Utiliser un virus pour parasiter autrui

J-M. Drezen, M. Poirié, Y. Bigot et G. Periquet dans mensuel 296
daté mars 1997

De très nombreux insectes, et notamment certaines guêpes, ont développé des stratégies parasitaires élaborées aux dépens d'autres insectes, particulièrement les papillons. Pour contourner la défense immunitaire de leurs hôtes, ils ont mis au point des procédés permettant de manipuler la physiologie de l'hôte. Beaucoup de ces procédés recourent Ñ situation exceptionnelle dans le monde animal Ñ à des virus, dans de véritables symbioses. Le parasitisme prend ainsi une forme à trois étages où seul l'hôte est perdant. Dans certains cas, les gènes des virus se comportent comme des gènes de la guêpe parasite, qu'elle transmet à ses descendants. Il reste à expliquer quels scénarios évolutifs ont pu conduire à ces associations extraordinaires.

Dans le film fantastique Alien de Ridley Scott, les héros sont décimés par des créatures extraterrestres monstrueuses dont les larves détruisent en quelques jours le corps humain. Ce type d'aventure est monnaie courante sur Terre sous forme de relations hôte-parasite agressives, mais fort heureusement elles restent limitées au monde des invertébrés et en particulier à celui des insectes. Parmi ceux-ci, l'ordre des hyménoptères qui compte plus de 300 000 espèces dont les abeilles, les guêpes et les fourmis a particulièrement développé les stratégies parasitaires puisque la moitié des familles qui le constituent comprennent exclusivement des espèces parasites. Comment s'établissent les relations entre les insectes hôtes et les hyménoptères qui les parasitent, et comment évoluent-elles ?
Les hyménoptères « endoparasites » sont des guêpes qui effectuent la totalité de leur développement embryonnaire et larvaire à l'intérieur du corps d'autres insectes, qu'elles utilisent comme réserve de nourriture. Ce type de stratégie a été très productif sur le plan évolutif, puisque plusieurs dizaines de milliers d'espèces sont répertoriées dans ce groupe. Ces espèces parasitent à peu près toutes les familles d'insectes, souvent de manière étroitement spécialisée, c'est-à-dire qu'elles ne parasitent qu'une espèce particulière. Des individus aussi petits que les pucerons ou aussi difficiles à atteindre que les larves d'insectes xylophages vivant à l'intérieur du bois, sont victimes d'hyménoptères endoparasites spécialisés. Cependant, de nombreux hôtes parasités appartiennent à l'ordre des lépidoptères les papillons et les relations entre lépidoptère hôte et hyménoptère parasite sont de loin les plus étudiées.
Pour un endoparasite, le corps de l'hôte constitue un garde-manger qu'il doit maintenir en bon état de conservation jusqu'à la fin de son propre développement. Cependant, il est aussi un environnement hostile. En effet, l'existence chez les insectes d'un système immunitaire complexe ne fait aujourd'hui plus aucun doute1. Les oeufs du parasite doivent donc échapper aux mécanismes de défense de l'hôte et notamment à l' « encapsulation » formation d'une capsule autour de l'oeuf empêchant son développement. Pour parvenir à ce résultat, les hyménoptères endoparasites ont développé des procédés de manipulation de la physiologie de leur hôte. D'un point de vue évolutif, l'originalité de certains de ces procédés est qu'ils font intervenir des particules virales. Nous allons comparer plusieurs exemples de ces relations à trois partenaires, hôte, parasite et virus.
Pour pondre, les guêpes endoparasites utilisent leur tarière, une longue aiguille creuse située à l'extrémité de l'abdomen, qui perce la cuticule de l'hôte sans l'endommager. Les oeufs sont alors expulsés sous pression par le canal interne de l'aiguille et parviennent dans les tissus de l'hôte. Le fluide génital, liquide qui permet notamment l'expulsion des oeufs, est également injecté. Il s'agit d'une sécrétion complexe contenant un cocktail de substances qui jouent un rôle dans la suppression de la réponse immunitaire de l'hôte, la perturbation de son développement et la modification de son comportement2.

Ces substances peuvent être classées en trois catégories suivant leur origine. Elles comprennent des « venins » produits par des glandes qui déversent leur contenu dans le tractus génital, des protéines à action immunosuppressive sécrétées par l'épithélium ovarien, et enfin des virus qui participent à la modification de la physiologie de l'hôte.
La description de l'influence exercée par les différents facteurs provenant du parasite sur la régulation de l'hôte pourrait faire l'objet à elle seule de plusieurs articles. Nous nous limiterons ici à l'aspect le plus original de ces interactions hôte-parasite, le rôle des facteurs viraux. En effet, la présence chez l'hyménoptère de particules virales injectées lors du parasitisme peut prendre la forme d'une asso-ciation guêpe-virus plus ou moins étroite pouvant aller jusqu'à la symbiose. Ces relations guêpe-virus sont le seul exemple connu où l'évolution a conduit à une association symbiotique entre un virus et un organisme eucaryote. La présence de particules virales a été mise en évidence par microscopie électronique dans le tractus génital de nombreuses espèces d'hyménoptères endoparasites ou dans les glandes à venin qui y débouchent. Dans plusieurs cas, il a pu être montré que ces particules se répliquent en fait dans un épithélium spécialisé des ovaires. Les virus identifiés appartiennent à différents groupes et n'induisent généralement pas de pathologie perceptible chez l'hyménoptère3. La présence de virus dans l'appareil génital des hyménoptères femelles trouve probablement son origine dans le comportement de ces dernières. En effet, en piquant leur tarière dans un hôte infecté, pour pondre ou pour s'alimenter, elles peuvent être contaminées et transmettre le virus aux insectes piqués par la suite. Les virus trouvent un avantage à pouvoir se maintenir ou même se multiplier dans le tractus génital des hyménoptères puisqu'ils peuvent ainsi maximiser le nombre d'hôtes infectés.
Il existe une catégorie de virus, les ascovirus virus à ADN, pour laquelle l'utilisation des hyménoptères comme vecteurs constitue probablement la principale voie de transmission dans les populations d'insectes. Ces virus, découverts par le groupe de Brian Federici à l'université de Riverside, en Californie, sont létaux pour les larves des lépidoptères qu'ils infectent. Le virus dissout les tissus de l'insecte en un liquide d'aspect laiteux tout à fait caractéristique de cette pathologie4.

Contrairement à d'autres virus d'insectes, les ascovirus sont peu infectieux par ingestion, ce qui montre que ce n'est pas leur voie naturelle d'infection. Cependant, ils se montrent très infectieux s'ils sont introduits directement dans la chenille à l'aide d'une aiguille préalablement contaminée. Cela suggère que les ascovirus utilisent des insectes piqueurs en tant que principal mode de dissémination dans les populations de papillons. De fait, les chenilles infectées par un ascovirus sont le plus souvent également parasitées par un hyménoptère. Les ascovirus n'induisent pas de pathologie visible chez les guêpes qui leur servent de vecteurs. Par contre, l'infection d'une chenille hôte entraîne indirectement la mort de la larve du parasite. En effet lorsqu'un hyménoptère parasite une chenille, le virus injecté élimine le papillon infecté et, par contrecoup, la descendance du parasite vecteur. Cependant, dans certaines espèces, le parasite a trouvé le moyen de s'accommoder de l'infection virale : le système a évolué vers un état d'association stabilisée.

