Laure Schalchli dans mensuel 301
daté septembre 1997 -

Des millions d'anticorps et un grand principe : pour reconnaître l'étranger, encore faut-il se connaître soi-même

La masse du système immunitaire est comparable à celle du foie ou du cerveau. Mais il est éparpillé dans tout l'organisme. En font partie les globules blancs circulant dans le sang, dans la lymphe et imprégnant les tissus. Les principales cellules de l'immunité sont les lymphocytes, qui sont les globules blancs majoritaires dans le sang. Un homme adulte en contiendrait quelque deux mille milliards. Mais il existe beaucoup d'autres cellules impliquées dans l'immunité : globules blancs polynucléaires, monocytes ou macrophages, mastocytes, cellules dendritiques.

Le système immunitaire c'est aussi une série d'organes et de tissus dits lymphoïdes : les ganglions, la moelle des os, la rate, les amygdales, les végétations, l'appendice et des tissus associés au tube digestif et aux poumons en font partie. S'y ajoute le thymus, un organe situé dans le thorax derrière le sternum, qui grossit jusqu'à la puberté puis s'atrophie à l'âge adulte.

Toutes les cellules impliquées dans l'immunité prennent naissance dans la moelle des os. Certains lymphocytes se différencient dans le thymus. Puis ils migrent dans le sang et la lymphe et séjournent temporairement dans la rate, les ganglions, en se concentrant à proximité de la peau et des muqueuses, partout où le risque de pénétration d'intrus est grand. En permanence, le système immunitaire assure l'intégrité de l'organisme face aux substances étrangères, aux bactéries, aux virus, aux parasites.

Quand a-t-il été découvert ?
Le 14 mai 1796, un médecin de Berkeley, Edward Jenner, fait une expérience capitale. Il prend au mot une croyance populaire, selon laquelle une maladie de la vache cowpox , maintenant appelée vaccine peut rendre l'homme réfractaire à la variole. Il introduit du pus d'une femme atteinte de la maladie bovine dans le bras du jeune James Phipps, un enfant de 8 ans en parfaite santé. Six semaines plus tard, il injecte au garçon du pus d'un malade atteint de variole. James Phipps reste en bonne santé. La vaccination est née.

Un peu plus de quatre-vingts ans plus tard, Louis Pasteur fournit un début d'explication au succès de Jenner. En injectant à des poules de vieilles souches atténuées de bacilles du choléra, Pasteur et Emile Roux les protègent d'une infection ultérieure par le même microbe, mais pas par d'autres germes. Pasteur répète l'expérience, entre autres, avec des bacilles du charbon inactivés par la chaleur. On trouve ici les propriétés essentielles des réactions immunitaires : la vaccination ne protège que contre l'agent vaccinant spécificité, la protection est complète efficacité, le vaccin protège pendant des années, voire toute la vie mémoire.

Peu après, le zoologiste et microbiologiste russe Ilya Mechnikov propose sa théorie « cellulaire » de l'immunité, qui fait intervenir des cellules spécialisées. Pour la première fois, il suggère que l'inflammation n'est pas une composante nocive de la maladie, mais une réaction de l'organisme qui tend à protéger le malade. C'est au tournant du siècle que la réaction immunitaire est rattachée à l'apparition dans le sang de protéines spécifiques, les anticorps. En 1890, l'Allemand Emil von Berhing et le Japonais Shibasaburo Kitasato isolent les premiers d'entre eux, des substances solubles capables de neutraliser les toxines diphtérique et tétanique.

Qu'est-ce qu'un anticorps ? Comment est-il fabriqué ?
Le nom d'abord, anticorps, vient de ce que cette substance reconnaît le corps étranger et s'y fixe. On ne parle pas d'anticorps sans parler de son partenaire obligé, l'antigène, nommé ainsi parce que c'est justement... le « générateur » d'anticorps. L'antigène est le composé qui, quand on l'introduit dans l'organisme, provoque la formation d'anticorps spécifiques dirigés contre lui. La définition se mord la queue.

Les anticorps sont des protéines solubles présentes dans le sang. On les appelle également immunoglobulines. Elles sont fabriquées par un type particulier de globules blancs, les lymphocytes B. Le sang humain en contient une quantité énorme : un litre recèle environ soixante-dix grammes de protéines, dont dix à vingt grammes d'immunoglobulines.

Un casse-tête a dès le départ préoccupé les immunologistes. Un anticorps reconnaît de façon extrêmement fine et spécifique un antigène. Or il existe, dans la nature, un nombre indéfini d'antigènes. Le système immunitaire peut donc produire des anticorps contre n'importe quoi, y compris des substances créées par l'industrie chimique du XXe siècle.

Pour l'expliquer, on a d'abord pensé que les anticorps s'adaptent à l'antigène injecté, qu'ils « apprennent » sa forme en s'y modelant. Ce modèle, dit instructionniste, a été défendu jusqu'à la fin des années 1950. Il a été détrôné par celui de la « sélection » des anticorps : une diversité énorme d'anticorps existe bel et bien dans l'organisme. L'arrivée d'un antigène sélectionne ceux qui le reconnaissent et s'y fixent. Un processus somme toute très darwinien. Le modèle de la sélection supposait cependant de résoudre un problème de taille : la fabrication de millions d'anticorps différents, bien plus que le nombre total de gènes disponibles dans les chromosomes.

Deux phénomènes génétiques exceptionnels, qui ont lieu dans les lymphocytes, assurent une telle diversité. Ils ont été découverts pendant les années 1970. Le premier est un « remaniement » du génome. Chaque anticorps est codé par un gène unique, construit à partir de plusieurs pièces détachées : au moins trois tronçons génétiques différents, choisis parmi plus d'une centaine, sont coupés et placés bout à bout. De plus, l'assemblage des tronçons est assez imprécis. Ce jeu de combinaisons permet de produire une diversité considérable d'anticorps, libérés par autant de lymphocytes différents. Des chiffres ont été avancés, très divers eux aussi : un million, dix milliards...

