Découverte du rôle d’un régulateur cérébral impliqué dans des maladies psychiatriques

11 Déc 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Biologie cellulaire, développement et évolution | Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie


Il était communément admis que des familles de récepteurs synaptiques transmettaient des messages excitateurs et d’autres inhibiteurs vis-à-vis des neurones. © Adobe Stock

Dans le cerveau, un récepteur supposément excitateur appelé GluD1 se révèle contre tout attente jouer un rôle majeur dans le contrôle de l’inhibition des neurones. Des altérations dans le gène GluD1 étant retrouvées dans un certain nombre de troubles neurodéveloppementaux et de maladies psychiatriques comme les troubles du spectre autistique (TSA) ou la schizophrénie, cette découverte ouvre la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques pour lutter contre les déséquilibres entre transmissions neuronales excitatrices et inhibitrices associés à ces maladies. Ce travail, publié dans Science, est le fruit de collaborations de chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS et de l’ENS au sein de l’Institut de biologie de l’ENS (IBENS, Paris) avec le laboratoire de Biologie moléculaire du MRC à Cambridge au Royaume-Uni.

La complexité du fonctionnement du cerveau révèle bien des surprises. Alors qu’il était communément admis que dans l’activité cérébrale, des familles de récepteurs synaptiques (situés à l’extrémité d’un neurone) transmettaient des messages excitateurs et d’autres inhibiteurs vis-à-vis des neurones, une étude copilotée par les chercheurs Inserm Pierre Paoletti et Laetitia Mony à l’Institut de Biologie de l’ENS rebat les cartes.

Pour bien comprendre de quoi il retourne, revenons aux fondamentaux. Une synapse « excitatrice » déclenche la création d’un message nerveux sous forme de courant électrique si un récepteur à sa surface peut se fixer à un neurotransmetteur excitateur présent dans l’espace interneuronal, le plus souvent du glutamate. On parle d’excitation neuronale. Une synapse « inhibitrice » empêche au contraire cette excitation neuronale en libérant un neurotransmetteur inhibiteur, souvent le GABA. On parle d’« inhibition neuronale ». Ainsi, la famille de récepteurs à glutamate (iGluR) et celle des récepteurs à GABA (GABAAR) ont a priori des rôles opposés.

Toutefois, un sous-type de récepteur au glutamate appelé GluD1 intriguait les scientifiques. En effet, alors qu’il est censé avoir un rôle excitateur, celui-ci est préférentiellement retrouvé au niveau de synapses inhibitrices. Cette observation, effectuée par l’équipe de la chercheuse Inserm Cécile Charrier à l’Institut de Biologie de l’ENS en 2019, avait interpellé la communauté scientifique car le gène GluD1 est souvent associé à des troubles du neurodéveloppement comme l’autisme ou à des maladies psychiatriques de type troubles bipolaires ou schizophrénie, dans les études génétiques de population humaine. Comprendre le rôle de ce récepteur représente donc un enjeu de taille. Pour y voir plus clair, l’équipe de Pierre Paoletti a étudié ses propriétés moléculaires et sa fonction, à partir de cerveaux de souris, au niveau de l’hippocampe où il est fortement exprimé.

Un rôle atypique

Les chercheurs savaient déjà que contrairement à son nom, le récepteur GluD1 ne peut pas se lier au glutamate. Mais dans cette étude, ils ont eu la surprise de constater qu’il fixait le GABA. L’équipe de Radu Aricescu à Cambridge a même décrit dans la publication la structure atomique fine du site d’interaction de GluD1 avec le GABA, grâce à une technique appelée cristallographie aux rayons X[1].

Son rôle dans le cerveau n’est donc a priori pas excitateur de l’activité neuronale mais inhibiteur. En prenant en compte ce résultat, peut-on toujours dire qu’il s’agit d’un récepteur appartenant à la famille des récepteurs à glutamate ?

« C’est en effet une interrogation mais toutes les analyses de phylogénie (les liens de parenté entre gènes et protéines) et les données structurales montrent qu’il en fait bien partie. En revanche, il est possible que certaines mutations acquises au cours de l’évolution aient profondément modifié ses propriétés fonctionnelles », explique Pierre Paoletti.

Autre curiosité, ce récepteur ne fonctionne ni comme un récepteur « classique » du glutamate ni comme un récepteur du GABA. Les deux provoquent en effet l’ouverture de canaux dans la membrane cellulaire permettant le passage d’ions responsables de l’excitation ou de l’inhibition du neurone. Le récepteur GluD1, lui, ne permet l’ouverture d’aucun canal. Son activité résulte d’autres mécanismes internes à la cellule qui restent à clarifier.

Enfin, ce travail suggère un rôle régulateur majeur de GluD1 vis-à-vis des synapses inhibitrices. En effet, lorsqu’il est activé par la présence de GABA, la synapse inhibitrice voit son efficacité augmenter. Cela se traduit par une réponse inhibitrice plus importante qui perdure pendant des dizaines de minute.

« Autrement dit, GluD1 renforce le signal d’inhibition. Peut-être en favorisant le recrutement de nouveaux récepteurs GABA à la synapse ? On peut en tout cas parler de régulateur clé », explique Laetitia Mony.

Pour les scientifiques ayant contribué à ce travail, cette découverte marque une véritable avancée.