Il en est ainsi pour l'un des modèles biologiques que nous étudions, une guêpe nommée Diadromus pulchellus qui parasite la chrysalide d'un lépidoptère, la teigne du poireau. Cette guêpe héberge un ascovirus qui est systématiquement injecté dans l'hôte lors de la ponte. Le virus se maintient dans les tissus de l'hyménoptère mais n'y est pas produit en grande quantité. Il ne se montre pas pathogène pour cette espèce. En revanche, après son injection dans la chrysalide hôte, l'ascovirus entraîne la Iyse destruction des cellules de ses différents tissus. La caractéristique intéressante de ce modèle est la suivante : lorsque le virus est injecté avec l'oeuf du parasite, la Iyse des tissus de la chrysalide se produit beaucoup plus lentement que si le virus est introduit seul, à l'aide d'une aiguille contaminée. Ce délai permet à la larve du parasite de consommer les tissus de l'hôte avant leur désagrégation totale et d'achever ainsi son développement. L'ascovirus élimine donc l'hôte mais non la descendance de l'hyménoptère vecteur. Ces observations montrent que Diadromus pulchellus a développé, au cours de l'évolution, des mécanismes permettant de ralentir le cycle du virus dans l'hôte. Il peut ainsi utiliser à son profit la lyse des tissus de l'hôte induite par l'ascovirus. De son côté, l'ascovirus n'est pas perdant. Il a en effet avantage à être véhiculé par la guêpe pour infecter le plus grand nombre de chrysalides possibles. De fait, tous les individus des populations de Diadromus hébergent des ascovirus. La modification de la durée du cycle viral dans la chrysalide de papillon parasité est donc due à des mécanismes qui ont pu être sélectionnés chez la guêpe pour permettre son développement larvaire dans l'hôte en présence de l'infection virale, mais également chez le virus lui-même pour éviter la disparition de la population d'hyménoptères vecteurs.
Cette association Diadromus ascovirus pourrait en fait être plus étroite qu'il n'y paraît. Comme cela a été décrit pour d'autres systèmes biologiques, la présence du virus pourrait également permettre à la guêpe de contourner les défenses immunitaires de l'hôte en perturbant sa physiologie par le biais de l'infection. Cependant, il est difficile de tester l'existence de cet avantage conféré à la guêpe par l'ascovirus car le génome viral Ñ une molécule d'ADN circulaire de 150 kilobases Ñ se trouve dans toutes les cellules des guêpes des deux sexes et l'on ne peut donc évaluer le succès parasitaire en l'absence de virus. En conclusion, nous observons ici une étape importante dans l'évolution de l'association virus-hyménoptère mais il est clair que l'on n'est pas en présence d'une symbiose. L'ascovirus a conservé son autonomie et peut se transmettre en utilisant occasionnellement les individus d'autres espèces d'hyménoptères. Il se comporte alors comme un ascovirus « classique » entraînant l'échec du parasitisme.
Plusieurs espèces de guêpes ont développé des associations avec des virus plus étroites encore que celle décrite ci-avant. Le virus y perd toute autonomie et a été transformé en une véritable arme de combat biologique, utilisée par la guêpe pour modifier la physiologie de l'hôte. Ces entités virales très particulières ont été découvertes par le groupe de Donald Stoltz de l'université d'Halifax, au Canada, et sont nommées « polydnavirus », en référence à leur génome, qui est composé de plusieurs dizaines de molécules circulaires d'ADN double brin. Tous les polydnavirus identifiés à l'heure actuelle sont associés à des espèces appartenant à deux familles apparentées d'hyménoptères : les ichneumonidés et les braconidés.

Dans le cas du parasitisme d'un papillon, le sphinx du tabac Manduca sexta, par la guêpe Cotesia congregata, modèle que nous étudions en collaboration avec le groupe de Nancy Beckage de l'université de Californie, les particules virales sont produites dans la guêpe par des cellules spécialisées situées à la base de l'ovaire, dans un renflement appelé le calice. Puis les virus sont libérés dans la lumière de l'ovaire, en quantité très importante. Lors de la ponte, les virus présents dans le fluide génital sont injectés dans le corps de l'hôte. Le génome viral pénètre ensuite dans de nombreux types cellulaires et en particulier les plasmatocytes, cellules immunitaires de l'hémolymphe. Les protéines virales sont alors produites en quantité considérable. Par exemple, la protéine virale majeure, EP1, atteint 5 % du total des protéines de l'hémolymphe de l'hôte quarante-huit heures après l'introduction du virus5. Cependant, ce début de cycle viral, qui devrait se poursuivre par la réplication de l'ADN du virus, avorte et il n'y a pas production de nouveaux virus. Les polydnavirus sont donc totalement dépendants de l'hyménoptère pour leur multiplication.
La présence de ces virus est également capitale pour l'hyménoptère. En effet, il a été démontré expérimentalement que les polydnavirus sont nécessaires au succès du parasitisme, ceci aussi bien pour l'espèce de guêpe que nous étudions famille des braconidés que pour une espèce de la famille voisine des ichneumonidés.
L'introduction artificielle des oeufs du parasite dans l'hôte en l'absence de fluide génital conduit à leur destruction. En revanche, lorsque les oeufs sont introduits avec du virus purifié injecté en solution, ils se développent normalement. Par ailleurs, si le génome viral a été détruit par rayonnement ultraviolet, les particules infectées ne confèrent plus aucune action protectrice aux oeufs du parasite6. Ce n'est donc pas la simple présence des particules virales dans l'hôte qui est nécessaire à la survie et au développement du parasite, mais bien l'expression des gènes viraux.

De manière encore plus remarquable, l'association guêpe-polydnavirus va au-delà de la dépendance physiologique. Il a en effet été montré que le génome viral présent dans le noyau des cellules de l'hyménoptère ne s'y trouve pas uniquement sous forme de molécules circulaires d'ADN viral, mais également sous forme intégrée dans une structure génomique de grande taille qui correspond, selon plusieurs auteurs, à un chromosome de la guêpe. C'est à partir de cette matrice que sont fabriqués les cercles d'ADN viral. Ce phénomène a été mis en évidence dans deux espèces de la famille des Ichneumonidés7. Nos résultats montrent que cette forme intégrée du génome viral existe également pour un polydnavirus associé à l'hyménoptère braconidé Cotesia Congregata. Les gènes intégrés des polydnavirus se comportent en fait comme de véritables gènes de la guêpe, transmis verticalement à ses descendants. La présence du polydnavirus est indispensable à la réussite parasitaire de la guêpe et le virus, de son côté, ne peut se multiplier que dans l'hyménoptère. Ces deux partenaires ont ainsi constitué une association de type symbiotique, stabilisée grâce à l'intégration de l'ADN viral dans le génome de l'hyménoptère.
Pour comprendre l'action des polydnavirus dans l'hôte, il faut rappeler qu'il existe chez les insectes un mécanisme permettant d'éliminer un corps étranger, comme par exemple l'oeuf d'un parasite. Ce mécanisme consiste dans un premier temps à isoler ce corps étranger en l'entourant d'une « capsule », généralement composée de cellules immunitaires et d'une substance synthétisée par l'organisme, la mélanine. L'« encapsulation » est un phénomène complexe et encore mal connu. Chez les lépidoptères, la première étape de la formation d'une capsule est la reconnaissance de l'oeuf du parasite par les granulocytes, cellules qui contiennent des inclusions dans leur cytoplasme. Cette reconnaissance entraîne leur dégranulation, c'est-à-dire la libération de leurs inclusions et des médiateurs chimiques qu'elles contiennent. Les facteurs libérés vont attirer les plasmatocytes qui vont entourer le corps étranger pour former la capsule8.

