La mélatonine maternelle est un horoscope endocrinien
 
La mélatonine, une hormone dont la production nocturne varie pendant l’année, synchronise les fonctions biologiques avec les saisons chez l’adulte. L’équipe de Valérie Simonneaux à l’Institut des neurosciences cellulaires et intégratives, montre comment les changements saisonniers de la mélatonine maternelle, connue pour traverser la barrière placentaire, agit sur la production d’hormones thyroïdiennes dans l’hypothalamus des fœtus de rongeurs pour programmer leur développement futur. Cette étude a été publiée le 17 juillet 2017 dans la revue PNAS.

La mélatonine est une hormone des saisons car sa production nocturne est d’autant plus importante que les nuits sont longues (en hiver). Son rôle dans la synchronisation saisonnière des fonctions biologiques comme la reproduction, la prise alimentaire ou le sommeil est bien établi chez les adultes. L’équipe de Valérie Simonneaux, en collaboration avec David Hazlerigg à l’Université de Tromso (Norvège), a étudié les mécanismes par lesquels la mélatonine maternelle affecte également le développement fœtal et ceci différemment selon les saisons.

Avant la naissance, les fœtus ne produisent pas de mélatonine mais ont déjà des récepteurs fonctionnels qui peuvent être activés par la mélatonine maternelle capable de traverser la barrière placentaire. La mélatonine maternelle régule différemment le développement métabolique et reproducteur de petits hamsters sibériens selon que la période de gestation et de lactation de leurs mères s’est déroulée en photopériode courte (hivernale) ou en photopériode longue (estivale). Les chercheurs ont montré que la mélatonine maternelle agit sur l’hypophyse du fœtus en développement pour contrôler, via la production de thyréostimuline (TSH), l’expression d’enzymes impliquées dans le métabolisme des hormones thyroïdiennes et localisées dans des cellules gliales spécialisées, les tanycytes de l’hypothalamus. Ainsi à la naissance, les petits issus de mères gestantes en photopériode courte ont une production d’hormones thyroïdiennes hypothalamiques inférieure à celle des petits issus de mères gestantes en photopériode longue.

Cette régulation différentielle par la mélatonine maternelle programme la sensibilité des tanycytes à la TSH après la naissance. En effet, lorsque les hamsters sont ensuite élevés en conditions environnementales similaires, les jeunes issus de mères gestantes en photopériode courte ont une sensibilité des tanycytes à la TSH augmentée qui se traduit par une production accrue d’hormones thyroïdiennes localement dans l’hypothalamus. Cette hyperthyroïdie locale est associée à une accélération du développement des systèmes métabolique et reproducteur des petits nés en photopériode courte.

Les résultats de cette étude décrivent une nouvelle voie transplacentaire codant un calendrier interne qui programme le développement des fonctions cérébrales.
Cette étude a bénéficié d'un co-financement du CNRS et de l'Université de Strasbourg.
 

Figure : La production de mélatonine par la glande pinéale est plus importante en hiver (photopériode courte) qu’en été (photopériode longue). La mélatonine maternelle qui traverse la barrière placentaire aura par conséquent des effets différentiels sur le développement fœtal selon que la gestation ait lieu en hiver ou en été. Ainsi, le développement métabolique et reproducteur de hamsters sibériens issus de mères gestantes en photopériode courte est plus rapide que celui de hamsters issus de mères gestantes en photopériode longue, même si les deux groupes de hamsters sont élevés en conditions environnementales similaires après le sevrage. Cet effet programmateur de la mélatonine maternelle s’exerce via une plus grande sensibilité à la thyréostimuline (TSH) des tanycytes de l’hypothalamus pour activer la déiodinase 2 (DIO2) et donc la production d’hormone thyroïdienne (T3) chez les hamsters nés de mères gestantes en photopériode courte.
 