« Ces résultats ouvrent la voie à une meilleure compréhension des déséquilibres entre messages excitateurs et inhibiteurs dans le cerveau en cas de troubles neurodéveloppementaux et de maladies psychiatriques comme les TSA ou encore la schizophrénie, ou dans des maladies comme l’épilepsie caractérisée par une hyper excitabilité neuronale. Dans un second temps, il sera important d’étudier si GluD1 peut constituer une cible thérapeutique intéressante pour rétablir un meilleur équilibre et réduire les symptômes dans ces maladies », concluent-ils.

 

[1] Il s’agit d’une technique d’analyse physicochimique qui se fonde sur la diffraction des rayons X par la matière pour connaître sa composition moléculaire et sa structure en 3D.

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Comprendre les troubles de l’audition

En France, chaque année, une surdité bilatérale est détectée chez près de 800 nourrissons, soit environ un nouveau-né sur 1 000. Dans 45 % des cas, le trouble est sévère et profond, avec de lourdes conséquences sur l’acquisition du langage oral et sur le développement socio-affectif. Mais les surdités moyennes ont également un impact négatif sur les apprentissages scolaires, le développement cognitif et l’adaptation sociale.
Passé l’enfance, le nombre de personnes concernées par une déficience auditive ne cesse de progresser avec l’âge : la surdité touche environ 6 % des 15–24 ans, 9 % des 25–34 ans, 18 % des 35–44 ans et plus de 65 % des plus de 65 ans. Ainsi, environ un quart des 18–75 ans présente une déficience auditive, avec des conséquences variables sur la vie sociale. Chez les personnes de plus de 65 ans, une perte d’audition est associée à un déclin cognitif (altération de la mémoire, des capacités d’attention ou encore de l’utilisation de certains éléments de langage), sans pour autant favoriser la survenue d’une démence de type maladie d’Alzheimer. Ce déclin est sans doute lié à un isolement social progressif.
Les surdités acquises sont assez fréquemment accompagnées d’acouphènes, une perception auditive (battements, grésillements, sifflements) en l’absence de tout stimulus externe, qui peut être très invalidante. En savoir plus sur les acouphènes

L’audition : des sons convertis en signaux électriques
L’audition résulte du couple oreille-cerveau : les ondes sonores captées par l’oreille sont transformées en signaux transmis au cerveau pour nous permettre de localiser la source sonore, déterminer la nature du son (bruit, langage, danger…), puis l’interpréter et la mémoriser.
Pour assurer ses fonctions, l’oreille est divisée en trois parties : l’oreille externe se compose du pavillon (la partie visible) et du conduit auditif qui mène jusqu’au tympan. Son rôle est de capter, amplifier et focaliser les sons vers l’oreille moyenne. Lorsque les ondes sonores frappent le tympan, celui-ci se met à vibrer. Ces vibrations parviennent jusqu’à l’oreille moyenne constituée de petits os articulés. Ces osselets les transmettent jusqu’à une membrane appelée « fenêtre ovale », située à l’entrée de l’oreille interne.
Cette dernière renferme la cochlée, une structure en forme de spirale, composée de 15 000 cellules ciliées, des cellules sensorielles capables de transformer les vibrations transmises par les osselets en signaux électriques qui sont transmis au cerveau par le nerf auditif. La destruction des cellules ciliées et du nerf auditif, brutale ou progressive, provoque un déficit auditif irrémédiable.


Fréquence et intensité du son
Un son correspond donc à une onde sonore captée par l’oreille et qui fait vibrer le tympan. Sa fréquence correspond au nombre de vibrations par seconde qu’il génère et s’exprime en Hertz. Si elle est faible, le son est grave. Et à l’inverse, plus elle est élevée, plus le son est aigu. Les fréquences captées par les humains varient de 20 à 20 000 Hz. L’intensité d’un son, exprimée en décibels, dépend quant à elle de l’amplitude des vibrations. Plus elle est importante, plus le son est fort. L’oreille humaine capte des intensités comprises entre 0 et 120 dB. À partir 85 dB les structures de l’oreille interne peuvent être irréversiblement détruites.

Surdité : des causes génétiques, environnementales et liées au vieillissement
Chez le nouveau-né
La majorité des surdités néonatales sont d’origine génétique. Près de 130 gènes impliqués ont déjà été identifiés : leur mutation provoque des anomalies du système auditif qui entraînent le déficit. Une mutation du gène GjB2 est par exemple retrouvée chez près de la moitié des nourrissons concernés (surdités de type DFNB1). Et une altération de la séquence du gène STRC expliquerait au moins 10 % de cas supplémentaires (surdités de type DFNB16). Ces deux gènes permettent la synthèse de protéines de la cochlée.
Les surdités néonatales peuvent aussi être liées à une infection pré, péri ou post-natale, ou à l’administration de molécules otoxiques (toxiques pour les structures de l’oreille interne) à la mère au cours de la grossesse, par exemple celle de certains antibiotiques ou de chimiothérapies.

Au cours de la vie
Les surdités acquises au cours de la vie sont liées à des traumatismes acoustiques, mais aussi à des maladies (otites chroniques dans environ 20 % des cas, tumeurs…), des accidents (plongée) ou encore des toxicités médicamenteuses (liées à des antibiotiques comme les aminoglycosides, des chimiothérapies notamment le cisplatine…). L’exposition régulière et prolongée à des niveaux sonores élevés dans la vie quotidienne est également responsable. Musique au casque plusieurs heures par jour, cinéma, concerts, bruits de la circulation… contribuent à la destruction progressive des cellules ciliées qui jouent un rôle central dans les mécanismes de l’audition.
Le vieillissement peut également être responsable de ce phénomène et conduire à une perte auditive qui apparaît le plus souvent à partir de 50–60 ans. On parle alors de presbyacousie.

