherche se poursuit pour tenter de clarifier les dysfonctionnements à l’origine de la maladie. Des travaux ont récemment mis en avant l’implication probable de facteurs auto-immuns dans certaines formes précoces de la maladie. Des auto-anticorps seraient dirigés contre les ganglions de la base, siège de la motricité et du comportement, entraînant des dysfonctionnements neuronaux. Ce phénomène serait concomitant à des infections, par exemple à streptocoque chez l’enfant, qui dérégleraient le système immunitaire (5).
Suivi des patients atteints de TOC
Les experts cherchent par ailleurs à mieux connaître le devenir des patients atteints de troubles obsessionnels compulsifs, notamment grâce à des études de cohortes. Une étude longitudinale démarre ainsi dans quatre centres français dont l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris. Cette étude, dite RADAR, permettra de suivre 200 patients pendant trois ans afin de récupérer des données sur l’évolution de la maladie, les facteurs de risque, les comorbidités, les complications, les traitements mis en œuvre, etc.

Notes
(1) Haute Autorité de Santé, Rapport 2004 "Troubles obsessionnels compulsifs résistants : prise en charge et place de la neurochirurgie fonctionnelle"
(2) Association AFTOC
(3) Mallet et coll. Subthalamic Nucleus Stimulation in Severe Obsessive Compulsive Disorder. New England Journal of Medicine, Volume 359, Issue 20: November 13, 2008
(4) Welter et coll. Basal ganglia dysfunction in OCD: subthalamic neuronal activity correlates with symptoms severity and predicts high-frequency stimulation efficacy. Translational Psychiatry (2011) 1, e5 (groupe Nature)
(5) Nicholson TR et coll. Prevalence of anti-basal ganglia antibodies in adult obsessive−compulsive disorder: cross-sectional study. Br J Psychiatry. 2012 Jan 26.