Le second processus laisse encore les généticiens perplexes. Certaines portions des gènes codant les anticorps mutent à une vitesse impensable dans le reste du génome. Le taux de mutation peut y être jusqu'à dix millions de fois plus élevé. Ce mécanisme, qui entraîne une augmentation extrême de la diversité, touche les anticorps déjà sélectionnés par l'antigène. Il a lieu dans les lymphocytes activés, en réponse à l'antigène, et se solde par la production et la sélection d'anticorps encore plus « performants ».

Notons enfin que contrairement à une simplification abusive, chaque antigène est reconnu par de nombreux anticorps différents. Et vice versa : un même anticorps reconnaît plusieurs antigènes. Les immunologistes parlent de dégénerescence de la reconnaissance.

Pourquoi rejette-t-on les greffes ?
Parce que l'organe greffé contient des composants, plus exactement des protéines, qui n'existent pas dans le corps du receveur. Le système immunitaire détecte ces protéines étrangères et détruit les tissus qui les portent.

Ces protéines spéciales sont appelées « molécules d'histocompatibilité » du grec histos , tissu. Elles ont des propriétés étonnantes. Normalement, à l'intérieur d'une espèce, donc chez l'homme, les protéines varient peu d'une personne à l'autre, sauf anomalie génétique. Dans le cas des molécules d'histocompatibilité, pour une seule protéine - c'est-à-dire pour un seul gène - on peut trouver plus de cent versions différentes dans la population. Comme ces protéines sont de surcroît assez nombreuses quelques dizaines, deux individus pris au hasard ont très peu de chances de porter les mêmes. Les protéines d'histocompatibilité sont ainsi de très bons marqueurs du « soi » biologique. Dernière particularité, toutes les cellules de l'organisme exhibent ces protéines à leur surface. A quelques exceptions près : les spermatozoïdes en sont dépourvus ; les globules rouges aussi, ce qui facilite les transfusions...

Ces protéines sont codées par un groupe de gènes, le « complexe majeur d'histocompatibilité » CMH. Qui est effectivement fort complexe et très étudié par les immunologistes et les généticiens. Il contient au moins une cinquantaine de gènes différents, mais seulement certains dits de classe I et II interviennent dans la reconnaissance du soi. Chez l'homme, on appelle souvent ces protéines HLA human-leucocyte-associated antigens , parce qu'elles ont été découvertes par hasard sur les globules blancs les leucocytes. On les distingue par des lettres : HLA A, B, C, E, F, G, DP, DQ, DR... Deux vrais jumeaux ont exactement les mêmes HLA. Deux frères et soeurs ont moins d'une chance sur seize d'hériter d'un lot identique. Connaissant la répartition des différentes formes de HLA dans la population, on estime que cette probabilité tombe à un sur 40 000 pour deux personnes prises au hasard.

D'autres protéines jouent un rôle mineur dans le rejet des greffes. Elles sont très variées et la liste est loin d'être close. L'une d'entre elles, « HY », est présente uniquement chez les hommes, car elle est codée par un gène situé sur le chromosome Y. Résultat : une femme rejette le rein ou le coeur d'un homme, même s'ils ont les mêmes HLA.

Comment le système immunitaire détecte-t-il les intrus ?
Dans les années 1970 a été faite une découverte étonnante : le système immunitaire n'est pas capable d'identifier les composés étrangers tels quels. Il ne reconnaît le « non-soi » que s'il est associé aux marqueurs du « soi » : les antigènes ne sont vus que s'ils sont portés, présentés par les protéines d'histocompatibilité. Tout est affaire de coopération entre cellules.

Très schématiquement, la reconnaissance de la plupart des bactéries qui pénètrent dans l'organisme se déroule de la façon suivante. En permanence, des sentinelles abondantes dans la peau, les muqueuses et les ganglions, les cellules dendritiques et les macrophages, captent les intrus et les ingèrent. Les antigènes bactériens sont digérés, fragmentés, puis exhibés à la surface de ces cellules. Ils n'y sont jamais exposés seuls, mais nichés au sein des protéines d'histocompatibilité. C'est sous cette forme que le système immunitaire les reconnaît. La reconnaissance est assurée par les lymphocytes : tous portent à leur surface des molécules semblables aux anticorps, mais ancrées sur la cellule. Ceux qui fixent spécifiquement l'antigène intrus sont sélectionnés et se multiplient. Entrent d'abord en jeu les lymphocytes T, baptisés ainsi parce que leur maturation se fait dans le thymus, puis les lymphocytes B, qui produisent les anticorps.

Autre cas possible : l'organisme est envahi par des virus. C'est la cellule infectée qui présente directement aux lymphocytes des fragments du virus, lovés dans les protéines du soi.

Lorsqu'un antigène a été reconnu une première fois, le système immunitaire s'en souvient. La mémoire repose sur des cellules à durée de vie extrêmement longue : elles - ou leurs descendantes - restent dans la rate, dans les ganglions, pendant des mois ou des années, prêtes à se réveiller si l'antigène réapparaît. En revanche, la très grande majorité des lymphocytes ne vivent que quelques jours : après avoir été activés et s'être multipliés à très grande allure pendant la réponse immunitaire, ils meurent en masse, se suicidant en réponse à des signaux externes. On ignore complètement ce qui permet à certains d'échapper à l'hécatombe.