En savoir plus
* Maternal photoperiod programs hypothalamic thyroid status via the fetal pituitary gland.
Cristina Sáenz de Miera, Béatrice Bothorel, Catherine Jaeger, Valérie Simonneaux, and David Hazlerigg 
PNAS 2017 ; published ahead of print July 17, 2017, doi:10.1073/pnas.1702943114 
 



 Contacts chercheurs
* Valérie Simonneaux
Neurobiologie des Rythmes
Equipe Mélatonine et Rythmes Saisonniers

Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives
CNRS UPR-3212 – Université de Strasbourg 
5, rue Blaise Pascal

67084 Strasbourg 
 
03 88 45 66 71 / 06 60 64 23 78



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Pandoravirus : des virus géants qui inventent leurs propres gènes

COMMUNIQUÉ | 11 JUIN 2018 - 15H44 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BASES MOLÉCULAIRES ET STRUCTURALES DU VIVANT | CANCER | GÉNÉTIQUE, GÉNOMIQUE ET BIO-INFORMATIQUE | IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE




La famille de virus géants pandoravirus s’enrichit de trois nouveaux membres, isolés par des chercheurs du laboratoire Information génomique et structurale (CNRS/Aix‐Marseille Université), associés au laboratoire Biologie à grande échelle (CEA/Inserm/Université Grenoble‐Alpes) et au CEA-Genoscope. Lors de sa découverte1, cette famille de virus avait étonné par son étrangeté – génomes géants, nombreux gènes sans équivalent connu. Dans Nature Communications le 11 juin 2018, les chercheurs proposent une explication : les pandoravirus seraient des fabriques à nouveaux gènes – et donc à nouvelles fonctions. De phénomènes de foire à innovateurs de l’évolution, les virus géants continuent de secouer les branches de l’arbre de la vie !
 
En 2013, la découverte de deux virus géants ne ressemblant à rien de connu brouillait la frontière entre monde viral et monde cellulaire[1]. Ces pandoravirus sont aussi grands que des bactéries et dotés de génomes plus complexes que ceux de certains organismes eucaryotes[2]. Mais leur étrangeté – une forme inédite d’amphore, un génome énorme[3] et atypique – posait aussi la question de leur origine.
La même équipe a depuis isolé trois nouveaux membres de la famille à Marseille, Nouméa et Melbourne. Avec un autre virus trouvé en Allemagne, cela fait désormais six cas connus que l’équipe a comparés par différentes approches. Ces analyses montrent que, malgré une forme et un fonctionnement très similaires, ils ne partageant que la moitié de leurs gènes codant pour des protéines. Or, les membres d’une même famille ont généralement bien plus de gènes en commun…
De plus, ces nouveaux membres de la famille possèdent un grand nombre de gènes orphelins, c’est‐à‐dire codant pour des protéines sans équivalent dans le reste du monde vivant (c’était déjà le cas pour les deux premiers pandoravirus découverts). Cette caractéristique inexpliquée est au cœur de tous les débats sur l’origine des virus. Mais ce qui a le plus étonné les chercheurs, c’est que ces gènes orphelins sont différents d’un pandoravirus à l’autre, rendant de plus en plus improbable qu’ils aient été hérités d’un ancêtre commun à toute la famille !

Analysés par différentes méthodes bioinformatiques, ces gènes orphelins se sont révélés très semblables aux régions non‐codantes (ou intergéniques) du génome des pandoravirus. Face à ces constats, un seul scénario pourrait expliquer à la fois la taille gigantesque des génomes des pandoravirus, leur diversité et leur grande proportion de gènes orphelins : une grande partie des gènes de ces virus naîtrait spontanément et au hasard dans les régions intergéniques. Des gènes « apparaissent » donc à des endroits différents d’une souche à l’autre, ce qui explique leur caractère unique. 