Surdité légère ou profonde ?
Plusieurs degrés de pertes auditives sont observés :
*         légères (perte auditive de 20 à 40 dB par rapport à l’intensité réelle du son),
*         moyennes (perte auditive de 40 à 70 dB),
*         sévères (perte auditive de 70 à 90 dB),
*         profondes (perte auditive de 90 à 120 dB).
Prévention majeure : réduire l’exposition aux bruits excessifs
L’exposition au bruit est une cause première de troubles de l’audition. Des niveaux sonores élevés détruisent de façon irréversible les cellules ciliées et altèrent les fibres nerveuses auditives.
C’est le cas de nombreux bruits associés à des activités de loisirs (concerts, boîtes de nuit, musique au casque...). Un décret de 2017 fixe à 102 dB pendant 15 min le volume sonore maximal pouvant être diffusé dans un lieu public.
La législation du travail a également fixé des seuils d’exposition dans le cadre professionnel :
*         Au-delà de 80 dB, une exposition de plus de huit heures nécessite la mise en place de mesures de protection, avec en particulier le port de protections individuelles de type casque anti-bruit, des périodes de repos ou encore des limitations de durée d’exposition.
*         Les valeurs limites d’exposition sont de 87 dB pour une exposition quotidienne au bruit ou 140 dB pour un bruit bref.
À titre d’illustration une perceuse émet environ 85 dB, un marteau piqueur environ 100 dB et un avion au décollage environ 140 dB.
Il existe cependant une grande variabilité individuelle face au bruit. Certains gènes semblent influer sur la sensibilité au traumatisme sonore.

Le dépistage, à tous les âges
Depuis 2014, la surdité permanente bilatérale néonatale est dépistée chez près de 95 % des nourrissons dans les jours qui suivent leur naissance dans le cadre d’un programme national de dépistage déployé dans les maternités. L’examen indolore et rapide consiste à recueillir des données sur le fonctionnement de l’oreille moyenne et de l’oreille interne à l’aide d’oreillettes et d’électrodes placées sur la surface du crâne des bébés. L’objectif est de repérer très précocement les enfants déficients auditifs pour limiter les conséquences délétères de ce déficit. Par la suite, la médecine scolaire ou l’entourage peuvent déceler un déficit. Chez les enfants, les répercussions d’une surdité seront différentes selon qu’elle apparaît avant ou après l’acquisition du langage.
Chez l’adulte, le dépistage est proposé dès l’âge de 45–50 ans dans le cadre de la médecine du travail, et plus précocement et régulièrement dans les situations à risque (travail en milieu bruyant, militaires...).
Lorsque le dépistage décèle un risque de déficience, des tests spécialisés permettent de définir le type de surdité dont un patient est atteint, ainsi que son importance :
*         Les otoémissions acoustiques sont des vibrations générées par les cellules ciliées externes de la cochlée suite à une stimulation sonore. Leur enregistrement permet de vérifier que ces cellules et l’oreille moyenne fonctionnent correctement. Il s’agit d’un bon outil de dépistage néonatal,
*         Les potentiels évoqués auditifs automatisés s’enregistrent grâce à des électrodes placées sur le cuir chevelu, en stimulant les oreilles avec une intensité sonore. Ce test permet de vérifier le fonctionnement de la cochlée et du nerf auditif.
*         L’audiométrie tonale est le test le plus courant. Il consiste à rechercher des réflexes ou des réactions en réponse à des émissions de sons, pour des fréquences allant le plus souvent de 125 Hz (graves) à 8 000 Hz (aiguës).
*         L’audiométrie vocale permet d’évaluer la compréhension. Le sujet doit répéter correctement des mots simples et courants qui leur sont énoncés à différentes intensités.
Les tests classiques ne permettent pas toujours de repérer une atteinte partielle des fibres des nerfs auditifs, la présence de fibres résiduelles étant suffisante pour analyser les sons. Ainsi, face à des tests normaux mais à une plainte persistante d’un patient, correspondant notamment à une mauvaise compréhension dans un environnement bruyant, il est nécessaire d’effectuer une audiométrie vocale en environnement bruyant.

Des traitements de plus en plus sophistiqués
Les traitements classiques
Les traitements chirurgicaux permettent de rétablir l’audition lorsque la surdité est liée à un défaut de fonctionnement de la chaîne tympano-ossiculaire, comme une perforation du tympan, une destruction ou un blocage des osselets. Il est aujourd’hui courant de réaliser une greffe de tympan ou remplacer un osselet.
Lorsque l’oreille interne est endommagée, à la suite d’une surdité brusque ou d’un traumatisme acoustique aigu par exemple, une hospitalisation avec administration de corticoïdes par voie générale est préconisée pour réduire l’inflammation et protéger les cellules ciliées. Dans l’idéal, ces médicaments doivent être administrés à fortes doses et dans les quelques heures qui suivent la survenue de la surdité. Leur utilisation est parfois associée à des traitements destinés à restaurer la vascularisation ou l’oxygénation de l’organe : substances vasodilatatrices et/ou oxygénothérapie hyperbare qui permet de délivrer une grande quantité d’oxygène et/ou « hémodilution normovolémique » qui consiste à prélever du sang pour en modifier la viscosité. Toutefois l’efficacité de ces traitements complémentaires n’est pas validée en raison de l’absence de données comparatives issues de groupes témoins non traités.