Comment les détruit-il ?
L'organismerépond généralement à l'invasion de bactéries ou de virus par de la fièvre, puis par une réaction inflammatoire : le lieu de l'infection devient rouge, douloureux, gonflé. Les tissus infectés libèrent des substances chimiques qui dilatent les vaisseaux, provoquent un afflux de sang, attirent les globules blancs. Ces derniers affluent et détruisent les bactéries ou les cellules infectées. Si l'on entre dans les détails de la réponse immunitaire, l'affaire se complique très vite. Entrent en jeu une panoplie de cellules qui communiquent soit par contact physique, soit en libérant dans leur voisinage des signaux chimiques.

Les anticorps neutralisent les bactéries ou leurs toxines en les agglutinant et en activant contre elles des enzymes sanguines, regroupées sous le nom de système du complément. Mais ce n'est que l'une des armes du système immunitaire. L'entrée de bactéries provoque un recrutement en cascade. Les lymphocytes T « auxiliaires » ou CD4 activent les lymphocytes B, qui se multiplient et sécrètent les anticorps. Un seul lymphocyte peut en produire plus de dix millions par heure. D'autres cellules, les polynucléaires et les macrophages, ingèrent et tuent les microbes. La lutte contre les virus ou contre certaines bactéries se développant à l'intérieur des cellules fait intervenir d'autres acteurs, les lymphocytes T tueurs ou CD8. Ces derniers reconnaissent directement les cellules infectées et les tuent en y déclenchant un programme interne de suicide.

D'où viennent les maladies auto-immunes ?
La question est loin d'être vraiment résolue. Dans ces maladies, le système immunitaire s'attaque aux propres éléments de l'organisme : les cellules du pancréas dans certains diabètes, la gaine des neurones dans la sclérose en plaques, les globules rouges dans certaines anémies... L'élément déclenchant reste assez mystérieux. Un point est sûr : nous produisons tous des anticorps et des lymphocytes dirigés vers les constituants du corps humain. Certains pensent même que c'est indispensable à l'équilibre du système immunitaire. Mais en temps normal, ces lymphocytes sont inactifs.

Très tôt, durant la vie embryonnaire, le système immunitaire apprend à devenir tolérant vis-à-vis de ses propres constituants. Dans le thymus de l'embryon, beaucoup de lymphocytes dirigés contre les constituants du corps sont éliminés. D'autres sont simplement « muselés », empêchés d'agir on parle d'anergie des lymphocytes. L'hypothèse actuelle est que pour entrer en jeu un lymphocyte a besoin de recevoir au moins deux signaux. D'une part, il lui faut reconnaître l'antigène, présenté par une cellule adéquate. D'autre part, il doit recevoir en même temps un signal délivré par la cellule présentatrice, par contact direct ou sous forme d'une substance soluble. Dans l'embryon, ce second signal ferait défaut, ce qui entraînerait la mort ou l'anergie de tous les lymphocytes reconnaissant les constituants du corps.

Cette « éducation » du système immunitaire se poursuit à l'âge adulte. L'organisme fabrique en permanence des lymphocytes dirigés contre ses propres constituants. C'est la présence ou l'absence du second signal - qui reflète peut-être le danger associé à l'antigène - qui aiguillerait le système vers la tolérance ou vers la réaction immunitaire. Certaines maladies auto-immunes ont été associées à des HLA particuliers. La présentation de l'antigène par telle ou telle molécule d'histocompatibilité pourrait favoriser l'activation des lymphocytes dirigés contre les constituants du corps. Une autre piste est qu'une infection virale peut modifier la présentation des antigènes du soi et induire certains lymphocytes à y réagir.

Pourquoi un corps étranger comme le foetus est-il toléré par la mère ?
C'est ce qu'on appelle le « privilège immunitaire », qui profite d'ailleurs aussi aux cellules cancéreuses. Il n'existe pas d'explication unique à ce phénomène.

Pour le foetus, le scénario suivant est avancé. Lorsque l'oeuf se niche dans l'utérus, ses enveloppes ne portent pas les protéines d'histocompatibilité HLA classiques ; il échappe ainsi au rejet de greffe. Cependant, les cellules sans HLA sont normalement détruites par une catégorie spéciale de cellules immunitaires, les cellules tueuses naturelles, qui reconnaissent l'absence du soi. Et l'utérus en regorge. L'embryon échapperait à la destruction car ses enveloppes portent un autre type de protéines HLA, appelées HLA-G, qui agissent comme des immunosuppresseurs.

Quant aux cellules cancéreuses, elles produisent des antigènes anormaux qui devraient également entraîner leur destruction par le système immunitaire. Peut-être y échappent-elles par le mécanisme décrit ci-dessus. Leur furtivité pourrait aussi être liée au fait que ce ne sont pas de bonnes « présentatrices » d'antigènes : elles ne délivreraient pas le second signal adéquat. Autre hypothèse : les cellules cancéreuses libèrent des signaux captés par les cellules immunitaires, les poussant à un suicide anticipé ou rendant leur réponse inefficace. Ces hypothèses ne sont pas exclusives : l'homme évolue avec ses tumeurs depuis des millions d'années, aux cours desquelles a dû s'instaurer un dialogue complexe entre ces dernières et le système immunitaire.

D'où viennent les allergies ?
Ce sont des réactions immunitaires exacerbées - et surtout mal aiguillées. Leur nom fait référence à cette réponse particulière du grec allos , autre, et ergon , travail. La rougeur, l'oedème, les démangeaisons sont dus à la libération dans la peau, dans les muqueuses du nez, dans les bronches, de grandes quantités de substances chimiques responsables de l'inflammation, en particulier de l'histamine. Ces substances font partie intégrante d'une réponse immunitaire normale, mais la machine s'est emballée.