Les polydnavirus sont capables d'inhiber ce mécanisme d'encapsulation9. Il a en effet été montré que l'injection de polydnavirus purifié provoque très rapidement une modification des capacités d'adhésion des plasmatocytes. Ces cellules ne sont alors plus capables de s'attacher sur un corps étranger et ne forment pas de capsule. D'autre part, non contents d'altérer ces fonctions, les polydnavirus induisent un phénomène de mort cellulaire massive des cellules immunitaires de l'hôte. Ce phénomène, décrit par le groupe de Michael Strand de l'université du Wisconsin, concerne particulièrement les granulocytes dont le nombre baisse considérablement dans les jours qui suivent la ponte du parasite. Ces cellules sont détruites par l'activation de leurs propres gènes d'apoptose, c'est-à-dire les gènes déclenchant la mort cellulaire programmée. Notre connaissance actuelle permet d'imaginer des scénarios expliquant l'évolution des interactions guêpes-virus vers une symbiose du type hyménoptère polydnavirus. Nous avons vu que les hyménoptères parasites sont des outils de dissémination des virus dans les populations d'insectes hôtes. Ce phénomène favorise l'apparition d'associations hyménoptère virus, qui peuvent être stabilisées si le virus ne défavorise pas le parasite en ayant un effet pathogène ou en empêchant le développement de la larve dans l'hôte. Par exemple, dans le modèle Diadromus ascovirus , des mécanismes entraînant le ralentissement du cycle viral de l'ascovirus dans lachrysalide parasitée et donc permettant le développement du parasite, ont été sélectionnés. Ceci a permis de stabiliser l'association guêpe ascovirus : comme nous l'avons montré, dans les populations naturelles d'hyménoptères, tous les individus hébergent cet ascovirus. Cette observation suggère que l'association est également bénéfique pour la guêpe. Si le virus devient non plus avantageux mais indispensable à la réussite parasitaire de l'hyménoptère, on peut observer l'apparition d'associations de type symbioses. Dans le cas des polydnavirus, nous pouvons imaginer plusieurs scénarios évolutifs différents.
Dans une première hypothèse, un virus infecte, à l'origine, une espèce de lépidoptère parasitée par un hyménoptère : il effectue son cycle viral complet chez le papillon et se maintient chez la guêpe. Ce virus est avantageux pour l'hyménoptère en favorisant sa réussite parasitaire. A un moment donné, le matériel génétique viral s'intègre dans le génome d'une cellule germinale ou d'un oeuf du parasite. Il est alors transmis à la descendance de cette guêpe. Cette association irréversible étant avantageuse pour l'hyménoptère, elle se fixe dans la population. Sous l'effet de la sélection, le virus peut alors perdre progressivement sa capacité à effectuer un cycle complet dans l'hôte puisque la production de particules infectieuses n'est plus nécessaire à sa transmission. De même, le parasite peut perdre sa capacité à « réussir » le parasitisme en l'absence de virus.

A terme, seules seront conservées chez le virus les fonctions utiles à la réussite parasitaire, c'est-à-dire la réplication des gènes codant pour les protéines à action immunosuppressive et la production des particules permettant de les transporter dans les cellules de l'hôte. Le virus est alors devenu une véritable « sécrétion génétique » du parasite. En poussant ce raisonnement à l'extrême, le génome viral présent dans les particules peut même finir par disparaître si ces dernières sont à elles seules suffisantes à conférer l'avantage sélectif au parasite. Cette situation a été décrite pour une guêpe ichneumo-nidée, Venturia canescens, qui produit des VLP Virus like particule, c'est-à-dire des particules virales sans matériel génétique. Les VLP recouvrent les oeufs du parasite et assurent son camouflage vis-à-vis des mécanismes de défense de l'hôte, permettant ainsi le succès parasitaire10.
Une autre hypothèse pouvant expliquer la mise en place de ces symbioses suppose l'existence d'un virus effectuant son cycle viral chez l'hyménoptère. Ce virus peut être quelque peu pathogène pour la guêpe mais il améliore la réussite parasitaire lorsqu'il est injecté dans l'hôte parasité en même temps que l'oeuf. A la suite de l'intégration exceptionnelle de l'ADN viral dans la lignée germinale de la guêpe, l'association devient irréversible. La sélection peut alors conduire à la perte des gènes viraux dont l'expression constituait un désavantage pour l'hyménoptère ; le virus perd son caractère pathogène pour la guêpe. La production de grandes quantités de virus dans les cellules du tractus génital de la guêpe est en revanche sélectionnée puisqu'elle présente un avantage lors du parasitisme. En faveur de cette hypothèse d'une origine hyménoptère des polydnavirus, il faut noter que des cercles d'ADN viraux sont produits en faible quantité dans tous les tissus de la guêpe. Cette faible production virale pourrait être le reflet d'une multiplication ancestrale ubiquiste du virus. Comme dans le premier scénario, le parasite peut alors perdre sa capacité à réussir le parasitisme en l'absence de virus.
Ces observations soulignent le caractère original des associations mises en place dans le groupe des hyménoptères. Ainsi, elles montrent que les virus qui utilisent leur hôte pour se multiplier peuvent parfois être eux-mêmes utilisés par l'organisme qui les abrite. Dans le cas extrême des polydnavirus, cette évolution a conduit à la mise en place d'une symbiose. Dans les années à venir, la poursuite des travaux sur d'autres modèles biologiques et l'obtention d'une meilleure connaissance des phylogénies des hyménoptères et de leurs virus permettront de tester et d'améliorer les scénarios évolutifs de mise en place de ces associations. Ces tra- vaux permettront également d'expliquer comment, non contents d'avoir inventé la vie en société, les hyménoptères ont également réussi à mettre au point l'arme biologique.

1 J.A. Hoffman, « Innate imunity of insects », Current Opinion in Immunology, 7 , 1995.
2 N.E. Beckage, Parasites and pathogens of insects , vol. 1, Academic Press Inc, San Diego, 1993.
3 D. Stoltz et J.B. Whitfield, Journal of Hymenopteran Research , 1 , 125, 1992.
4 B.A. Federici, P NAS , 80 , 7664, 1983.
5 S. Harwood et al. , Journal of Virology , 205 , 381, 1994.
6 K.M. Edson et al. , Science , 211 , 582, 1981.
7 J.G. W. Fleming et al. , in « Parasites and pathogens of insects » , vol 1, Academic Press Inc, San Diego,1993.
8 M.D. Summers et S.D. Dib-Hajj., P NAS , 92 , 29, 1995.
9 M.R. Strand et al. , Annual Review of Entomology, 40 , 31, 1995.
10 I. Feddersen et al. , Experientia , 42 , 1278, 1986.