Si elle est avérée, cette hypothèse révolutionnaire ferait des virus géants des artisans de la créativité génétique, qui est un élément central, mais encore mal expliqué, de toutes les conceptions de l’origine de la vie et de son évolution.
[1] Communiqué de presse du 18 juillet 2013 : http://www2.cnrs.fr/presse/communique/3173.htm
[2] Organismes dont les cellules sont dotées de noyaux, contrairement aux deux autres règnes du vivant, les bactéries et les archées.
[3] Jusqu’à 2,7 millions de bases.
Voir aussi « Behind the paper: Giant pandoraviruses create their own genes » sur le blog natureecoevocommunity.nature.com

Ces recherches ont bénéficié, entre autres, d’un financement de la Fondation Bettencourt Schueller à Chantal Abergel, lauréate 2014 du prix « Coup d’élan pour la recherche française ».

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Selon le sexe et l’âge, les cellules immunitaires du cerveau réagissent différemment à des perturbations du microbiote
COMMUNIQUÉ | 21 DÉC. 2017 - 18H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

BIOLOGIE CELLULAIRE, DÉVELOPPEMENT ET ÉVOLUTION



Une étude conjointe entre des chercheurs Inserm de l’IBENS (Institut de biologie de l’Ecole Normale Supérieure – Inserm/CNRS/ENS Paris) à Paris et des chercheurs du SIgN (Singapore Immunology Network, A*STAR) de Singapour montre un rôle inédit du microbiote sur des cellules immunitaires du cerveau dès le stade fœtal. Ces cellules immunitaires, les microglies, jouent un rôle clé dans le développement et le fonctionnement cérébral et sont différemment perturbées par des modifications du microbiote chez les souris mâles et femelles à différents stades de la vie. Les résultats de ces travaux sont publiés dans la revue Cell.

Les microglies sont des cellules immunitaires qui répondent à des traumatismes ou des signaux inflammatoires pour protéger le cerveau, agissant comme des senseurs capables de détecter de nombreux signaux environnementaux. Ces cellules immunitaires sont également impliquées dans différentes étapes du développement et du fonctionnement cérébral. Ainsi, des dysfonctionnements de ces cellules sont associés à un large spectre de pathologies humaines, allant des troubles neuro-développementaux jusqu’aux maladies neurodégénératives. Les microglies jouent donc un rôle crucial dans le fonctionnement normal et pathologique du cerveau, ce qui laisse suggérer qu’elles constituent une interface régulatrice entre les circuits cérébraux et l’environnement.

Pour tester cette hypothèse, Morgane Thion et Sonia Garel, chercheuses Inserm, et leurs collaborateurs, ont utilisé une approche multidisciplinaire sur des modèles de souris axéniques, qui n’ont pas de microbiote (ensemble des bactéries présentes dans l’organisme) et des modèles de souris adultes traitées avec un cocktail d’antibiotiques (qui détruisent de façon aigue le microbiote). En combinant analyses génomiques globales et études histologiques, les chercheurs ont montré que les microglies sont profondément affectées par un dysfonctionnement du microbiote, dès les stades prénataux et ce, en fonction du sexe de l’animal : les microglies appartenant à des mâles semblent affectées au stade prénatal alors que les microglies issues de femelles le sont à l’âge adulte. Ce surprenant dimorphisme sexuel fait écho au fait que l’occurrence de nombreuses pathologies neurodéveloppementales est plus élevée chez les hommes alors que les maladies auto-immunes sont plutôt prévalentes chez les femmes.

Si les mécanismes impliqués et les conséquences fonctionnelles restent à découvrir, cette étude révèle un rôle clé des microglies à l’interface entre environnement et cerveau et montre que les mâles et femelles auraient des susceptibilités différentes à des altérations du microbiote. Pour les auteurs, ces éléments mériteraient maintenant d’être pris en considération au niveau clinique et ce, dès les stades fœtaux.

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Rechercher un gène dans une botte de lettres

François Rechenmann dans mensuel 388
daté juillet-août 2005 -

Décrypter toujours plus de génomes est une prouesse technologique. Encore faut-il parvenir à identifier les gènes qu'ils contiennent. Seuls des algorithmes efficaces peuvent éclairer ces longues listes de lettres.