Même si seulement 10 à 20 % des personnes s'en plaignent, tout le monde est plus ou moins allergique. C'est une question d'équilibre dans la réponse immunitaire. Un antigène peut, une fois qu'il a été reconnu par les lymphocytes T auxiliaires, donner lieu à deux réponses différentes. Schématiquement, la première voie recrute les lymphocytes tueurs et permet le rejet des greffes ou la lutte antivirale. La seconde, mise en jeu dans la lutte contre les parasites et beaucoup de bactéries, favorise la formation d'anticorps. Ces voies ont été baptisées TH1 et TH2 pour T helper 1 et 2, parce qu'elles sont mises en route par deux types de lymphocytes auxiliaires, qui émettent des signaux différents. Dans l'allergie, la balance penche vers TH2, et en particulier vers la production d'un type d'anticorps appelé IgE pour immuno- globuline E. Ces anticorps stimulent la libération explosive de l'histamine et d'autres signaux par des cellules spécialisées, les mastocytes.

Certains antigènes - comme ceux des pollens des graminées, qui donnent le rhume des foins - sont plus propices à la production d'IgE. Mais l'allergie est aussi une question de prédisposition génétique : certaines personnes sont plus disposées à répondre par l'une ou l'autre des deux voies immunitaires.

Les éponges, les oiseaux, les végétaux ont-ils un système immunitaire ?
Tout dépend de ce qu'on appelle immunité. Les éponges ou les colonies de coraux sont capables de rejeter un élément étranger. Il s'agit d'un système de reconnaissance du non-soi, mais qui n'a rien à voir avec l'immunité assurée par les lymphocytes. De même, les plantes, les insectes peuvent réagir à un agresseur en relarguant des substances toxiques antibiotiques, protéines. Mais il n'y a pas de reconnaissance précise de l'antigène.

Ce type d'immunité non spécifique, sans mémoire, a bizarrement été qualifiée de « naturelle » ou d'« innée ». Elle correspond, chez l'homme, à l'action des cellules tueuses naturelles, des macrophages ou du complément.

Des molécules, dont la structure est proche de celle des anticorps, ont été retrouvées chez les vers nématodes ou les insectes. Mais cela n'implique pas une parenté de fonction. L'immunité spécifique ou « adaptative » apparaît chez les vertébrés. Presque tous ont un système immunitaire avec des anticorps. A une exception près : on n'en a pas retrouvé chez les vertébrés les plus primitifs, les poissons sans mâchoires ou agnathes, comme la lamproie. Les poissons, les batraciens, les reptiles, les oiseaux ont un thymus. La coopération entre lymphocytes, qui permet la maturation de la réponse immunitaire, atteint son efficacité maximale chez les mammifères.

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Amnésies : l'imagerie cérébrale lève le voile
Francis Eustache, Béatrice Desgranges, Jean-Claude Baron dans mensuel 344

La maladie d'Alzheimer et l'amnésie permanente sont à première vue des pathologies assez différentes. L'une est progressive et répandue dans la population âgée, l'autre est un syndrome rare d'apparition souvent brutale. Mais dans les deux cas, la mémoire des concepts semble en partie préservée alors que celle des souvenirs a cessé de fonctionner. Y aurait-il des circuits de mémoire complètements indépendants ?
La neuropsychologie de la mémoire naît à la fin du XIXe siècle avec l'étude de personnes souffrant, à la suite d'une lésion cérébrale, d'un syndrome amnésique, un trouble de mémoire permanent et particulièrement invalidant. Ces premières descriptions ont bien montré que des troubles massifs de la mémoire peuvent affecter certains domaines alors que d'autres restent intacts. Ainsi la mémoire du passé lointain est mieux préservée que celle du passé plus récent. De même, la mémoire des habitudes est mieux préservée que la mémoire des faits et des événements. Mais ces connaissances sur les mécanismes de la mémoire sont longtemps restées parcellaires, et l'on ne peut alors véritablement parler de théorie de la mémoire. Il faut attendre les années 1960 pour que les recherches sur la mémoire se déroulent dans un contexte plus « scientifique ».

L'étude la plus citée est sans doute celle du patient amnésique H.M. voir l'article de Martine Meunier dans ce numéro. Celui-ci était devenu profondément amnésique après une ablation bilatérale de la formation hippocampique structure enfouie dans les profondeurs du cerveau et qui, comme son nom l'indique, est en forme d'hippocampe et des structures adjacentes. Cette ablation était, à l'origine, destinée à soigner une épilepsie résistante aux traitements pharmacologiques1. Grâce à des examens neuropsycho- logiques approfondis, Brenda Milner de l'Institut neurologique de Montréal confirma le rôle important joué par la région hippocampique dans la mémoire déclarative, qui est la mémoire des faits et des connaissances directement accessibles à la conscience du sujet2. De façon générale, les patients amnésiques ont des difficultés à former de nouveaux souvenirs amnésie antérograde, mais aussi à évoquer des événements vécus quelques mois ou quelques années avant l'apparition de la pathologie amnésie rétrograde. En revanche, ils n'éprouvent aucune difficulté dans les tâches de mémoire non déclarative, par exemple apprendre par essais successifs à lire des mots écrits en miroir.

Les études de patients amnésiques ont ouvert le débat sur la possibilité d'intégrer de nouvelles connaissances sans pour autant former des souvenirs, ou encore sur le rôle précis de la formation hippocampique dans la consolidation des souvenirs. Dans les années 1980, plusieurs travaux ont montré que certains patients amnésiques étaient capables d'intégrer de nouvelles informations, alors même qu'ils ne gardaient aucun souvenir des circonstances de cet apprentissage. Malgré ces résultats remarquables, nos connaissances sur la structure et le fonctionnement de la mémoire sont restées relativement limitées. En effet, ces patients enregistraient de nouvelles connaissances en mémoire sémantique la mémoire des concepts sur un terreau de connaissances acquises longtemps avant la survenue de leur lésion. Par exemple, le patient décrit par le psychologue Endel Tulving de l'université de Toronto avait bien appris le français après l'apparition de son amnésie mais - donnée non négligeable - il était auparavant professeur de langues3.