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La transgènese sansl'aide des virus?
mensuel 315
daté décembre 1998 -

Les vecteurs synthétiques ont plusieurs atouts. Leur production est simple et sûre, ils sont stables et peuvent contenir des constructions génétiques de grande taille. Construits de toutes pièces, ces vecteurs s'inscrivent dans une perspective de gène-médicament. Mais si leur efficacité in vitro est satisfaisante, les résultats in vivo sont décevants, sans doute parce que la connaissance des mécanismes impliqués reste insuffisante. Quelques études cliniques ont été lancées pour une utilisation locale.
Les virus possèdent la capacité d'atteindre leur cellule cible, d'y pénétrer et d'y exprimer leur matériel génétique. S'en servir comme système de délivrance de gènes thérapeu- tiques oblige, pour des raisons de sécurité, à les modifier de telle sorte qu'ils deviennent incapables de se multiplier. D'objets vivants dont la finalité est le transfert de gènes à des fins de reproduction, dérivent des éléments tout aussi invasifs, mais stériles : des vecteurs viraux dits défectifs. Or, la biologie de ces derniers s'éloigne parfois considérablement de celle du virus d'origine : ils perdent certaines propriétés, et peuvent même en acquérir de néfastes. C'est donc logiquement qu'a surgi l'idée de créer des vecteurs purement chimiques, dans lesquels les éléments fondamentaux de la stratégie virale sont remplacés par des composants de synthèse. Pour l'industrie pharmaceutique, l'irruption de la synthèse chimique dans le champ de la vectorologie a le double avantage de valoriser son savoir-faire traditionnel, en chimie et dans les systèmes de délivrance de médicaments, et de lui permettre de s'affranchir des lourdes contraintes liées à la fabrication de vecteurs viraux.
Aujourd'hui, les chercheurs disposent d'une multitude de réactifs de transfection, à base de polymères ou de lipides, vendus par des sociétés privées Gibco, Promega, Boehringer-Mannheim.... Plutôt que de développer de nouveaux vecteurs, ils essaient de modifier le plus simplement possible les transporteurs du commerce : les particules renfermant l'ADN doivent s'associer aux cellules cibles, pénétrer dans leur cytoplasme, et enfin délivrer leur contenu dans le noyau cellulaire.

Déroulé, un petit gène, une molécule d'ADN de quelques dizaines de milliers de paires de bases, est d'une longueur comparable à celle d'une cellule. Difficile pour le premier de pénétrer la seconde. D'autre part, l'ADN est une molécule chargée négativement. Les virus compactent fortement l'ADN, grâce à des protéines riches en acides aminés chargés positivement, les histones. Voilà pourquoi la plupart des vecteurs de synthèse sont des lipides, des peptides ou des polymères chargés positivement, dits cationiques. Comme les histones, ils peuvent à la fois condenser l'ADN et donner une charge positive à l'ensemble. Cet excès de charges positives permet aux transporteurs cationiques d'interagir, par l'intermédiaire de liaisons électrostatiques, avec les charges négatives présentées par la membrane cellulaire.
Quelle que soit la nature du vecteur, les interactions de l'ADN avec celui-ci restent imprédictibles. La plupart des équipes mélangent de manière empirique vecteur et acide nucléique : il se forme un complexe qui contient, en général, plusieurs molécules d'ADN. De plus, ces complexes vecteur cationique/ADN ont tendance à s'agréger. Observés au microscope électronique, les complexes ont un diamètre de 50 à 150 nanomètres1. Seule une condensation contrôlée de l'ADN permettrait la formation de particules ne renfermant qu'une seule molécule d'ADN1. Cela réduirait leur diamètre à une vingtaine de nanomètres, facilitant considérablement le franchissement des compartiments vasculaires, ainsi que la pénétration dans les cellules et leur noyau. Notons par ailleurs que le fait que l'ADN soit compacté le protège des enzymes capables de le dégrader, les nucléases.
Comment faire entrer les complexes transfectants* dans les cellules ? Avant de pénétrer dans une cellule, certains virus interagissent avec des protéines sucrées anioniques, c'est-à-dire chargées négativement, qui sont présentes sur la membrane plasmique. De même, lorsque les complexes transfectants ont une charge nette positive, il semble qu'ils utilisent ces molécules de surface pour se fixer sur la cellule2. Ces interactions électrostatiques leur permettent ensuite d'y pénétrer. In vitro , l'étape de pénétration dans la cellule ne pose pas de problème. Les molécules du commerce sont extrêmement efficaces sur les cultures cellulaires : le taux de transfection des cellules approche parfois les 100 %. Cependant, in vivo , leur efficacité chute considérablement pour souvent tomber quasiment à zéro. Ainsi, après injection par voie intra- veineuse des complexes chargés positivement, on constate que le transfert de gènes s'effectue surtout vers les cellules des poumons et du foie. Cette biodis-tribution suggère que les complexes transfectants s'agrègent en particules de grande taille, car ils interagissent sans doute avec des protéines du sang. Ils ne peuvent donc pas quitter de manière efficace le système vasculaire : les particules sont mécaniquement retenues par les filtres naturels que constituent les poumons et le foie et pénè- trent dans les premières cellules qu'elles y rencontrent.
Une fois franchi les premiers filtres physiologiques, on cherchera le plus souvent à éviter la dissémination de l'ADN thérapeutique dans l'ensemble de l'organisme : il faut le conduire vers des cibles spécifiques. Pour cela - tout comme dans le cas des vecteurs viraux - on peut greffer sur le transporteur des ligands*, molécules qui seront reconnues par les récepteurs présents sur le type cellulaire choisi3. Ces ligands peuvent être très variés sucres, peptides, hormones.... Ils ont pour intérêt de substituer une interaction transporteur/cellule très spécifique, à celle non spécifique due aux charges ioniques. Par exemple, des protéines sucrées complexes, les asialoglycoprotéines, permettent une entrée dirigée vers les cellules du foie4.
Les cellules absorbent les éléments du milieu extérieur par endocytose : leur membrane se replie jusqu'à former une vésicule, l'endosome. Les complexes de transfection profitent de ce mécanisme pour pénétrer leurs cibles cellulaires. L'intérieur de l'endosome s'acidifie progressivement, puis fusionne avec une autre sorte de vésicule, appelée lysosome.
Ce dernier contient des enzymes qui dégradent son contenu. Une fois dans l'endosome, les complexes doivent donc absolument s'en échapper avant d'être déversés dans les lysosomes et de subir leur attaque enzymatique. On associe donc aux vecteurs synthé- tiques des molécules, dites fusiogè- nes, qui déstabilisent les membranes de l'endosome, et leur permettent de s'évader. Afin que l'activité fusiogène ne se révèle qu'après l'entrée dans l'endosome, on choisit des molécules dont l'activité ne s'exerce que lorsque le milieu s'acidifie. Les vecteurs lipidiques sont ainsi associés à un lipide particulier surnommé DOPE pour di-oleoyl-phosphatidyl-éthanolamine. Les autres types de vecteurs - peptidiques, polymériques... - peuvent être associés à des peptides fusiogènes. L'un d'entre eux provient du virus de la grippe et permet d'augmenter d'environ cent fois l'efficacité de la transfection5.
On peut aussi utiliser des particules virales, telles que les adénovirus, qui ont élaboré des mécanismes efficaces pour échapper à la dégradation intracellulaire. En utilisant des adénovirus défectifs* associés avec des complexes de transfert, l'efficacité du transfert de gène peut être multipliée par un facteur 1 0006. Mais l'avantage du tout synthétique est alors perdu.
Une fois dans le cytoplasme, encore faut-il que l'ADN atteigne le noyau de la cellule. Introduit dans des cellules en croissance en particulier des cellules en culture, l'ADN pénètre dans le noyau au cours de la division cellulaire, lorsque l'enveloppe nucléaire est disloquée. Mais dans les cellules au repos - état dans lequel se trouve la majorité des cellules de l'organisme - l'enveloppe nucléaire constitue une barrière qui ne laisse passer, par diffusion, que les molécules de diamètre inférieur à 9 nm. Les molécules dont la taille est comprise entre 9 et 25 nm, peuvent pénétrer dans le noyau en empruntant les pores de la membrane nucléaire. Il s'agit alors d'un transport actif qui nécessite la reconnaissance de signaux particuliers appelés signaux de localisation nucléaire ou NLS7. Mais la greffe d'un tel signal sur un vecteur synthétique n'a pas amélioré l'efficacité de la transfection8. De plus, rappelons que la plupart des complexes de transfert mesurent plus de 25 nm. Cette étape du transport nucléaire est aujourd'hui la plus difficile à résoudre. Elle fait d'ailleurs l'objet de nombreux travaux.