Homme, poulet, chien, boeuf, rat, etc. : au total, le patrimoine génétique de plus de 250 organismes a été aujourd'hui décodé. Dans ce lot, il y a notamment plus de 200 bactéries [1]. A-t-on percé pour autant les secrets du fonctionnement des cellules ? Loin de là ! Disposer des séquences génétiques est une chose, mais trouver les fragments d'intérêt, les fameux gènes, en est une autre.
La liste brute des lettres A, C, G ou T les initiales des quatre types de nucléotides qui composent l'ADN n'est pas simple à lire : comment distinguer les gènes parmi les trois milliards de lettres que compte le génome humain ? En d'autres termes : comment identifier les fragments de séquences qui contiennent l'information nécessaire à la synthèse des protéines* et, ensuite, comment déterminer les fonctions de chaque protéine ?
Seuls des programmes informatiques sont à même de parcourir cette longue chaîne de caractères pour y chercher les indices suggérant la présence d'un gène. Seuls des programmes peuvent aussi recouper ces indices afin de déterminer précisément la structure de ce que l'on suppose être un gène, ainsi que de prédire la ou les protéines qu'il code.

« Start » et « stop »
Comment part-on à la recherche d'un gène ? Tout d'abord, on sait qu'il s'agit d'une succession de groupes de trois nucléotides, appelés « codons ». Chaque codon dicte la présence d'un acide aminé dans la protéine. Il existe une correspondance entre les 64 4 × 4 × 4 codons possibles et les 20 acides aminés c'est le code génétique. Pour identifier un gène, il faut savoir où il commence et où il termine. Or, on sait que tous les gènes commencent par un codon « start » le triplet ATG et se terminent par un codon « stop » TAA, TAG ou TGA.
Suffit-il de rechercher ces différents triplets dans la séquence pour délimiter les gènes ? La solution n'est malheureusement pas aussi simple. En effet, tous ces triplets peuvent aussi se trouver à l'extérieur des gènes. De plus, le triplet « start » ATG peut, à l'inverse, apparaître au sein même d'un gène et coder alors un acide aminé.

Affiner les stratégies
La stratégie des bio-informaticiens consiste tout d'abord à rechercher ce qu'ils appellent des ORF, pour « Open Reading Frames », que l'on pourrait traduire par « phases ouvertes de lecture » : il s'agit de sous-séquences encadrées par deux triplets « stop », mais qui n'en contiennent pas. L'existence d'une ORF est une condition nécessaire mais pas suffisante à la présence d'un gène. Aussi, on impose également une longueur minimale pour ces ORF : par exemple 300 lettres, soit 100 triplets. En réalité, le gène est toujours plus court puisque les algorithmes recherchent le triplet ATG le plus proche, en aval, du premier triplet « stop » et le retiennent comme le codon « start » débutant le gène hypothétique qui se termine sur le second triplet stop [fig. 1].
Appliquée au texte du génome de la bactérie Bactilus subtilis, dont la séquence compte 4,2 millions de nucléotides, cette stratégie permet de prédire correctement l'existence de 3 500 des quelques 4 100 gènes connus de ce génome très étudié [2], mais en prédit plus de 1 200 qui n'en sont pas. Est-il possible d'affiner cette stratégie et de réduire le nombre de « faux positifs » ? Il faut pour cela accumuler d'autres indices. Par exemple, en cherchant, en amont du codon « start », une configuration particulière de lettres qui correspond au site de fixation de la molécule d'ARN messager sur le ribosome*. La présence d'un tel « RBS » pour « Ribosome Binding Site » conforte la prédiction du gène. D'autres configurations de lettres, ou motifs, correspondant à la présence de sites d'interaction de l'ADN avec des molécules diverses peuvent aussi être recherchées afin de confirmer les prédictions, de les réfuter ou de les amender.