Depuis l'enfance. Est-il possible qu'un individu acquière des connaissances alors même qu'il se trouve dans l'incapacité de constituer et de retenir des souve- nirs ? Le débat a été relancé récemment après la publication de deux articles dans les revues Science et Brain . Des chercheurs ont étudié plusieurs adolescents victimes de lésions de l'hippocampe, lésions survenues à leur naissance ou peu après4,5. Ces adolescents présentaient un syndrome amnésique permanent : ils ne se souvenaient pas des événements du jour, ni de ceux de la veille et d'une bonne partie de leur biographie. Ils avaient néanmoins acquis le langage et de multiples connaissances qui leur permettaient de suivre un cursus scolaire à peu près normal. Leurs acquisitions allaient bien au-delà de ce qu'intuitivement on attendrait de sujets amnésiques depuis la prime enfance.

Ces observations posent évidemment de nombreuses questions, notamment celle-ci : le système responsable de la formation des connaissances ou mémoire sémantique est-il indépendant du système qui permet de former des souvenirs mémoire épisodique ? Des travaux actuels sur l'amnésie infantile physiologique, une amnésie observée chez tout un chacun et qui se manifeste par l'impossibilité d'évoquer des souvenirs avant l'âge de 3 ou 4 ans, vont dans ce sens. En effet, jusqu'à l'âge de 4-5 ans, l'enfant ne forme pas de véritables souvenirs alors que c'est précisément dans cette tranche d'âge qu'il acquiert beaucoup de connaissances. Ses souvenirs n'ont pas la précision et l'impression de reviviscence qui caractérisent les souvenirs des individus plus âgés voir l'article de Mark Wheeler dans ce numéro.

L'étude de sujets atteints d'un syndrome amnésique permanent survenu à l'âge adulte ou pendant l'enfance nous apporte des données fondamentales sur les structures impliquées dans la mémoire voir l'encadré : « Quelles lésions dans l'amnésie permanente ? », ainsi que des renseignements contre-intuitifs sur l'acquisition des connaissances. Toutefois, il s'agit de situations exceptionnelles, et le cerveau de ces individus développe vraisemblablement des mécanismes de compensation soit en utilisant de nouvelles stratégies cognitives, soit en mettant en jeu de nouveaux circuits neuronaux qui permettent à ces sujets de s'adapter au mieux à leurs conditions de vie. Il est donc difficile d'extrapoler au sujet normal les résultats de ces études.

D'autres situations pathologiques sont sans doute plus informatives. Prenons l'ictus amnésique idiopathique. Ce syndrome amnésique particulièrement profond apparaît brutalement mais à la différence des cas décrits précédemment, c'est une pathologie transitoire qui n'entraîne pas de mécanismes de compensation. La crise amnésique dure en moyenne entre six et dix heures ; elle survient chez un sujet par ailleurs en bonne santé, ayant en général dépassé la cinquantaine. Cette crise ne s'accompagne d'aucune lésion cérébrale définitive.

Pendant l'ictus, le comportement du patient reste adapté, de même que son discours et son raisonnement. La poursuite d'activités complexes est possible pour autant qu'elles soient très familières, par exemple conduire un véhicule, jouer aux cartes, ou même faire un cours universitaire ou des consultations médicales. Pourtant il oublie quasi instantanément ce qui vient de se passer. A cette amnésie antérograde majeure, s'ajoute une amnésie rétrograde qui peut s'étendre sur plusieurs décennies6. Cela ne l'empêche pas d'acquérir de nouvelles connaissances. C'est ce que nous avons récemment montré avec Bérengère Guillery et d'autres collègues. Grâce à une collaboration étroite avec le service des urgences hospitalières, il nous a été possible d'examiner plusieurs patients pendant la phase aiguë de leur ictus amnésique, au moyen d'une épreuve originale. Des phrases énigmatiques leur étaient présentées, comme : « Les cordes étaient atteintes car la fumée était importante. » Dans un premier temps, les patients déclaraient ne pas comprendre le sens de la phrase, mais si on leur fournissait un mot-clé « cordes vocales » dans le cas précis, le sens devenait alors immédia-tement évident.

Phrase mystérieuse. Tout l'intérêt du test réside dans le comportement ultérieur des patients. En effet, plusieurs minutes à deux heures après le début du test, ils se voyaient de nouveau confrontés à la phrase énigmatique sans mot clé. Surprise : alors même que les patients ne se souvenaient pas d'avoir entendu la phrase, ni même d'avoir rencontré l'examinateur ou d'être déjà entrés dans la pièce de consultation, ils trouvaient le sens de la phrase. Ces observations démontrent bien que de nouvelles connaissances ont été acquises en mémoire sémantique sans s'appuyer sur un quelconque souvenir des épisodes qui ont accompagné l'acquisition.

L'ictus amnésique est dû à un dysfonctionnement temporaire et de nature encore inconnue de certaines régions du cerveau. Nous avons réalisé, grâce à la tomographie à émission de positons TEP, une mesure de la consommation cérébrale d'oxygène chez plusieurs patients pendant l'ictus ou au cours de la phase de récupération7,8 voir figure. Ce marqueur est en effet un bon reflet de l'activité des synapses. Ces études ont révélé une altération fonctionnelle de différentes structures appartenant à un vaste réseau neuronal comprenant la région hippocampique et le cortex préfrontal, partie la plus antérieure du cerveau, fortement impliquée dans la mémoire épisodique9.

