Paris, 28 OCTOBRE 2011

Dépression : les liens entre environnement, psychologie et génétique se précisent

Les troubles tels que l'anxiété ou la dépression ont des causes à la fois psychologiques et environnementales, ainsi qu'une composante génétique. Toutefois, on ne sait pas encore bien comment chaque élément affecte le fonctionnement du cerveau et génère les symptômes anxieux et dépressifs. Pour mieux comprendre ces interactions, une équipe du Centre émotion-remédiation et réalité virtuelle (CNRS / UPMC / CHU Pitié Salpêtrière) s'est penchée sur l'activité de l'amygdale, une structure du cerveau dont l'activité est anormalement élevée chez les personnes atteintes de troubles anxieux et dépressifs. Les chercheurs ont montré que l'activité de celle-ci peut être modulée en fonction d'un gène, de l'histoire personnelle et de l'activité cognitive des sujets. Ces travaux suggèrent que les psychothérapies pourraient, selon les gènes du patient, avoir des effets différents sur l'activité cérébrale. Publiés en novembre 2011 dans la revue Human Brain Mapping, ils feront la couverture de ce numéro.
Plusieurs travaux, publiés au cours de la dernière décennie, laissent penser que le gène 5-HTTLPR, codant pour le transporteur de la sérotonine, une substance impliquée dans la régulation des émotions, pourrait jouer un rôle important dans la dépression. Le promoteur de ce gène peut se présenter sous une forme longue ou courte, cette dernière pouvant accentuer l'impact des événements stressants sur notre moral. Si cette hypothèse reste controversée, il est en revanche admis que la forme courte du gène provoque une activation plus intense de l'amygdale, structure du cerveau impliquée dans les émotions et la reconnaissance de signaux de danger.

Dans ces nouveaux travaux, les chercheurs ont voulu étudier l'impact de la psychologie et de l'environnement sur cet effet « génétique » en réalisant une IRM cérébrale fonctionnelle sur 45 sujets sains porteurs ou non de la forme courte du gène. Durant l'IRM, des photographies plaisantes ou déplaisantes leur étaient présentées. Les sujets devaient soit indiquer si elles étaient agréables ou désagréables, soit réfléchir aux liens existant entre ces images et eux-mêmes. Selon la présence ou non de la forme courte, les résultats de l'IRM se sont montrés différents. Chez les porteurs de la forme courte, l'activation de l'amygdale était supérieure lorsqu'ils devaient associer la photographie à eux-mêmes que lorsqu'ils devaient juger de son caractère agréable ou désagréable. L'inverse était observé chez les sujets non porteurs de la forme courte. Autrement dit, l'activité de l'amygdale des sujets différait selon la forme du gène, mais aussi selon le type d'activité mentale : description « objective » de l'image ou mise en relation avec leur histoire personnelle.

Au préalable, les sujets avaient également été interrogés sur les événements de vie négatifs qu'ils avaient éventuellement rencontrés au cours de l'année écoulée : difficultés professionnelles, séparation, deuil, etc. Les résultats ont montré que le stress subi durant l'année jouait aussi sur l'influence du gène sur l'activation de l'amygdale, cette interaction « gène – environnement » étant elle-même modifiée par l'activité mentale du sujet.

Ces résultats montrent que le patrimoine génétique des sujets influence, certes, le fonctionnement du cerveau mais que cette influence est modulée aussi bien par l'histoire personnelle des sujets que par leur attitude psychologique. Extrapolés au domaine de la dépression, ces résultats suggèrent également que la psychothérapie, et notamment la thérapie cognitive qui consiste à aider le patient déprimé à appréhender le monde différemment, pourrait avoir des effets différents au niveau cérébral en fonction de certains gènes. Une piste que les chercheurs sont en train de suivre.

Références :
Cognitive Appraisal and Life Stress Moderate the Effects of the 5-HTTLPR Polymorphism on Amygdala Reactivity. Cédric Lemogne, Philip Gorwood, Claudette Boni, Mathias Pessiglione, Stéphane Lehéricy, and Philippe Fossati. Human Brain Mapping. Novembre 2011