Les aides auditives
En cas de déficits auditifs légers à modérés, des aides auditives conventionnelles, dites « en conduction aérienne », sont proposées aux patients. Leur fonctionnement repose sur la captation du son par un ou plusieurs microphones. Le signal capté est traité par un microprocesseur, amplifié puis réémis via un écouteur placé dans le conduit auditif externe. Depuis 2021, certains modèles sont accessibles sans reste à charge financier pour les patients.
Des aides en conduction osseuse peuvent également être utilisées. Elles permettent de stimuler directement l’oreille interne à travers les os du crâne : les vibrations sonores sont captées par un microphone et transmises à l’os temporal par un vibrateur placé derrière l’oreille. Les vibrations de la paroi osseuse autour de la cochlée sont alors transférées aux cellules ciliées.

Les implants
Pour les surdités très sévères, voire totales, des implants sont recommandés. Il en existe deux types : l’implant d’oreille moyenne et l’implant cochléaire.
L’implant d’oreille moyenne fonctionne à l’image des aides en conduction osseuse. Il est fixé sur un osselet ou à proximité de l’oreille interne, capte les vibrations et les transmet à l’oreille interne.
L’implant cochléaire permet de restituer une audition quand les cellules sensorielles auditives ont totalement disparu. Son fonctionnement passe par l’excitation électrique de la cochlée pour stimuler sélectivement les terminaisons nerveuses qui correspondent à diverses fréquences de son. Une chirurgie est nécessaire pour implanter des électrodes dans la cochlée. Concrètement, un processeur externe fixé à la surface du crâne capte les sons et les numérise. Les signaux sont alors transmis au travers la peau à la partie interne de l’implant. Cette dernière transforme le signal numérique en stimulations électriques et le distribue sur les électrodes implantées dans la cochlée en fonction de leur fréquence.
Cette technique donne de très bons résultats, mais une période d’apprentissage supervisé par une orthophoniste spécialisée est nécessaire pour que le patient en retire un bénéfice maximal. Globalement, comprendre dans le silence est relativement aisé pour la grande majorité des patients implantés, mais une conversation dans le bruit ou l’écoute de la musique reste encore difficile. Chez les enfants atteints de surdité profonde, l’implantation cochléaire précoce (entre 12 et 24 mois) a montré d’excellents résultats sur l’acquisition du langage. En outre, une étude française a montré que les implants cochléaires avaient un effet bénéfique sur le déclin cognitif.
Une nouvelle tendance consiste à associer aides auditives conventionnelles et implants chez certains patients qui souffrent de surdités sévères mais chez lesquels il existe un reliquat auditif : les implants vont alors stimuler leur cochlée pour les aider mieux percevoir les sons, particulièrement les fréquences aiguës, alors que les aides auditives augmentent leur perception des sons graves.

Les enjeux de la recherche
Vers une meilleure connaissance des mécanismes auditifs
Certaines personnes sont plus vulnérables que d’autres au bruit, ou connaissent une perte des cellules ciliées ou des fibres nerveuses auditives liée à l’âge plus rapide : les chercheurs tentent de comprendre cette variabilité interindividuelle. Parmi leurs hypothèses : l’implication de fibres nerveuses dans la sensibilité au bruit. Il existe en effet deux types de fibres nerveuses connectées aux cellules ciliées dans la cochlée : 95 % des fibres transmettent l’information sonore au cerveau, alors que les 5 % restantes sont des fibres différentes (non myélinisées) dont la fonction a été découverte récemment. Elles s’avèrent spécialisées dans la transmission d’un signal d’alerte en cas de bruit trop intense qui malmène les cellules ciliées. Concrètement, au-delà d’un certain seuil d’inconfort, ces fibres sont activées et envoient au cerveau un message de douleur (ou de sensation désagréable). Ce système prévient qu’il est nécessaire de trouver un environnement plus calme et pourrait jouer un rôle dans la vulnérabilité individuelle au bruit. Des travaux sur ce sujet sont en cours, pour confirmer cette hypothèse.

Des avancées en génétique
Les scientifiques continuent à rechercher des mutations génétiques responsables de surdités. Ces mutations affectent des gènes qui permettent la synthèse de protéines impliquées dans le développement ou le fonctionnement de la cochlée. Leur identification permet de réaliser des diagnostics moléculaires et du conseil génétique pour les familles concernées. Dans certains cas, elle contribue également au choix de la méthode de réhabilitation de l’audition.

