Génomique et informatique

La presse généraliste, et bien entendu la presse spécialisée, se font régulièrement l'écho du séquençage complet d'un nouveau génome. Il est cependant impossible pour le grand public de se rendre compte à quel point les choses vont vite: sont disponibles actuellement les séquences complètes des génomes de 51 bactéries et de 4 organismes multicellulaires, cependant que sont en cours les séquençages de 210 (!) génomes bactériens et de nombreux organismes supérieurs (rat, souris, chimpanzé et plusieurs plantes en particulier). Pour le non spécialiste, il n'est pas non plus facile d'imaginer le rôle crucial de l'informatique dans le processus conduisant à la connaissance de la séquence complète d'un génome. En fait, l'ordinateur joue un rôle central à toutes les étapes, depuis la gestion des données brutes dans les centres de séquençage jusqu'à l'assemblage final de la séquence complète, la recherche des gènes et la mise à disposition des résultats dans des banques spécialisées. Si l'on définit la génomique comme étant "le séquençage des génomes puis tout ce que l'on peut en tirer", alors à coup sûr il n'y aurait pas de génomique sans informatique. Certes, et l'on ne peut que s'en féliciter, le dernier mot revient toujours au biologiste. Mais il n'est pas faux d'affirmer que grâce -entre autre- à l'informatique, notre vision des génomes et de leur évolution a été bouleversée. Plus les séquences s'accumulent et plus la fameuse image de F. Jacob concernant "le bricolage de l'évolution" s'avère pertinente. Pour le biologiste que je suis, et sans doute pour la majorité des gens, l'apport principal de la génomique est de nous donner des pistes pour répondre aux questions classiques et lancinantes "qui suis-je, d'où viens-je, où vais-je?" grâce à la comparaison des séquences de différents génomes. Ces comparaisons ont le mérite de remettre les choses à leur place et de nous rappeler le devoir d'humilité: que notre génome ne comporte guère que deux fois plus de gènes que celui d'un ver microscopique ne flatte sans doute pas notre ego et nous montre bien l'étendue de notre ignorance. D'un point de vue plus pratique, c'est la connaissance de la batterie complète des gènes d'un organisme qui permet de réaliser des "puces à ADN" grâce auxquelles des kits de diagnostic simples et efficaces peuvent être mis au point -après toute une série d'analyses informatiques non triviales. C'est certainement une bonne nouvelle pour le thérapeuthe. A nous cependant de veiller à ce que leur usage ne soit pas indûment détourné à des fins de "sélection" inadmissibles. A nous également de faire le tri entre le possible et les promesses prématurées de thérapie génique triomphante. Il est clair que "la génomique" est source de progrès incontestables dans la connaissance pure et dans ses applications. Il n'en reste pas moins, et la chose est banale, qu'elle soulève de nombreuses questions morales ou éthiques: elles ne sont pas près d'être résolues tant l'ampleur des aspects financiers qui en découlent faussent le débat, qui n'est d'ailleurs pas simple ....

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Les bases génétiques de l'évolution humaine
Aucun élément du patrimoine génétique humain n'est spécifiquement propre à notre espèce. Nos gènes, nos chromosomes, nos cellules et nos ADN sont les mêmes que ceux des autres êtres vivants, d'autant plus partagés que ces derniers sont nos plus proches parents. Ces comparaisons nous obligent à une grande modestie quant a la spécificité humaine, qui réside ailleurs. Si elles ont des conséquences en matière d'éthique, notre société ne semble pas en être consciente. A un autre niveau, la variation des gènes entre individus et leurs diverses fréquences entre populations nous permet de reconstituer, de plus en plus précisément, l'histoire de nos ancêtres et la façon dont ils ont réparti leurs gênes à la surface de la planète au cours des mille derniers siècles. Des résultats fondamentaux, tant pour notre curiosité que pour des problèmes touchant à la santé publique, en sont attendus.