Autre problème, si le vecteur devait rester associé à l'ADN jusque dans le noyau, il faut s'assurer que sa présence n'interfère pas avec la transcription du gène introduit. Ainsi, des complexes à base de polymères des polyéthylènimines, par exemple, inhibent peu ou pas la transcription du transgène9. En revanche, les transporteurs cationiques à base de lipides inhibent cette transcription, lorsqu'ils présentent un excès de charges positives.
Au-delà des problèmes de vectorisation de l'ADN dans les cellules cibles, d'autres éléments se révèlent cruciaux, comme le maintien durable du gène thérapeutique dans les cellules - nécessaire si l'on souhaite traiter une maladie génétique - et la régulation de son expression selon les besoins de l'organisme. Pour s'assurer du maintien du gène, une première solution, efficace, est l'intégration du transgène au génome de l'hôte. Dans l'idéal, cette intégration devrait être ciblée, ce qu'on est encore loin de savoir réaliser. En effet, une intégration au hasard dans le chromosome, peut se faire au milieu d'un autre gène, et l'inactiver. Une autre voie de recherche est de maintenir la construction génétique, le plasmide, sous forme dite épisomale : arrivée au noyau mais non intrégrée au génome de l'hôte, elle se répliquera au cours des divisions de la cellule. Pour y parvenir, les chercheurs emploient des systèmes développés par des virus tels que celui d'Epstein-Barr. Enfin, troisième possibilité, l'introduction dans la cellule cible de mini-chromosomes artificiels MAC en anglais, stables et se répliquant aussi de manière autonome10.

Dans ce dernier cas, le gène pourrait être transféré avec tous ses sites de régulation, qui peuvent parfois s'étendre sur plusieurs fois la longueur du gène. Son expression serait alors contrôlée par la cellule de façon naturelle. C'est là un atout potentiel majeur des vecteurs synthétiques : il n'y a quasiment pas de limite à la taille de l'ADN transfecté. Si les vecteurs viraux ne peuvent pas dépasser la trentaine de kilobases, leurs homologues synthétiques peuvent tout à fait transfecter plus de 400 kb in vitro et donc un gène, accompagné de toutes ses séquences de régulation11.
A l'heure actuelle, l'intérêt des systèmes non viraux réside essentiellement dans la simplicité de leur préparation, leur stabilité et leur pureté. Leur nature chimique implique que les chercheurs contrôlent bien la structure des transporteurs, du moins avant qu'ils soient associés à l'ADN. A terme, ils seront peut-être intéressants pour une utilisation locale, par exemple par instillation dans les poumons pour soigner la mucoviscidose. En effet, dans ce cas, on estime qu'il suffit de transfecter 5 % des cellules du poumon pour améliorer l'état des malades. Des essais en phase I sont d'ailleurs en cours. La faible efficacité du transfert et son aspect transitoire sont aussi moins gênants en cancérologie : de nombreuses injections intratumorales ont également été tentées. Cependant, le fossé qui sépare les résultats in vitro et in vivo montre les limites du modèle expérimental de cellules en culture dans le cadre de la thérapie génique.

1 F. Labat-Moleur et al ., Gene Ther ., 3 , 1010, 1996.
2 K.A. Mislick et al ., Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 93 , 12349, 1996.
3 J.C. Perales et al ., Eur. J. Biochem. , 226 , 255, 1994.
4G.Y. Wu et al., J. Biol. Chem., 262 , 4429, 1987.
5 C. Plank et al ., J. Biol. Chem. , 269 , 12918, 1994.
6 D.T. Curiel et al ., Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 88 , 8850, 1991.
7 C. Dingwall et al ., Trends Biochem. Sci. , 16 , 478, 1991.
8 J.S. Remy et al ., Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 92 , 1744, 1995.
9 H. Pollard et al. , J. Biol. Chem. , 273 , 7507, 1998.
10 J.M. Vos, Curr. Opin. Genet. Dev ., 8 , 351, 1998.
11 B.T. Lamb et al ., Nature Genetics , 5 , 312, 1993.

NOTES
*TRANSFECTANT
De transfection, une opération de génie génétique consistant à introduire dans des cellules cultivées in vitro des molécules d'ADN étranger, ici grâce à des transporteurs synthétiques.
*LIGAND
Molécule qui se lie à une protéine jouant le rôle de récepteur. C'est par exemple le cas des hormones et des facteurs de croissance.
*ADÉNOVIRUS DÉFECTIF
Les adénovirus sont des virus à ADN. Ils sont dits défectifs, lorsqu'on leur a enlevé certains gènes responsables de leur infectiosité. Ils sont alors incapables d'effectuer leur cycle complet chez l'hôte.

L'ADN NU, MÉTHODE ALTERNATIVE
Face aux difficultés de la technique de transfection par vecteur synthétique, des méthodes alternatives, regroupées sous l'appellation de techniques physiques, sont en développement. C'est le cas de l'injection d'ADN nu, sans vecteur. L'équipe de Jon Wolff de l'université du Wisconsin a été la première à injecter de l'ADN nu directement dans un muscle, en 1990. Et elle a eu des surprises. Là encore, l'efficacité de la transfection est faible : un taux d'expression de protéine, atteignant tout au plus 1 %, ne permet pas de restaurer une fonction défaillante et de traiter, par exemple, la myopathie de Duchenne. Mais, bien que faible, la quantité de protéine produite a déclenché une réaction immunitaire. Cette technique pourrait donc déboucher de manière imprévue sur un nouveau mode de vaccination. Des essais ont été menés chez la souris contre l'herpès, la grippe, l'hépatite B, la malaria. Des entreprises de biotechnologies se sont d'ores et déjà emparées de cette technologie voir l'article de Catherine Ducruet dans ce numéro.

Deux autres techniques permettent d'introduire de l'ADN dans les cellules. Le canon à gènes, méthode appelée biolistique, projette dans les cellules des microbilles sur lesquelles est fixé de l'ADN. Elle est employée pour modifier les cellules végétales, protégées par une paroi rigide que les microbilles perforent. Certains l'envisagent aussi pour la vaccination. Quant à l'électroporation, elle déstabilise les membranes cellulaires au moyen d'une dé-charge électrique. Elle est très efficace in vitro , mais son application in vivo est difficile.

SAVOIR
J.P. Behr, Médecine/Sciences , 12 , 56, 1996.
J.Y. Legendre et al ., Médecine/Sciences , 12 , 1334, 1996.

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Mémoire
Sous titre
Une affaire de plasticité synaptique
        

La mémoire permet d'enregistrer des informations venant d'expériences et d'événements divers, de les conserver et de les restituer. Différents réseaux neuronaux sont impliqués dans différents types de mémorisation. La meilleure connaissance de ces processus améliorent la compréhension de certains troubles mnésiques et ouvrent la voie à des interventions possibles dans l’avenir.
       