Des thérapies géniques à l’étude
Grâce à ces avancées, des équipes développent en outre des thérapies géniques pour traiter des surdités d’origine monogénique, avec certains résultats positifs chez l’animal.
Une collaboration internationale qui inclut des chercheurs Inserm a testé avec succès une thérapie génique dans un modèle murin de surdité profonde d’origine génétique DFNB9. Les sujets atteints de cette surdité sont dépourvus du gène de l’otoferline, une protéine essentielle à la transmission de l’information sonore au niveau des synapses des cellules ciliées. Grâce à l’injection intracochléaire de ce gène, les chercheurs sont parvenus à rétablir la fonction de la synapse auditive et les seuils auditifs des souris traitées à un niveau quasi-normal.
Un autre essai de thérapie génique, impliquant également des chercheurs Inserm, a permis de restaurer l’audition de souris qui modélisent le syndrome de Usher de type 1G (USH1G). Grâce à l’injection locale du gène USH1G codant pour la clarine, les chercheurs ont réussi à rétablir le fonctionnement du signal de transduction mécano-électrique des cellules sensorielles de l’oreille interne.
Une équipe américaine a quant à elle empêché l’apparition d’une surdité d’origine génétique (DFNA36) grâce à l’édition génomique, toujours dans un modèle murin. Grâce à l’outil Crispr/Cas9 et à un vecteur adénoviral, les chercheurs ont remplacé in vivo quelques nucléotides du gène Tmc1 qui permet la synthèse d’une protéine impliquée dans le fonctionnement des cellules ciliées, et dont la mutation est responsable de l’apparition de cette surdité. Les animaux ont conservé leur ouïe au moins un an après la naissance.

Régénérer des cellules ciliées
Des chercheurs travaillent en outre sur la régénération des cellules ciliées à partir d’autres types cellulaires présents dans la cochlée, appelées cellules de soutien. En y insérant le gène Atoh1 grâce à un vecteur viral, ils les forcent à acquérir les propriétés de cellules ciliées dans le but de remplacer les cellules mortes. Les données disponibles indiquent qu’il suffirait d’obtenir quelques dizaines de cellules sensorielles pour améliorer considérablement les performances des implants cochléaires.

Améliorer les aides auditives et les implants
Des progrès technologiques devraient permettre d’améliorer les performances des aides auditives et des implants. À ce jour, les personnes équipées d’implants cochléaires rencontrent de grandes difficultés en cas de sources sonores multiples ou en présence de sons complexes tels que de la musique. Avec une vingtaine d’électrodes implantées, l’excitation électrique des fibres auditives est peu précise : la résolution et le nombre de fréquences de sons traitées sont limités. Les chercheurs expérimentent l’augmentation du nombre d’électrodes, du nombre d’impulsions électriques par seconde, ou encore la prise en compte des variations rapides de fréquences.
D’autres types d’implants sont très prometteurs pour faciliter la compréhension dans des environnements sonores complexes (musique, soirée…) : il s’agit d’implants optogénétiques, développés à l’Institut de neurosciences auditives, à Göttingen en Allemagne. Leur principe est de stimuler très précisément les fibres auditives avec des signaux lumineux. Cette technique permettrait de multiplier le nombre d’électrodes par 10 (pour atteindre 200). Pour cela plusieurs défis techniques sont relevés : modifier génétiquement les cellules de la cochlée pour y introduire le gène de l’opsine destiné à les rendre sensibles à la lumière, puis faire en sorte que l’implant convertisse les vibrations sonores en signaux lumineux acheminés dans une fibre optique insérée dans la cochlée. De premiers résultats ont été obtenus chez des rats sourds qui ont récupéré leur audition. Des essais chez l’Homme sont prévus à priori à horizon 2025.
Enfin, l’intelligence artificielle devrait s’inviter dans la conception des aides auditives. Des appareils permettent déjà certains traitements du signal afin de réduire le bruit de fond. Les algorithmes d’intelligence artificielle permettront, dans l’avenir, de distinguer la parole du bruit. Et, à terme, des dispositifs plus performants pourraient analyser l’activité cérébrale pour identifier les sources sonores d’intérêt et effectuer un réglage en temps réel.

Vers des traitements médicamenteux
La meilleure connaissance des mécanismes de mort des cellules ciliées et des cellules du nerf auditif permet de proposer de nouvelles pistes thérapeutiques. Ainsi, l’équipe Inserm de l’Institut des neurosciences de Montpellier a montré que la perte des cellules ciliées résulte en grande partie d’un programme actif de mort cellulaire appelé apoptose qui fait intervenir différents acteurs moléculaires selon la nature du stress qui le déclenche (traumatisme acoustique, médicament ototoxique...). En outre, il est maintenant démontré que les fibres du nerf auditif sont très sensibles à une libération excessive de glutamate déclenchée par un traumatisme sonore ou lors du vieillissement de la cochlée. Ce phénomène appelé excitotoxicité est responsable de la perte des synapses auditives et de la dégénérescence des fibres du nerf auditif. Aussi, différentes substances sont testées pour protéger ces tissus :
Injecté à travers le tympan, un anti-apoptotique (le D‑JNKI‑1) prévient la mort des cellules sensorielles et les pertes auditives induites par la néomycine (un antibiotique) ou un traumatisme sonore. Un essai clinique impliquant 35 centres européens a été mené chez 210 patients qui présentaient une surdité brusque. Les résultats montrent une amélioration significative de la compréhension et une diminution des acouphènes avec cette molécule, par rapport à ce qui observé après l’injection d’un placebo. Et une autre étude menée auprès de 256 patients atteints de surdité soudaine idiopathique (apparue au cours des 72 dernières heures, généralement en raison d’une infection ou d’un trouble circulatoire de la cochlée), montre également une efficacité.
Autre piste, l’administration de molécules qui modulent le métabolisme des mitochondries, de petits organites qui produisent de l’énergie dans les cellules. Elles protègent en effet l’audition de souris exposées à la néomycine ou au bruit, et atténuent les pertes auditives liées à l’âge. Chez l’Homme, une de ces molécules (la coenzyme Q10 – Ter) administrée sous forme de compléments alimentaires pendant 30 jours favorise la récupération auditive après une exposition au bruit.
Des chercheurs imaginent aussi cibler le stress oxydant, un mécanisme qui endommage les cellules via la production de radicaux libres en excès. Ces derniers peuvent être neutralisés par des agents antioxydants et certains d’entre eux sont testés pour prévenir ou guérir des pertes auditives : la N‑acétylcystéine, l’acide alpha-lipoïque, l’aspirine, les vitamines E, C et D, et le bêta-carotène.
Enfin, l’utilisation de molécules qui miment l’effet des neurotrophines est testée pour protéger les neurones du système auditif et favoriser la repousse de leurs prolongements (neurites). Les neurotrophines sont des facteurs favorables à la survie, la croissance et la différenciation neuronales. Découvrir des substances thérapeutiques qui produisent les mêmes effets et les tester chez les patients est l’un des objectifs du projet Audiocampus porté par l’Institut des neurosciences de Montpellier, une plate-forme participative d’excellence en audiologie clinique sur le site du CHU incluant start-ups, patients, cliniciens, enseignants-chercheurs, étudiants et industriels.