Cependant, les anomalies observées sont assez variables d'un patient à l'autre, et il est pour le moment impossible, à cause du faible nombre de patients examinés - une petite dizaine en tout si l'on prend en compte toutes les études publiées - de rapprocher ces perturbations métaboliques de l'intensité ou de la nature du déficit mnésique.

Bien évidemment, l'ictus amnésique ne constitue pas un « modèle neuropsychologique » commode du fait de sa brièveté et de la situation d'urgence peu propice aux explorations neurophysiologiques. En revanche, des troubles de la mémoire durables accompagnent nombre de maladies neurodégénératives qui, de plus, sont beaucoup plus fréquentes dans la population.

Dans la maladie d'Alzheimer, qui est de loin la cause de démence la plus répandue dans les pays industrialisés, le diagnostic est difficile à établir dans la phase précoce car les déficits cognitifs, notamment mnésiques, sont insidieux et ne se différencient pas bien du déclin mnésique lié au vieillissement normal voir l'article de Jocelyne de Rotrou dans ce numéro. L'examen neuropsychologique, qui repose sur des tests, apporte des éléments déterminants, en mettant en évidence des déficits non seulement de la mémoire, mais aussi d'autres fonctions cognitives, comme le langage par exemple, difficultés à trouver les mots avec production d'un mot pour un autre, ou « paraphasie » ou les gestes difficultés à réaliser des gestes symboliques sur ordre de l'examinateur ou à utiliser les objets dans la vie courante. En parallèle, des explorations biologiques et neuroradiologiques permettent d'exclure d'autres causes d'affaiblissement intellectuel. La TEP est avant tout un outil de recherche mais, dans les centres où elle est disponible, elle peut également contribuer à la démarche diagnostique. Toutefois, sa spécificité reste insuffisante, et de grandes études sont actuellement en cours notamment au niveau européen, pour identifier d'éventuels marqueurs métaboliques précoces de cette affection.

Corrélation statistique. Pour en revenir à la question qui nous préoccupe - quels types de relation entretiennent la mémoire épisodique et la mémoire séman-tique - nous avons dans la maladie d'Alzheimer un modèle de recherche tout à fait intéressant. En effet, le message qui émerge des études menées en neuropsychologie durant ces vingt dernières années est que les déficits cognitifs associés à cette maladie, au moins aux premiers stades de l'affection, peuvent être relativement sélectifs et varient selon la distribution des lésions. Cette vision est en total désaccord avec ce que l'on a longtemps cru : pendant des années, la maladie d'Alzheimer a été assimilée à une faillite globale des fonctions mentales. Il est maintenant admis que les symptômes de cette maladie n'atteignent pas d'emblée toutes les sphères de la vie mentale. Les troubles de la mémoire épisodique sont les plus précoces.

Nous avons cherché à préciser quelles étaient les régions cérébrales responsables de ces troubles en corrélant, avec une méthode statistique, le métabolisme cérébral et les scores obtenus au cours de tests de mémoire10. Notre équipe a ainsi largement contribué au développement de la méthode dite des « corrélations cognitivo-métaboliques » qui consiste à étudier, pour chaque image de TEP et chaque pixel il y en a des milliers, la relation linéaire entre les valeurs du métabolisme cérébral des patients et leurs performances au test qui leur est proposé. On réalise ensuite une cartographie des pixels « statistiquement significatifs ». Ils se regroupent en général par région cérébrale où la performance au test est d'autant plus altérée que le métabolisme y est faible il s'agit de régions affectées par la maladie, directement ou indirectement.

Par cette méthode, nous avons montré que le dysfonctionnement de la région hippocampique gauche était impliqué dans les troubles de la mémoire épisodique verbale de la maladie d'Alzheimer10. Dans cette première étude, portant sur 19 patients, la mémoire était évaluée grâce à un test, dans lequel le patient devait restituer une courte histoire, immédiatement après l'avoir entendue.

Dans une étude ultérieure, réalisée avec le même test et portant cette fois sur un groupe de 40 patients, nous avons montré que les sites de corrélations, autrement dit les régions du cerveau où le métabolisme varie dans le même sens que les scores aux épreuves de mémoire, s'étendaient à d'autres régions que l'hippocampe gauche en particulier au néocortex associatif mais nous ne savions pas bien interpréter ce résultat. Nous avons alors divisé la population en deux groupes de vingt patients selon la sévérité de leur déficit dans la tâche de rappel d'histoire. Les sites des corrélations sont strictement différents dans ces deux groupes de patients. Dans le groupe de sujets chez qui l'altération mnésique est discrète et vraisemblablement limitée à la mémoire épisodique, les sites de corrélations concernent le cortex périrhinal, région proche de l'hippocampe où les lésions neuropathologiques sont les plus denses.

Chez les patients dont les troubles mnésiques sont marqués et s'étendent à la mémoire sémantique, les sites de corrélations concernent cette fois plusieurs régions néocorticales de l'hémisphère gauche, habituellement dévolues à la mémoire sémantique. Ces patients restituent le thème général de l'histoire une histoire de voiture, mais non les détails qui en font une histoire particulière celle de Robert dont la femme souhaite une voiture rouge, avec un grand coffre.... Ainsi, il semble qu'ils mettent en jeu des stratégies compensatoires, au demeurant peu efficaces, pour tenter de suppléer les dysfonctionnements majeurs des régions cérébrales sous-tendant la mémoire épisodique, en particulier la région hippocampique.