Comprendre le fonctionnement de la mémoire

Cinq systèmes interconnectés

La mémoire se compose de cinq systèmes de mémoire impliquant des réseaux neuronaux distincts bien qu’interconnectés :
*         La mémoire de travail (à court terme) est au cœur du réseau.
*         La mémoire sémantique et la mémoire épisodique sont deux systèmes de représentation consciente à long terme.
*         La mémoire procédurale permet des automatismes inconscients.
*         La mémoire perceptive est liée aux sens.
Cet ensemble complexe est indispensable à l’identité, à l’expression, au savoir, aux connaissances, à la réflexion et même à la projection de chacun dans le futur.
La mémoire de travail
La mémoire de travail (ou mémoire à court terme) est en fait la mémoire du présent. Elle permet de retenir des informations pendant quelques secondes, voire quelques dizaines de secondes. Nous la sollicitons en permanence à chaque instant, par exemple pour retenir un numéro de téléphone le temps de le noter. Dans la plupart des cas, les mécanismes neurobiologiques associés à la mémoire de travail ne permettent pas le stockage à long terme de ce type d’informations : leur souvenir est vite oublié. Néanmoins, il existe des interactions entre le système de mémoire de travail et ceux de la mémoire à long terme. Elles permettent la mémorisation de certains événements et, ainsi, de se remémorer des souvenirs anciens face à certaines situations présentes, afin de mieux s’adapter.

7, le nombre magique
Le chiffre 7 serait le "nombre magique" de la mémoire de travail. Il s’agit du nombre d’éléments pouvant être mémorisés simultanément à court terme, avec une marge de plus ou moins deux événements.  En moyenne, nous sommes donc tous capables de retenir pendant quelques secondes entre 5 et 9 items. Par exemple, la suite [7, 9, 6, 4, 0, 9, 2] représente 7 chiffres. Elle peut aussi se lire [796, 409, 2] ce qui n’en représente plus que trois (et laisse la possibilité de retenir quatre autres items). De même, une suite de mots longs et compliqués comme [perroquet, colibri, araignée, diplodocus, chimpanzé, kangourou, ornithorynque] représente 7 mots que l’on peut retenir, bien qu’elle soit composée d’un bien plus grand nombre de lettres.
Divers procédés mnémotechniques utilisent cette propriété de notre cerveau pour élargir les capacités de la mémoire de travail.
La mémoire sémantique
La mémoire sémantique permet l’acquisition de connaissances générales sur soi (son histoire, sa personnalité) et le monde (géographie, politique, actualité, nature, relations sociales ou encore expérience professionnelle). C’est la mémoire du savoir et de la connaissance. Elle concerne des données personnelles accessibles à notre conscience et que l’on peut exprimer.
La mémoire épisodique
La mémoire épisodique est une forme de mémoire explicite. Elle permet de se souvenir de moments passés (événements autobiographiques) et de prévoir le lendemain. En effet, lorsqu’on demande à une personne d’évoquer un souvenir qui s’est déroulé au cours des derniers mois ou de penser aux prochaines vacances afin d’imaginer ce qui va s’y passer, ce sont les mêmes circuits cérébraux qui sont activés. Les détails des souvenirs épisodiques se perdent avec le temps (où, quand et comment l’événement s’est-il passé ?). Les traits communs aux différents événements vécus s’amalgament les uns aux autres pour devenir des connaissances qui ne sont plus liées à un événement particulier. La plupart des souvenirs épisodiques se transforment donc, à terme, en connaissances générales.
La mémoire procédurale
La mémoire procédurale est la mémoire des automatismes. Elle permet de conduire, de marcher, de faire du vélo ou du ski sans avoir à réapprendre à chaque fois. Cette mémoire est particulièrement sollicitée chez les artistes ou encore les sportifs pour acquérir des procédures parfaites et atteindre l’excellence. Ces processus sont effectués de façon implicite, c’est à dire inconsciente. La personne ne peut pas vraiment expliquer comment elle procède, pourquoi elle tient en équilibre sur ses skis ou descend sans tomber. Les mouvements se font sans contrôle conscient et les circuits neuronaux sont automatisés.
La mémoire perceptive
La mémoire perceptive dépend des modalités sensorielles, notamment de la vue pour l’espèce humaine. Cette mémoire fonctionne beaucoup à l’insu de l’individu. Elle permet de retenir des images ou des bruits sans s’en rendre compte. C’est elle qui permet à une personne de rentrer chez elle par habitude, grâce à des repères visuels. Cette mémoire permet de se souvenir des visages, des voix, des lieux.


La mémoire fonctionne en réseaux

Du point de vue neurologique, il n’existe pas "un" centre de la mémoire dans le cerveau. Les différents systèmes de mémoire mettent en jeu des réseaux neuronaux distincts, observables par imagerie médicale au cours de tâches de mémorisation ou de récupération d’informations diverses. Ces réseaux sont néanmoins interconnectés et fonctionnent en étroite collaboration : un même événement peut avoir des contenus sémantique et épisodique et une même information peut être représentée sous forme explicite et implicite.
La mémoire procédurale recrute des réseaux neuronaux sous-corticaux et dans le cervelet.
La mémoire sémantique implique des réseaux neuronaux disséminés dans des régions très étendues ainsi que dans les lobes temporaux, notamment dans leurs parties les plus antérieures.
La mémoire épisodique fait appel à des réseaux neuronaux dans l’hippocampe
hippocampe
Structure du cerveau impliquée dans les processus de mémorisation et de navigation spatiale.
et plus largement dans la face interne des lobes temporaux.
Enfin, la mémoire perceptive recrute des réseaux neuronaux dans différentes régions corticales, à proximité des aires sensorielles.

Des souvenirs multiples naissent les raisonnements
Les mémoires s’appuient les unes sur les autres ! Si vous savez qu'un 4x4 est une voiture, vous pouvez dire qu'un 4X4 a des freins, même si personne ne vous l’a dit et que vous ne les avez jamais vus. Vous déduisez cela du fait que toutes les voitures ont des freins. Ce type de raisonnement utile dans la vie quotidienne se fait essentiellement à partir des connaissances stockées en mémoire. Ainsi, plus les connaissances mémorisées sont importantes, plus il est facile de faire des analogies.

Encodage et stockage de l’information, une affaire de plasticité synaptique

Les processus de stockage sont difficiles à observer par imagerie cérébrale car ils relèvent de mécanismes de consolidation qui s’inscrivent dans la durée. Néanmoins, l’hippocampe semble jouer un rôle central dans le stockage temporaire et plus durable des informations explicites, en lien avec différentes structures corticales.
La mémorisation résulte d’une modification des connexions entre les neurones d’un système de mémoire : on parle de " plasticité synaptique " (les synapses
synapses
Zone de communication entre deux neurones.
étant les points de contacts entre les neurones).
Lorsqu’une information parvient à un neurone, des protéines sont produites et acheminées vers les synapses afin de les renforcer ou d’en créer de nouvelles. Cela produit un réseau spécifique de neurones associé au souvenir qui se grave dans le cortex. Chaque souvenir correspond donc à une configuration unique d’activité spatio-temporelle de neurones interconnectés. Les représentations finissent par être réparties au sein de vastes réseaux de neurones d’une extrême complexité.
L’activation régulière et répétée de ces réseaux permettrait dans un second temps de renforcer ou de réduire ces connexions, avec pour conséquence de consolider le souvenir ou au contraire de l’oublier. Il est important de préciser que l’oubli est associé au bon fonctionnement de la mémoire en dehors de cas pathologiques.
Des travaux suggèrent le rôle d’une molécule appelée PKM zêta dans le maintien de la mémoire à long terme. Chez l’animal, elle permet d’entretenir les molécules modifiées pendant l’encodage et d’empêcher qu’elles ne se dégradent avec le temps, consolidant ainsi les réseaux associés aux souvenirs.
La libération de neurotransmetteurs
neurotransmetteurs
Petite molécule qui assure la transmission des messages d'un neurone à l'autre, au niveau des synapses.
, notamment celle de glutamate
glutamate
Neurotransmetteur excitateur le plus répandu dans le système nerveux central.
et de NMDA, ainsi que l’expression d’une protéine qui augmente la libération de glutamate, la syntaxine,  sont associées à la plasticité synaptique.  Sur le plan morphologique, cette plasticité est associée à des remaniements des réseaux neuronaux : changement de forme et de taille des synapses, transformation de synapses silencieuses en synapses actives, croissance de nouvelles synapses.
Au cours du vieillissement, la plasticité des synapses diminue et les changements de connexions sont plus éphémères, pouvant expliquer des difficultés croissantes à retenir des informations. Par ailleurs, dans les rares formes familiales de la maladie d’Alzheimer, des mutations sont associées à des défauts de plasticité des synapses qui pourraient expliquer, dans ce cas, les troubles majeurs de mémoire.