Un centre de recherche dédié
En France, l’Institut de l’audition est un centre de recherche dédié à l’audition. Il est composé de membres de l’Institut Pasteur, de l’Inserm et du CNRS qui collaborent avec les services ORL des CHU de l’AP-HP à Paris et de plusieurs villes en région (Lyon, Clermont-Ferrand, Bordeaux…), ainsi qu’avec des audioprothésistes. Les axes de recherche sont fondamentaux et translationnels : élucider le fonctionnement du système auditif et l’influence du génome et de l’environnement, mais aussi améliorer la prise en charge des patients en caractérisant les différentes surdités, en développant des outils de diagnostic et des approches thérapeutiques innovantes chez l’enfant et chez l’adulte, et en élaborant des méthodes de rééducation auditive fondées sur des connaissances scientifiques fondamentales.

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Maladie de Charcot : une nouvelle piste pour améliorer le diagnostic et le suivi des patients

14 Mar 2024 | Par Inserm (Salle de presse) |

Neurosciences, sciences cognitives, neurologie, psychiatrie
Neurones noradrénergiques présents dans le locus coeruleus de souris et dont le dysfonctionnement contribue à l’hyperexcitabilité corticale dans la SLA. © Caroline Rouaux

La sclérose latérale amyotrophique ou maladie de Charcot est une maladie neurodégénérative qui entraîne une paralysie progressive puis le décès du patient. Le diagnostic est difficile à poser et aucun traitement curatif n’existe à ce jour; autant de défis pour la recherche. Dans une nouvelle étude, la chercheuse Inserm Caroline Rouaux et son équipe au Centre de recherche en biomédecine de Strasbourg (Inserm-Université de Strasbourg), en collaboration avec des chercheurs et chercheuses de l’Université Ludwig Maximilian à Munich, du CNRS et de Sorbonne Université, montrent que l’électroencéphalographie pourrait devenir un outil diagnostic et pronostic de la maladie. Grâce à cet examen, les scientifiques ont pu mettre en évidence un profil d’ondes cérébrales atypique qui pourrait s’avérer spécifique de la maladie. Ces travaux parus dans Science Translational Medicine, ont en outre permis de découvrir une possible cible thérapeutique. Ces avancées fondamentales pourraient à terme bénéficier aux patients.

La sclérose latérale amyotrophique ou maladie de Charcot demeure un véritable défi pour les cliniciens. Cette maladie neurodégénérative qui se déclare le plus souvent entre les âges de 50 à 70 ans conduit à une paralysie progressive et au décès des patients en seulement deux à cinq ans. Elle est due à la mort des motoneurones, les cellules nerveuses qui contrôlent les muscles, à la fois dans le cerveau (motoneurones centraux) et dans la moelle épinière (motoneurones périphériques).

Le diagnostic de la SLA est difficile à poser. En effet, les manifestations de la SLA sont hétérogènes au début de la maladie : faiblesses ou crampes au niveau d’un bras, d’une jambe, difficultés de déglutition ou d’articulation… Par ailleurs, il n’existe pas de biomarqueur spécifique de la maladie. Ainsi, le diagnostic résulte de l’élimination d’autres pathologies pouvant entraîner des troubles moteurs, ce qui prend généralement un à deux ans après le début des symptômes, retarde d’autant la mise en place de mesures thérapeutiques et réduit les chances d’inclusion dans des essais cliniques à un stade précoce.

C’est avec l’objectif de raccourcir ce délai que l’équipe de Caroline Rouaux au Centre de recherche en biomédecine de Strasbourg, en collaboration avec les équipes de Sabine Liebscher à Munich et Véronique Marchand-Pauvert, chercheuse Inserm à Paris, a testé le recours à l’électroencéphalographie1. Cette technique peu coûteuse et facile d’utilisation consiste à placer des électrodes à la surface du crâne pour enregistrer l’activité cérébrale sous forme d’ondes.

L’examen effectué chez des sujets atteints de SLA et dans des modèles animaux correspondants a révélé un déséquilibre entre deux types d’ondes respectivement associées à l’activité des neurones excitateurs et inhibiteurs. Ce déséquilibre, en faveur d’une plus grande activité des neurones excitateurs au détriment des neurones inhibiteurs, traduit une hyperexcitabilité corticale.