Dans les études que nous menons actuellement, les tâches proposées nous renseignent de façon différentielle sur l'intégrité de la mémoire épisodique et de la mémoire sémantique.

Lion sans crinière. Pour étudier plus spécifiquement la mémoire épisodique, nous avons mis au point une épreuve dans laquelle le patient doit apprendre une liste de mots. Ces mots correspondent à des concepts qui ne sont pas « dégradés sémantique- ment » : supposons que la liste comprenne le mot « lion » et qu'un patient donné ne sache plus qu'un lion possède une crinière, vit en Afrique... si le patient perd les caractéristiques spécifiques, il conserve longtemps les plus générales et sait encore qu'un lion est un animal, alors, pour ce patient, le mot « lion » est retiré de la liste à mémoriser et remplacé par un autre, de même catégorie, mais préservé sémantiquement. Avec ce test, nous avons montré que les performances de mémoire épisodique étaient corrélées avec le métabolisme du cortex entorhinal gauche, voie neuroanatomique d'entrée exclusive dans l'hippocampe et région la plus précocement atteinte par les lésions neurodégénératives dans la maladie d'Alzheimer11.

La mémoire sémantique a été quant à elle étudiée grâce à un test original destiné à mesurer les « effets d'amorçage12 ». Comme on va le voir, dans ce type de test, le patient n'a pas conscience de se livrer à une tâche de mémoire, ce qui nous permet d'évaluer l'intégrité de ses connaissances sémantiques en évitant les biais liés à d'éventuels troubles attentionnels. L'épreuve est simple : il s'agit pour le patient de décider en appuyant sur un bouton si l'assemblage de lettres qui lui est présenté correspond ou non à un mot de la langue. En fait, parmi les mots présentés, certains ont entre eux des liens sémantiques : pour reprendre l'exemple précédent, tigre et lion on a là une relation de coordination, tigre et rayure c'est une relation d'attribution. Dans les deux cas, chez le sujet normal, le temps de décision lexicale « oui, c'est un mot de la langue » bouton 1 ; « non, ce n'est pas un mot de la langue » bouton 2 est plus court par rapport à une situation où les deux mots n'entretiennent aucune relation sémantique.

Effet d'amorçage. Cette réduction du temps correspond à l'effet d'amorçage. Qu'en est-il dans la maladie d'Alzheimer ? Notre étude met en évidence deux principaux résultats : lorsque les mots ont une relation d'attribution tigre et rayure, l'effet d'amorçage est moins important chez les patients que chez les témoins, et il disparaît même chez les patients qui ont les troubles sémantiques les plus importants. En revanche, et de façon étonnante, les patients ont un effet d'amorçage plus important que les témoins lorsque les deux mots ont une relation de coordination tigre et lion. Ce phénomène paradoxal d'« hyperamorçage » pourrait s'expliquer par le fait que le « lion » et le « tigre » ayant chacun perdu leurs attributs spécifiques crinière et rayures s'apparenteraient désormais à des synonymes, d'où cette prise de décision plus rapide. Ces tests récents seront prochainement complétés par une étude TEP bien contrôlée.

Ainsi, l'étude des pathologies de la mémoire permet progressivement de mieux connaître les processus cognitifs et les substrats neurobiologiques de la mémoire humaine. A l'inverse, cette compréhension de plus en plus approfondie des mécanismes de la mémoire, notamment grâce au couplage de la neuropsychologie cognitive et de l'imagerie cérébrale, permet de mettre en place des moyens efficaces de détection de ces affections cérébrales et à terme devrait contribuer à la mise au point de thérapeutiques actives.
1 W. Scoville, B. Milner, Journal of N eurology, N eurosurgery and P sychiatry, 20, 11, 1957.

2 L.R. Squire, Psychological Review, 99, 195, 1992.

3 E. Tulving , C. Hayman, et C. McDonald, Journal of E xperimental P sychology : Learning, M emory and C ognition, 17, 595, 1991.

4 F. Vargha-Khadem et al., Science, 277, 376, 1997.

5 D.G. Gadian et al., Brain, 123, 499, 2000.

6 B. Guillery et al., Neurocase, 6, 205, 2000.

7 J.-C. Baron et al., Brain, 117, 545, 1994.

8 F. Eustache et al., Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry , 63, 357, 1997.

9 B. Desgranges et al., Neuroimage , 8, 198, 1998.

10 B. Desgranges et al., Brain , 121, 611, 1998.

11 F. Eustache et al., Neuroreport , 12, 683, 2001 .

12 B. Giffard et al., Brain , 124, 101, 2001.

13 A.M. Aupée et al., Neuroimage, 13, 1164, 2001.

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WoundClot, le pansement révolutionnaire qui arrête les hémorragies en quelques minutes



WoundClot, le pansement qui stoppe les hémorragies

Des scientifiques israéliens ont conçu un pansement révolutionnaire. Nommé WoundClot, il est capable d'arrêter une importante hémorragie en quelques minutes, en absorbant le sang et en se changeant en gel.

Lorsqu'il y a hémorragie, une blessure devient particulièrement difficile à traiter. Si appuyer sur la plaie peut contenir le saignement, cela ne suffit pas toujours, en particulier lorsque la blessure est grave ou se trouve sur des zones sensibles comme la tête ou le cou. Sans intervention d'urgence, une hémorragie peut ainsi facilement conduire à la mort de la personne blessée.

C'est pour résoudre ce problème que des scientifiques israéliens de la société Core Scientific Creations ont conçu une invention innovante. Son nom : WoundClot. Il s'agit d'un pansement nouvelle génération capable de contenir une hémorragie en quelques minutes. Pour cela, il suffit de placer le bandage sur la blessure et de le laisser ensuite faire le travail.