Le sommeil consolide la mémoire
Une leçon s’apprend mieux le soir avant de dormir, c’est un fait ! Des expériences de rappel d’informations montrent que le fait de dormir améliore la mémorisation, et ce d’autant plus que la durée du sommeil est longue. A l’inverse, des privations de sommeil (moins de quatre ou cinq heures par nuit) sont associées à des troubles de la mémoire et des difficultés d’apprentissage. Par ailleurs, le fait de stimuler électriquement le cerveau (stimulations de 0,75 Hz) pendant la phase de sommeil lent (caractérisée par l’enregistrement d’ondes corticales lentes à l’encéphalogramme) améliore les capacités de mémorisation d’une liste de mots.
Plusieurs hypothèses pourraient expliquer ce phénomène : Pendant le sommeil, l’hippocampe est au repos et cela éviterait des interférences avec d’autres informations au moment de l’encodage du souvenir. Il se pourrait aussi que le sommeil exerce un tri, débarrassant les souvenirs de leur composante émotionnelle pour ne retenir que l’informationnelle, facilitant ainsi l’encodage.
Consulter le dossier Sommeil

La réserve cognitive, soutien de la mémoire
Les chercheurs découvrent progressivement des facteurs qui accroissent les capacités de mémorisation et semblent stabiliser les souvenirs dans le temps. C’est le cas de la réserve cognitive : un phénomène associé à des connections fonctionnelles entre les neurones extrêmement nombreuses, résultant des apprentissages, d’une stimulation intellectuelle tout au long de la vie ou encore des relations sociales épanouies.
A ce jour les chercheurs ne savent pas précisément quels ingrédients éducationnels et sociaux participent précisément à la constitution de cette réserve cognitive. Des études menées chez les rongeurs montrent cependant que le séjour d'animaux dans des environnements complexes (dits " enrichis ") améliore leur capacité d'apprentissage et de mémoire. D’autres travaux, conduits chez l’Homme, indiquent que les personnes qui ont un haut degré d’éducation, développent les symptômes de la maladie d’Alzheimer plus tardivement que les personnes qui n’ont pas fait d’études. Ces résultats, issus de recherches en épidémiologie portant sur de très grands nombres de sujets, s’expliqueraient par la capacité du cerveau à compenser les dégénérescences neuronales liées à la maladie grâce à la mobilisation de circuits alternatifs, du fait d’un meilleur réseau de connexions entre les neurones chez les personnes qui ont un niveau d’éducation élevé.
D’autres facteurs contribuent à la consolidation de la mémoire sans que l’on en connaisse parfaitement les mécanismes : le sommeil (voir plus haut), l’activité physique ou encore une bonne santé cardiovasculaire. De façon générale une bonne hygiène de vie (sommeil, alimentation, activité physique) contribue à de bonnes capacités de mémorisation.
Les multiples troubles de la mémoire
Les troubles de la mémoire altèrent principalement la capacité à mémoriser un fait nouveau, à retrouver une information, ou les deux.
Les causes possibles
Certaines situations entrainent des incapacités sévères et des amnésies durables. Les causes possibles sont :
*         un traumatisme physique entrainant des lésions cérébrales,
*         un accident vasculaire cérébral hémorragique ou ischémique,
*         une tumeur du cerveau
*         ou encore une dégénérescence neuronale comme la maladie d’Alzheimer.
Dans d’autres cas, les troubles sont moins sévères et le plus souvent réversibles. Les causes possibles sont :
*         des maladies mentales comme la dépression,
*         le stress et l’anxiété ou la fatigue,
*         un événement traumatisant (deuil),
*         des effets indésirables de médicaments comme des somnifères, des anxiolytiques (d’autant plus fréquent que la personne est âgée),
*         l’usage de drogues.
Il existe aussi probablement des origines biologiques comme un déficit en certains neuromédiateurs ou une faible connectivité entre les réseaux cérébraux.
Une multitude de troubles
Les manifestations des troubles de la mémoire sont extrêmement variables selon l’origine du trouble et la localisation de la zone touchée. Les mécanismes sont éminemment complexes.

Les travaux montrent par exemple que des patients atteints d’une démence sémantique, qui oublient des mots ou des informations, perdent également des souvenirs anciens alors qu’ils continuent à mémoriser de nouveaux souvenirs épisodiques (souvenirs " au jour le jour "). Ces troubles sont associés à une atrophie des lobes temporaux.
Chez d’autres patients présentant des troubles de la mémoire épisodique, les souvenirs anciens qui datent de l’adolescence sont épargnés plus longtemps que les souvenirs récents. C’est le cas chez les personnes souffrant de la maladie d’Alzheimer.
Les dégénérescences neuronales qui surviennent dans les maladies de Parkinson ou de Huntington provoquent  d’autres types de déficiences, affectant notamment la mémoire procédurale avec la perte de certains automatismes.
Certaines personnes peuvent aussi présenter des troubles de la mémoire du travail, liées à des lésions du lobe frontal. L’individu a alors du mal à se concentrer et à faire deux taches en même temps.
Il existe aussi des troubles de la mémoire sévères mais transitoires, comme dans l’ictus amnésique
idiopathique
idiopathique

qui survient le plus souvent entre 50 et 70 ans. Il s’agit d’une amnésie soudaine et massive, qui dure environ six à huit heures, puis le patient recouvre sa mémoire. Pendant la phase aigue, le patient est incapable de se souvenir de ce qu’il vient de faire, sa mémoire épisodique est annihilée alors que sa mémoire sémantique est intacte : il peut répondre à des questions de vocabulaire et évoquer des connaissances générales.
A l’inverse, certaines personnes peuvent être atteintes d’hypermnésie autobiographique. Il s’agit d’une pathologie très rare qui se caractérise par des capacités de mémorisation exceptionnelles des détails d’événements personnels ou de l’actualité, survenus parfois plusieurs années avant. Il s’agit d’une pathologie de l’abstraction et de la généralisation du souvenir avec absence de tri, de synthèse et d’oubli de détails.