« Ce phénomène n’est pas une surprise et avait déjà été décrit avec d’autres méthodes d’investigation, mais celles-ci sont très peu utilisées car elles sont difficiles à mettre en œuvre et ne fonctionnent qu’en tout début de maladie. L’électroencéphalographie, au contraire, est très peu invasive, très peu couteuse, et peut s’utiliser à différents moments de la maladie. En outre, le profil d’ondes cérébrales atypique révélé par électroencéphalographie pourrait s’avérer spécifique de la maladie », explique Caroline Rouaux, chercheuse Inserm et dernière autrice de l’étude.

En effet, l’analyse de l’enregistrement de l’activité électrique du cerveau par électroencéphalographie permet de mettre en évidence divers types d’ondes cérébrales d’amplitudes et de fréquences différentes. L’une de ces ondes appelée « thêta » reflète l’activité des neurones excitateurs qui transmettent des messages stimulant les neurones, tandis qu’une autre onde appelée « gamma », reflète celle des neurones inhibiteurs qui bloquent la transmission des messages nerveux.
L’étude révèle que chez les humains et animaux atteints de SLA, l’interaction entre ces deux types d’ondes est atypique, révélant un déséquilibre entre les activités excitatrices et inhibitrices. Non seulement ce déséquilibre a été retrouvé chez tous les sujets testés, mais les scientifiques ont aussi montré que plus les symptômes de la maladie progressent, plus ce déséquilibre est important. En outre, ce profil d’ondes atypique a été détecté chez l’animal avant même l’apparition des premiers symptômes moteurs.

Si ces premiers résultats se confirmaient, l’électroencéphalographie pourrait dans le futur servir d’outil pronostic pour les patients déjà diagnostiqués afin d’évaluer par exemple la réponse à un traitement médicamenteux, voire même d’outil diagnostic en cas de symptomatologie évocatrice de la maladie.

Dans une seconde partie de ce travail, les chercheurs ont pu étudier chez les patients et les souris les mécanismes à l’origine de l’hyperexcitabilité observée. Tout d’abord, ils ont mesuré les taux des différents neuromodulateurs produits par les neurones pour communiquer entre eux, et ont constaté un déficit en l’un d’entre eux : la noradrénaline était présente en plus faible quantité dans les cerveaux des patients et souris atteints de SLA et par rapport à des cerveaux sains.

Pour vérifier le rôle de la noradrénaline, ils ont bloqué la production de ce neuromodulateur chez des animaux sains, et ont montré que cela provoque une hyperexcitabilité corticale, comme celle observée dans la maladie. Et à l’inverse, en administrant des molécules stimulant l’action de la noradrénaline dans un modèle de souris atteintes de SLA, les scientifiques ont réduit l’hyperexcitabilité et restauré une activité cérébrale équivalente à celle de souris saines.

« Cette découverte pourrait marquer l’ouverture d’une nouvelle piste thérapeutique dans la SLA sous réserve que l’hyperexcitabilité corticale soit bien associée à la progression de la maladie. En effet, à ce jour, nous observons dans notre étude une association entre les deux mais aucun lien de cause à effet n’est encore établi. C’est ce que nous allons vérifier dans les prochains mois. », conclut Caroline Rouaux.

 

1 L’électroencéphalographie est couramment utilisée à des fins de recherche en neurologie mais aussi en pratique clinique. L’examen renseigne sur l’activité cérébrale en cas de troubles du sommeil, après un accident vasculaire cérébral, ou encore en cas de coma. Il permet également de diagnostiquer une encéphalite, une épilepsie ou encore de confirmer une mort cérébrale.

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Comment les cellules souches du sang détectent un pathogène et orientent la réponse immunitaire

20 Juin 2023 | Par Inserm (Salle de presse) | Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie


Cellule du système immunitaire infectée par Brucella (vert), compartiment d’endocytose (bleu). © CIML

Le bon fonctionnement du système immunitaire dépend de l’approvisionnement constant en globules blancs issus des cellules souches qui résident dans la moelle osseuse : les cellules souches du sang – ou cellules souches hématopoïétiques. Des chercheuses et chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de l’Université d’Aix-Marseille, au sein du Centre d’immunologie de Marseille-Luminy, ont désormais découvert un rôle nouveau joué par ces cellules souches du sang dans la réponse immunitaire. Dans leur article publié dans le Journal of Experimental Medicine, ils décrivent comment elles parviennent à reconnaître et à interagir directement avec une bactérie appelée Brucella dans la moelle osseuse, grâce à un récepteur présent à leur surface. Il s’agit de la première démonstration de la reconnaissance directe d’un pathogène vivant par les cellules souches du sang, ce qui atteste de leur contribution très précoce à la réponse immunitaire.

Les cellules souches du sang ou cellules souches hématopoïétiques sont des cellules souches qui résident dans la moelle osseuse. Elles se multiplient et donnent naissance à toutes les cellules du sang, c’est-à-dire les globules rouges qui transportent l’oxygène et les globules blancs qui participent à la réponse immunitaire.

Jusqu’à présent, en ce qui concerne la réponse immunitaire, les cellules souches du sang n’étaient uniquement vues que comme les cellules à l’origine des globules blancs. Cependant, un ensemble croissant de preuves indiquent qu’elles peuvent également contribuer directement et activement à la réponse immunitaire : des données récentes ont par exemple montré qu’elles peuvent détecter directement les cytokines, protéines libérées lors d’une infection ou d’une inflammation.