Un pansement qui favorise la coagulation

Le secret du pansement réside dans sa composition. Il est constitué de cellulose arrangée en une "structure moléculaire particulière". Celle-ci permet au bandage d'absorber de grandes quantités de liquide sans pour autant se disloquer, retenant jusqu'à 2.500 fois son propre poids, selon ses inventeurs.

"Quand il est mis au contact d'un liquide, ce produit commence à absorber d'énormes quantités de sang, puis il change d’état pour devenir un gel", a déclaré à Reuters le Dr Shani Eliyahu Gross, vice-président de Core Scientific Creations. Et plus le pansement absorbe de sang, plus vite il se change en gel. Ce dernier adhère alors à la blessure sans aucune intervention, ni pression extérieure.

"Nous travaillons avec le corps afin de refermer la blessure", a poursuivi le Dr Eliyahu Gross repris par Newsweek. En effet, le WoundClot ne déclenche pas lui-même la coagulation, il la favorise. En adhérant à la plaie, il crée une sorte de réservoir qui permet aux substances coagulantes du sang de s'accumuler dans la zone et ainsi de faire leur travail pour arrêter le saignement.

Une innovation pleine d'avantages

D'après ses inventeurs, le gel reste stable durant 24 à 36 heures avant de commencer à se désagréger rapidement. Il est absorbé par le corps en l'espace de sept jours. Ces facultés représentent de véritables avantages comparé aux dispositifs existant jusqu'ici. En effet, des produits ont déjà été mis au point pour stopper les graves hémorragies mais ils sont loin d'être parfaits.

Certains contiennent très bien les saignements mais doivent ensuite être retirés par des professionnels, ce qui perturbe souvent le processus de guérison. D'autres sont conçus pour se désagréger naturellement mais le font tellement rapidement qu'ils peuvent ne pas suffire en cas de saignement abondant et prolongé. 

En combinant stabilité et bio-absorbabilité, le WoundClot parvient à fournir une solution efficace et durable. "Notre produit est unique car il est le seul produit sur le marché dont les caractéristiques excluent l'application d’une compression lors d’une hémorragie sévère tout en étant en même temps bio-absorbable", a indiqué Yuval Yaskil, PDG de Core Scientific Creations.

Déjà utilisé par la police israélienne

D'après la société, la simplicité et l'efficacité de son invention signifient qu'elle pourrait avoir des applications importantes dans les guerres et conflits où les hémorragies sont la cause principale de décès. Une étude menée par l'U.S. Army Institute of Surgical Research a en effet déterminé qu'environ 90% des victimes de guerre mourraient essentiellement suite à une hémorragie.

Avec un coût d'un peu moins de 10 dollars (environ 9 euros) par bandage, le le WoundClot est actuellement l'un des plus chers de ce type sur le marché. Toutefois, il est d'ores et déjà disponible dans les hôpitaux et utilisé par la police israélienne. Il serait actuellement testé par l'armée israélienne tandis que la société aurait engagé le dialogue avec l'armée américaine au sujet de recherches conjointes.

Selon le Dr Timothy Coakley, principal médecin conseil de la CSC, le pansement pourrait aussi être utilisé lors d'opérations aussi bien cardiaques que dentaires. "N'importe où il y a des saignements, vous pouvez l'utiliser. J'attends ça depuis longtemps", a-t-il conclu.

Publié par Émeline Ferard, le 21 juillet 2016

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De l'ibuprofène pour réparer les os

D'après l'étude de l'université de Grenade publiée dans la revue The Journal of Bone and Mineral Metabolism (JBMM) du mois de mai 2012, l'ibuprofène, anti-inflammatoire le plus couramment prescrit dans le monde, pourrait  faciliter la reconstruction osseuse.

Par La rédaction de Allodocteurs.fr
Rédigé le 09/07/2012, mis à jour le 20/05/2015 à 15:00
De l'ibuprofène pour réparer les os
De l'ibuprofène pour réparer les os
    
L'ibuprofène est un médicament anti-inflammatoire non stéroïdien connu pour lutter contre la douleur et faire diminuer la fièvre. Il est souvent prescrit pour traiter les douleurs post-opératoires. Mais jusqu'à présent, les données disponibles sur les anti-inflammatoires non stéroïdiens montraient que ceux-ci retardaient la consolidation des os en cas de fracture ou de chirurgies osseuses. Actuellement, les médecins évitent d'en donner dans les premières semaines qui suivent ces traumatismes.

Or l'étude de l'université de Grenade distingue l'ibuprofène des autres molécules de la même classe. En effet, après des expériences réalisées in vitro, les chercheurs ont découvert que cet anti-inflammatoire n'avait pas d'effet négatif sur la synthèse de l'ostéocalcine. Elle est sécrétée par les cellules impliquées dans la formation et la réparation des os, les ostéoblastes, et joue un rôle fondamental dans la croissance et la formation des os en favorisant la fixation du calcium dans ce tissu.

Les chercheurs ont montré qu'à doses thérapeutiques l'ibuprofène pourrait être le seul anti-inflammatoire non stéroïdien sans effet délétère sur la formation des os. De plus, leurs résultats suggèrent également que cette molécule aurait la capacité d'activer le processus de régénération cellulaire en diminuant les marqueurs qui initient la destruction des cellules osseuses.

Les recherches doivent être poursuivies pour déterminer si l'effet exceptionnel de l'ibuprofène sur les cellules osseuses est retrouvé in vivo chez l'homme.

Source : "Effect of ibuprofen on proliferation, differentiation, antigenic expression, and phagocytic capacity of osteoblasts", The Journal of Bone and Mineral Metabolism (JBMM), 28 avril 2012. Doi: 10.1007/s00774-012-0356-2

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