L’état de stress post-traumatique : une distorsion de la mémoire
L’état de stress post-traumatique survient chez une personne victime ou témoin impuissant d’un événement traumatique. Elle est ensuite hantée durablement par cet événement. Ce phénomène est lié à une distorsion profonde de l’encodage des événements. Le souvenir est mémorisé à long terme mais de façon biaisée, avec une amnésie de certains aspects et une hypermnésie d’autres détails qui harcèlent le sujet. Contrairement à un souvenir normal, il persiste au cours du temps sans s’édulcorer ni perdre de sa spécificité. Il s’impose à la victime face à des événements déclencheurs qui lui rappellent la scène. Cette distorsion de l’encodage est associée à une décharge de glucocorticoïdes, hormone du stress, dans l’hippocampe au moment de l’événement.

Les enjeux de la recherche

La mémoire et ses troubles donnent lieu à de nombreuses recherches qui font appel à des expertises variées dans un cadre pluridisciplinaire : génétique, neurobiologie, neuropsychologie, électrophysiologie, imagerie fonctionnelle, épidémiologie, différentes disciplines médicales (neurologie, psychiatrie…), mais aussi sciences humaines et sociales.
L’imagerie fonctionnelle est très informative puisqu’elle permet de savoir quelles zones du cerveau s’activent pendant différentes taches de mémorisation et de restitution simples ou complexes (réciter une liste de mots, évoquer un souvenir précis dans le détail…). En parallèle les chercheurs étudient le cerveau " au repos " afin d’observer les réseaux cérébraux impliqués dans les pensées internes et leurs interconnexions en dehors d’un effort de mémorisation. Des travaux ont montré qu’il est altéré notamment chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
L’optogénétique
optogénétique
Technique alliant génie génétique et optique pour contrôler des cellules par la lumière.
permet par ailleurs de mieux comprendre l’implication de certains neurones dans ces réseaux sur des modèles animaux. Cette technique qui associe génie génétique et optique permet " d’allumer " et " d’éteindre " des neurones sur commande et d’en observer l’effet sur la mémorisation, le stockage et la restitution des informations. Il devient donc possible de manipuler la mémoire et l’oubli expérimentalement pendant des tâches de mémorisation, pendant le sommeil, au repos, en réactivant ou en effaçant des souvenirs, ou encore en agissant sur la molécule PKM zêta qui serait responsable du maintien de la mémoire à long terme. Menés aux niveaux cellulaire et moléculaire, ces travaux ouvrent la voie à des perspectives thérapeutiques, notamment pour les victimes de stress post-traumatique.
Les sciences humaines et sociales, comme l’histoire et la sociologie, s’intéressent à la mémoire collective, à comment celle-ci se construit progressivement pour conférer une identité à une communauté. Ces études sont rapprochées de celles menées en psychologie et en neurosciences, cette fois-ci au plan individuel, pour mettre en lumière les mécanismes à l’origine du maintien ou de l’oubli de certains événements.

Programme « 13-Novembre »
Comment le souvenir traumatique des attentats du 13 novembre 2015 évolue-t-il dans les mémoires individuelles et la mémoire collective ? Comment ces mémoires individuelles se nourrissent-elles de la mémoire collective, et inversement ? Peut-on prédire, par l'étude des marqueurs cérébraux, quelles victimes développeront un état de stress post-traumatique, et lesquelles se remettront plus facilement ? Ce sont quelques-unes des questions auxquelles tentera de répondre l'ambitieux programme « 13-Novembre », porté par le CNRS et l'Inserm, avec la collaboration de nombreux partenaires. Codirigé par l'historien Denis Peschanski et le neuropsychologue Francis Eustache, ce programme de recherche transdisciplinaire est fondé sur le recueil et l'analyse de témoignages de 1 000 personnes volontaires interrogées à quatre reprises en dix ans.

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Symbioses entre plantes, champignons et bactéries : un éclairage original sur ces alliances ancestrales
 
Des chercheurs de l’Inra, associant les universités de Lorraine et de Toulouse, et le CNRS, ont reconstitué l’histoire évolutive des symbioses mycorhiziennes et fixatrices d’azote. Leur travail de synthèse apporte un éclairage original sur les symbioses à bénéfice mutuel et sur les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la colonisation des racines des plantes par les microorganismes. Une meilleure compréhension de ces mécanismes et de leur modulation par différents facteurs, tels que le génotype de la plante ou le type de sol, devrait faciliter l’utilisation du microbiote des plantes dans le cadre d’une agriculture durable. L’article est publié dans Science le 26 mai 2017.
 
Des chercheurs des centres Inra de Grand-Est-Nancy et Occitanie-Toulouse associés aux universités de Lorraine et de Toulouse en collaboration avec le Laboratoire des interactions plantes-microorganismes (Inra/CNRS), publient le 26 mai 2017 un article de synthèse sur les symbioses mutualistes entre plantes et microorganismes, mettant en perspective leur évolution et les mécanismes moléculaires et cellulaires qui contrôlent leur développement. L’intérêt de cette analyse réside dans la comparaison de plusieurs symbioses emblématiques : la symbiose mycorhizienne à arbuscules, l’ectomycorhize et les symbioses fixatrices d’azote à rhizobiacées et à Frankia.

Depuis leur colonisation des continents à l’Ordovicien il y a plus de 450 millions d’années, les plantes sont en interaction constante avec un cortège complexe de microorganismes (le microbiote) que ce soit dans leurs tissus (endosphère) ou à leur surface (rhizosphère, phyllosphère). Une partie de ces microorganismes se singularise par leur capacité à établir une relation mutualiste avec les plantes. Ils stimulent ainsi la nutrition de leur plante-hôte. C’est notamment le cas des champignons mutualistes mycorhiziens et des bactéries symbiotiques fixatrices d’azote. L’analyse des fossiles de plantes n’a pas encore permis de visualiser les structures développées lors de la symbiose fixatrice d’azote par les bactéries. Au contraire, de nombreux fossiles de plantes primitives ont confirmé que les premières plantes terrestres étaient déjà associées aux champignons mycorhiziens, les Gloméromycètes. Nul doute que ces microorganismes symbiotiques ont contribué au succès de la colonisation des continents par les plantes en augmentant considérablement la capacité d’absorption des racines explorant les sols primitifs très pauvres en éléments nutritifs.

Les chercheurs discutent les grandes étapes de l’évolution des symbioses mutualistes et comparent les mécanismes impliqués dans la colonisation des plantes-hôtes. Bien qu’impliquant des bactéries ou des champignons, les mécanismes moléculaires et cellulaires déployés lors des premières étapes de colonisation de la plante-hôte sont très voisins. De façon surprenante, les signaux diffusibles à base de chitine et la cascade de signalisation de la symbiose mycorhizienne contractée entre les premières plantes terrestres et les champignons Gloméromycètes, il y a plus de 400 millions d’années, ont été recrutés par les bactéries formant des nodosités fixatrices d’azote avec les légumineuses.  Sont également impliqués des modifications de la balance hormonale de la racine et divers mécanismes pour éviter le déclenchement de la défense immunitaire de la plante-hôte.

Les auteurs suggèrent que l’étude de ces symbioses mutualistes complexes pourrait permettre de mieux comprendre les interactions des plantes avec la multitude de microbes qu’elles hébergent. Cette meilleure compréhension des signaux et des mécanismes impliqués dans le développement symbiotique et leur modulation par différents facteurs (génotype de la plante, type de sol) devrait faciliter l’utilisation du microbiote des plantes dans le cadre d’une agriculture durable, par exemple en optimisant la croissance des plantes tout en diminuant l’apport d’engrais azotés et phosphatés dans les agrosystèmes et en favorisant la séquestration du carbone en forêt.

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