Dans une nouvelle publication, une équipe de recherche de l’Inserm, du CNRS et de l’Université d’Aix-Marseille, placée sous la direction de Michael Sieweke, ainsi que de Jean-Pierre Gorvel[1], a souhaité approfondir les connaissances scientifiques à ce sujet. Les chercheurs ont réussi à décrire les mécanismes à l’œuvre au cours de la rencontre entre la cellule souche du sang et un agent pathogène précis : la bactérie Brucella qui est un microorganisme à déclaration obligatoire (MOT)[2].

Brucella est responsable d’une maladie infectieuse appelée brucellose (ou fièvre de Malte ou encore fièvre méditerranéenne), l’une des zoonoses les plus répandues qui représente une menace importante pour la santé humaine dans le monde entier[3]. Brucella est un pathogène intrigant et très intéressant à étudier pour les scientifiques en raison de sa capacité à établir des infections persistantes et chroniques et à échapper aux réponses immunitaires de l’hôte[4].

Les scientifiques ont découvert que les cellules souches du sang présentes dans la moelle osseuse étaient en mesure de détecter Brucella. Leurs observations indiquent qu’un récepteur spécifique à la surface des cellules souches du sang, connu sous le nom de CD150, interagit avec une protéine appelée Omp25 présente à la surface de Brucella.

 



Résumé graphique de la découverte. Grâce au récepteur CD150 à leur surface, les cellules souches du sang dans la moelle osseuse peuvent détecter la bactérie Brucella. Après avoir reconnu la bactérie, les cellules souches du sang commencent à produire davantage de globules blancs. © CIML

 

« Notre étude dévoile les mécanismes par lesquels ces cellules du sang parviennent à détecter les bactéries via un récepteur spécial. On peut considérer ceci comme une poignée de main directe entre la cellule souche et la bactérie. Jamais personne n’avait imaginé que la cellule souche du sang pouvait reconnaître une bactérie vivante », explique Sandrine Sarrazin, chercheuse Inserm, co-dernière autrice de l’étude.

Les scientifiques ont ensuite montré que cette « poignée de main » entraîne une réponse rapide des cellules souches du sang, qui commencent alors à produire plus de globules blancs. Il s’agit ici de la première démonstration d’une reconnaissance directe d’un pathogène vivant par les cellules souches du sang et atteste d’une contribution très précoce et inattendue de ces cellules à la réponse immunitaire.

 

Comment Brucella utilise les cellules souches pour « pirater » le système immunitaire

Dans la lignée de ces travaux, les scientifiques se sont demandé si ce mécanisme était plutôt bénéfique à l’hôte ou à la bactérie.

Grâce à des observations méticuleuses, les chercheurs ont découvert que Brucella ordonne à ces cellules souches de produire les globules blancs qu’elle privilégie pour l’infection. La bactérie parvient à envahir les globules blancs produits par les cellules souches du sang et à les utiliser pour se multiplier et s’installer dans l’organisme. Dans ce cas particulier, les cellules souches contribuent donc à la propagation de la bactérie.

« Cette recherche apporte un nouvel éclairage sur les mécanismes sophistiqués que les agents pathogènes emploient pour échapper aux défenses du système immunitaire. Alors que la production accrue de globules blancs serait bénéfique s’ils pouvaient combattre efficacement l’infection, Brucella parvient à les exploiter pour se multiplier », explique Jean-Pierre Gorvel, co-dernier auteur de l’étude.

« Ce mécanisme peut être considéré comme une stratégie d’évasion exploitée par la bactérie pour faire progresser l’infection », résume Michael Sieweke, également co-dernier auteur de l’étude.

La publication de cette étude marque une étape importante dans la compréhension de la danse complexe entre Brucella et les cellules souches hématopoïétiques. Elle fournit non seulement des informations cruciales sur la pathogenèse de la brucellose, mais ouvre également de nouvelles voies pour le développement d’interventions thérapeutiques ciblées.

« En plus d’améliorer les connaissances sur le fonctionnement de la réponse immunitaire, notre étude permet d’envisager à terme l’élaboration d’une thérapie ciblée capable d’empêcher les interactions entre Brucella et la cellule souche du sang, empêchant la propagation de la bactérie dans l’organisme, et aidant les patients atteints par la maladie de brucellose », conclut Jean-Pierre Gorvel.

 

[1] Ce travail est le fruit d’une collaboration entre deux équipes de recherche au Centre d’immunologie de Marseille-Luminy (CIML, CNRS/Inserm/Aix-Marseille Université) : l’équipe Biologie de la cellule souche et du macrophage de Michael Sieweke et l’équipe Immunologie et biologie des interactions hôte pathogène de Jean-Pierre Gorvel.

[2] L’expérimentation avec Brucella a été ainsi réalisée au Centre d’immunophénomique (CIPHE) en confinement de niveau 3.

[3] L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a identifié la brucellose comme l’une des sept zoonoses les plus négligées, contribuant à la pauvreté, entravant le développement et causant des pertes économiques substantielles dans les pays en développement.

[4] De précédentes études réalisées au sein du laboratoire de Jean-Pierre Gorvel avaient permis des découvertes cruciales dans le but d’élucider  les mécanismes sous-jacents à ces phénomènes.

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