Six séquences
Bien que les triplets « start » et « stop » soient des motifs simples et courts, la taille des séquences et le grand nombre d'occurrences obligent à concevoir des algorithmes de recherche qui évitent les comparaisons inutiles de lettres. Et ce d'autant plus qu'il existe trois manières de grouper les lettres d'une séquence trois par trois, selon que cette opération débute à la première lettre de la séquence, à la deuxième ou à la troisième. Comme, de plus, un gène peut tout aussi bien être porté par un brin de l'ADN que par son complémentaire dans la double hélice, c'est finalement dans six séquences différentes que la recherche des gènes doit s'effectuer.
La recherche de RBS fournit un exemple d'un autre type de problèmes algorithmiques. Pour un organisme donné, il n'existe pas un motif unique qui puisse être associé à tous les sites de fixation du ribosome. Les bio-informaticiens sont donc conduits à développer des méthodes de recherche de « motifs flous », tout en minimisant le temps d'exécution.

Conforter la prédiction
Comment s'assurer qu'une séquence correspond bien à un gène ? Afin de conforter la prédiction, on parcourt des bases de séquences telles qu'EMBL [3] pour y rechercher des séquences similaires. Il est aussi possible de traduire la séquence du gène hypothétique en une séquence protéique, puis de regarder s'il existe des séquences protéiques similaires - par exemple dans la base Swiss-Prot [4].
Si une information sur la fonction de la protéine correspondant à ces séquences est disponible, il est alors tentant de l'attribuer à la protéine prédite. Par abus de langage, on dira que l'on a prédit la fonction du gène.
La stratégie bio-informatique de prédiction de gènes esquissée ici est rudimentaire, mais elle fournit déjà des résultats acceptables sur des génomes bactériens. D'autres algorithmes, plus complexes, possèdent de bien meilleures capacités de prédiction. C'est le cas de ceux qui, grâce à des concepts statistiques tels que les modèles de Markov, sont capables de reconnaître les agencements de nucléotides caractéristiques d'une région codante.

Le cas des eucaryotes
Ces algorithmes sont déployés pour l'analyse des génomes eucaryotes, dont celui de l'homme. En effet, outre leur taille plus importante de plusieurs ordres de grandeur, ces génomes présentent des caractéristiques qui rendent beaucoup plus difficile la prédiction des gènes. D'une part, ceux-ci y sont beaucoup plus espacés que dans un génome bactérien il est courant que deux gènes soient séparés par plusieurs milliers de nucléotides ; d'autre part, les gènes possèdent une structure morcelée qui, entre un codon « start » et un codon « stop », alterne régions codantes, appelées « exons », et non codantes, appelées « introns ». De ce fait, la prédiction d'un gène ne se limite plus à la recherche des bons triplets « start » et « stop », puisqu'il faut également déterminer les frontières entre exons et introns.
Une méthode consiste alors à combiner les résultats fournis par des modèles de Markov, qui estiment la probabilité pour une région de la séquence d'être codante, et la recherche des motifs flous connus pour correspondre aux frontières intron-exon. Quelles que soient la nature du génome et l'efficacité des algorithmes de recherche de gènes, leurs résultats restent toutefois des prédictions, qui ne peuvent être validées qu'à travers des démarches expérimentales.

[1] http://cgg.ebi.ac.uk/services/cogent/
[2] http://genolist.pasteur.fr/SubtiList/
[3] www.ebi.ac.uk/embl/index.html
[4] www.expasy.org/sprot/

NOTES
* Les protéines, formées d'acides aminés, sont, avec les glucides, les lipides et les acides nucléiques, l'un des quatre matériaux de base de tout organisme vivant.
* Un ribosome est un assemblage moléculaire responsable de la synthèse des protéines à partir de l'information portée le long d'un gène.

SAVOIR
Sur notre site, www.larecherche.fr, des applications pour identifier soi-même des gènes dans un génome.

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