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Génomique et informatique

La presse généraliste, et bien entendu la presse spécialisée, se font régulièrement l'écho du séquençage complet d'un nouveau génome. Il est cependant impossible pour le grand public de se rendre compte à quel point les choses vont vite: sont disponibles actuellement les séquences complètes des génomes de 51 bactéries et de 4 organismes multicellulaires, cependant que sont en cours les séquençages de 210 (!) génomes bactériens et de nombreux organismes supérieurs (rat, souris, chimpanzé et plusieurs plantes en particulier). Pour le non spécialiste, il n'est pas non plus facile d'imaginer le rôle crucial de l'informatique dans le processus conduisant à la connaissance de la séquence complète d'un génome. En fait, l'ordinateur joue un rôle central à toutes les étapes, depuis la gestion des données brutes dans les centres de séquençage jusqu'à l'assemblage final de la séquence complète, la recherche des gènes et la mise à disposition des résultats dans des banques spécialisées. Si l'on définit la génomique comme étant "le séquençage des génomes puis tout ce que l'on peut en tirer", alors à coup sûr il n'y aurait pas de génomique sans informatique. Certes, et l'on ne peut que s'en féliciter, le dernier mot revient toujours au biologiste. Mais il n'est pas faux d'affirmer que grâce -entre autre- à l'informatique, notre vision des génomes et de leur évolution a été bouleversée. Plus les séquences s'accumulent et plus la fameuse image de F. Jacob concernant "le bricolage de l'évolution" s'avère pertinente. Pour le biologiste que je suis, et sans doute pour la majorité des gens, l'apport principal de la génomique est de nous donner des pistes pour répondre aux questions classiques et lancinantes "qui suis-je, d'où viens-je, où vais-je?" grâce à la comparaison des séquences de différents génomes. Ces comparaisons ont le mérite de remettre les choses à leur place et de nous rappeler le devoir d'humilité: que notre génome ne comporte guère que deux fois plus de gènes que celui d'un ver microscopique ne flatte sans doute pas notre ego et nous montre bien l'étendue de notre ignorance. D'un point de vue plus pratique, c'est la connaissance de la batterie complète des gènes d'un organisme qui permet de réaliser des "puces à ADN" grâce auxquelles des kits de diagnostic simples et efficaces peuvent être mis au point -après toute une série d'analyses informatiques non triviales. C'est certainement une bonne nouvelle pour le thérapeuthe. A nous cependant de veiller à ce que leur usage ne soit pas indûment détourné à des fins de "sélection" inadmissibles. A nous également de faire le tri entre le possible et les promesses prématurées de thérapie génique triomphante. Il est clair que "la génomique" est source de progrès incontestables dans la connaissance pure et dans ses applications. Il n'en reste pas moins, et la chose est banale, qu'elle soulève de nombreuses questions morales ou éthiques: elles ne sont pas près d'être résolues tant l'ampleur des aspects financiers qui en découlent faussent le débat, qui n'est d'ailleurs pas simple ....

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Les bases génétiques de l'évolution humaine
Aucun élément du patrimoine génétique humain n'est spécifiquement propre à notre espèce. Nos gènes, nos chromosomes, nos cellules et nos ADN sont les mêmes que ceux des autres êtres vivants, d'autant plus partagés que ces derniers sont nos plus proches parents. Ces comparaisons nous obligent à une grande modestie quant a la spécificité humaine, qui réside ailleurs. Si elles ont des conséquences en matière d'éthique, notre société ne semble pas en être consciente. A un autre niveau, la variation des gènes entre individus et leurs diverses fréquences entre populations nous permet de reconstituer, de plus en plus précisément, l'histoire de nos ancêtres et la façon dont ils ont réparti leurs gênes à la surface de la planète au cours des mille derniers siècles. Des résultats fondamentaux, tant pour notre curiosité que pour des problèmes touchant à la santé publique, en sont attendus.

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Paris, 28 septembre 2011

Identification d'un gène associant agressivité et audace chez un poisson modèle

Un gène responsable du comportement agressif et audacieux vient d'être identifié chez le poisson zèbre par une équipe du Laboratoire neurobiologie et développement du CNRS. Caractérisé par trois composantes : témérité, tempérament explorateur et agressivité, cette association comportementale spécifique est décrite chez de nombreuses espèces animales. Chez le poisson zèbre, elle serait due à l'action d'un seul gène (fgfr-1) via sa régulation du taux d'histamine dans le cerveau, neurotransmetteur impliqué dans de nombreux comportements. Ces résultats sont publiés dans The Journal of Neuroscience le 28 septembre 2011.
Le comportement d'« agressivité et audace » est bien connu des spécialistes et associe trois composantes : une témérité, une agressivité et un tempérament explorateur sensiblement au-dessus de la moyenne. Ce comportement, appelé aussi proactif, a été décrit chez de nombreuses espèces de poissons, oiseaux et mammifères. Les chercheurs du Laboratoire neurobiologie et développement du CNRS ont choisi de l'étudier chez le poisson zèbre, un modèle animal de plus en plus apprécié des généticiens et des neurobiologistes. Pour cela, ils ont tout d'abord mis au point des tests comportementaux permettant de mesurer quantitativement les trois facettes de ce comportement agressif et audacieux. Ils ont ensuite identifié une souche de poisson zèbre, appelée spiegel, dont le caractère proactif sort clairement de la norme. Les tests ont montré que ces poissons étaient particulièrement agressifs envers leurs congénères, peu intimidés par les leurres simulant des prédateurs et plus aventureux pour explorer de nouveaux environnements.

La souche spiegel possède une mutation dans le gène fgfr-1 codant pour un récepteur membranaire sensible au FGF, un facteur de croissance très important pour le développement des vertébrés, en particulier pour la croissance du cerveau. La mutation du récepteur Fgfr1 présente chez spiegel réduit l'activation des signaux intracellulaires normalement déclenchée par le FGF. Conséquence de cette mutation, les poissons spiegel présentent un faible taux cérébral d'histamine, un neurotransmetteur connu pour réguler l'appétit, le sommeil et l'attention. C'est ce faible taux d'histamine qui est responsable du comportement anormal du poisson. En effet : un simple traitement pharmacologique visant à augmenter le taux d'histamine a permis aux chercheurs de rendre aux poissons portant la mutation spiegel un comportement normal, c'est-à-dire un comportement similaire à la moyenne des poissons zèbre.

Ces travaux montrent que l'association des trois aspects qui définissent le comportement d'agressivité et d'audace dépend de l'action d'un gène unique que possèdent tous les vertébrés. Les facteurs environnementaux (physico-chimie, densité d'animaux, nourriture…) influent certainement aussi sur le comportement mais le gène fgfr-1 semble régler le niveau de base de proactivité. Ces résultats offrent une meilleure compréhension moléculaire et neurophysiologique de ce comportement spécifique. Néanmoins, des études ultérieures devront élucider les mécanismes moléculaires qui lient le gène fgfr-1 au taux d'histamine et la production d'histamine au comportement des animaux.

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