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Paris, 28 septembre 2011

Identification d'un gène associant agressivité et audace chez un poisson modèle

Un gène responsable du comportement agressif et audacieux vient d'être identifié chez le poisson zèbre par une équipe du Laboratoire neurobiologie et développement du CNRS. Caractérisé par trois composantes : témérité, tempérament explorateur et agressivité, cette association comportementale spécifique est décrite chez de nombreuses espèces animales. Chez le poisson zèbre, elle serait due à l'action d'un seul gène (fgfr-1) via sa régulation du taux d'histamine dans le cerveau, neurotransmetteur impliqué dans de nombreux comportements. Ces résultats sont publiés dans The Journal of Neuroscience le 28 septembre 2011.
Le comportement d'« agressivité et audace » est bien connu des spécialistes et associe trois composantes : une témérité, une agressivité et un tempérament explorateur sensiblement au-dessus de la moyenne. Ce comportement, appelé aussi proactif, a été décrit chez de nombreuses espèces de poissons, oiseaux et mammifères. Les chercheurs du Laboratoire neurobiologie et développement du CNRS ont choisi de l'étudier chez le poisson zèbre, un modèle animal de plus en plus apprécié des généticiens et des neurobiologistes. Pour cela, ils ont tout d'abord mis au point des tests comportementaux permettant de mesurer quantitativement les trois facettes de ce comportement agressif et audacieux. Ils ont ensuite identifié une souche de poisson zèbre, appelée spiegel, dont le caractère proactif sort clairement de la norme. Les tests ont montré que ces poissons étaient particulièrement agressifs envers leurs congénères, peu intimidés par les leurres simulant des prédateurs et plus aventureux pour explorer de nouveaux environnements.

La souche spiegel possède une mutation dans le gène fgfr-1 codant pour un récepteur membranaire sensible au FGF, un facteur de croissance très important pour le développement des vertébrés, en particulier pour la croissance du cerveau. La mutation du récepteur Fgfr1 présente chez spiegel réduit l'activation des signaux intracellulaires normalement déclenchée par le FGF. Conséquence de cette mutation, les poissons spiegel présentent un faible taux cérébral d'histamine, un neurotransmetteur connu pour réguler l'appétit, le sommeil et l'attention. C'est ce faible taux d'histamine qui est responsable du comportement anormal du poisson. En effet : un simple traitement pharmacologique visant à augmenter le taux d'histamine a permis aux chercheurs de rendre aux poissons portant la mutation spiegel un comportement normal, c'est-à-dire un comportement similaire à la moyenne des poissons zèbre.

Ces travaux montrent que l'association des trois aspects qui définissent le comportement d'agressivité et d'audace dépend de l'action d'un gène unique que possèdent tous les vertébrés. Les facteurs environnementaux (physico-chimie, densité d'animaux, nourriture…) influent certainement aussi sur le comportement mais le gène fgfr-1 semble régler le niveau de base de proactivité. Ces résultats offrent une meilleure compréhension moléculaire et neurophysiologique de ce comportement spécifique. Néanmoins, des études ultérieures devront élucider les mécanismes moléculaires qui lient le gène fgfr-1 au taux d'histamine et la production d'histamine au comportement des animaux.

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La notion d'évolution

« Rien n'a de sens en biologie si ce n'est à la lumière de l'évolution ». Cet adage célèbre de Th Dobzhansky prend encore plus de valeur quand on se rend compte à quel point la notion d'évolution a été difficile à faire émerger. En effet, au 18ème siècle, de nombreuses idées fausses, comme le créationnisme, l'échelle des êtres, les métamorphoses, la génération spontanée, empêchaient la constitution d'une biologie cohérente. Pas à pas, principalement par la réfutation de ces dernières, un environnement propice à l'apparition du transformisme s'est constitué. Avec Charles Darwin, au milieu du 19ème siècle, un cadre théorique cohérent se met en place à partir des deux concepts-clés que sont la descendance avec modification et la sélection naturelle. Mais il faudra attendre presque un demi-siècle pour que la génétique puisse asseoir une théorie que l'on baptisera du terme de « théorie synthétique » à l'aube de la Seconde Guerre Mondiale. Ce cadre conceptuel va connaître diverses révolutions qui vont susciter de vastes discussions, parfois houleuses. Avec la cladistique, la classification se trouve bouleversée ; le gradualisme est remis en cause par le concept d'équilibre ponctué et le renouveau du catastrophisme en paléontologie ; l'accès au génome permet de mieux comprendre ce qu'est la nouveauté génétique, en particulier au niveau des gènes de développement ; on se rend compte que la sélection ne joue pas sur tous les caractères… C'est donc une notion de l'évolution, complexe mais cohérente, qui émerge à la fin du 20ème siècle. Les implications philosophiques sont importantes. Mais peut-être que l'une des idées les plus fortes consiste à comprendre que l'originalité géologique de la planète Terre est continuellement sous la dépendance du vivant. Hervé Le Guyader, Professeur à l'Université P. & M. Curie

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