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Un livre entier stocké dans l'ADN
Denis Delbecq dans mensuel 468

Le contenu d'un livre de 300 pages a été stocké sous forme de fragments d'ADN par une équipe américaine. La molécule support de l'hérédité remplacera-t-elle un jour les disques durs ?
Sa densité de stockage est très largement supérieure à ce qu'offrent les disques durs, les clés USB ou les DVD. Pas de trace de silicium, de magnétisme ou de laser, pourtant, dans ce dispositif. C'est dans une molécule d'ADN, support de l'hérédité, que pour la première fois une équipe américaine est parvenue à stocker le contenu d'un livre de 300 pages, illustrations comprises [1]. Le texte - un essai sur la biologie de synthèse écrit par le directeur de l'équipe lui-même - a une petite taille en regard de ce que l'on peut stocker dans un ordinateur : 650 kilo-octets, l'équivalent d'une dizaine de fichiers de traitement de texte.

Mais c'est un tour de force que viennent néanmoins de réaliser George Church et ses collaborateurs de l'université Harvard. Ces derniers ont traduit l'ouvrage en langage informatique, l'ont transposé en code génétique puis ont fabriqué des brins d'ADN correspondants. Une simple machine de séquençage, utilisée pour décrypter le génome humain, a alors suffi pour décoder le contenu... et reconstituer le livre [2].

Pionnier en génétique
George Church n'est pas un inconnu. Ce pionnier du séquençage automatique des gènes fut aussi l'un des artisans du Projet génome humain, la coopération internationale qui publia, en 2001, le premier décryptage d'un ADN humain entier. À l'époque, il avait fallu treize ans d'efforts et des centaines de millions de dollars pour décoder la molécule. Aujourd'hui, les machines de séquençage de dernière génération font la même chose en une journée pour un millier de dollars (800 euros). Et les techniques de synthèse de molécules d'ADN ont elles aussi fait des pas de géant. De là à envisager de stocker des données numériques dans l'ADN, il n'y avait donc qu'un pas. La chose, d'ailleurs, avait déjà été faite.

Dès 1994, le mathématicien américain Leonard Adleman avait démontré l'intérêt d'une analogie entre biologie et informatique en réalisant des calculs avec des brins d'ADN de synthèse [3]. Il avait été précédé, six ans plus tôt, par l'artiste américain Joe Davis, qui avait codé - avec la complicité d'une biologiste - les 35 bits* d'un petit dessin dans l'ADN de micro-organismes. En 2010, enfin, l'institut Craig Venter avait produit des bactéries dotées d'un génome fabriqué de toutes pièces, à partir des informations d'une banque génétique [4]. L'équipe avait signé son travail en insérant dans cet ADN de synthèse un code long de 7 920 bits, représentant notamment un numéro de série, une adresse Internet et la liste des auteurs. Cette fois, avec un texte qui « pèse » 5,2 millions de bits, George Church met la barre très haut... tout en assurant la promotion de la version papier de l'ouvrage qu'il vient de publier.

Pour parvenir à ce résultat, le groupe de Harvard a procédé par étapes. Les 53 426 mots et les 11 illustrations du livre ont d'abord été représentés sous une forme binaire, une succession de 0 et de 1 comme dans n'importe quelle mémoire informatique. Chaque lettre de l'alphabet était codée par une suite de 8 bits. Puis ces « mots » ont été traduits - virtuellement - selon le code de l'ADN. Ce dernier repose sur une suite de molécules, des « nucléotides » de quatre sortes nommés adénine (A), guanine (G), cytosine (C) et thymine (T). Ainsi, chaque « 0 » a indifféremment été codé par un nucléotide A ou C et chaque « 1 » a été représenté par une molécule T ou G. « Nous aurions pu affecter une valeur différente à chaque nucléotide et doubler la densité de stockage, précise Sriram Kosuri, coauteur des travaux, avec George Church et Yuan Gao. Mais nous avons choisi d'obtenir des molécules plus faciles à décoder. »

Découper les informations
Dans leur alphabet, chaque lettre pouvait être représentée par 256 motifs différents comme « ATGCACAT » ou « CTGACACT » pour le « a ».

Le contenu du livre une fois codé en langage génétique, restait à synthétiser la molécule d'ADN elle-même. Or cette synthèse est d'autant plus difficile que la séquence à coder est grande. Du coup, les biologistes ont découpé leurs millions d'informations élémentaires en 55 000 blocs d'une centaine de nucléotides chacun. Chaque bloc a été identifié par un code-barres unique, lui aussi écrit avec de l'ADN, pour ordonner les informations lors de la lecture. Cette organisation rappelle la manière dont les informations circulent sur Internet, sous forme de petits paquets soigneusement étiquetés. Une fois synthétisés, les brins d'ADN ont été dupliqués par un procédé éprouvé, la réaction en chaîne par polymérase (PCR). Après une semaine d'efforts, le résultat était là : 70 milliards d'exemplaires du livre codés dans de l'ADN, bien à l'abri dans le fond d'une éprouvette.

Mais comment les lire ? « La lecture des données est beaucoup plus simple que l'écriture », souligne Sriram Kosuri. Elle se fait en effet avec un séquenceur automatique, comme n'importe quelle analyse d'ADN, après avoir prélevé 1 % du contenu de l'éprouvette. Grâce à un fort niveau de redondance - chaque bloc d'information est encore présent à plus de 3 000 exemplaires après élimination des séquences incomplètes-, le livre reconstitué ne contient que 10 bits erronés pour les 5,2 millions de bits de départ. Un taux qui pourrait être considérablement amoindri en introduisant, dans chaque bloc, des bits de correction d'erreur comme cela se fait dans les supports informatiques traditionnels.

« Il s'agit d'une vraie preuve de concept d'un stockage d'informations biomoléculaire », commente Jérôme Bonnet, de l'université Stanford (lire ci-dessous). Le procédé ne remplacera jamais les disques durs, ni les CD et DVD réinscriptibles, puisque les brins d'ADN ne sont pas modifiables et que les processus de synthèse et de lecture nécessitent des jours d'efforts. Toutefois, « tout le monde connaît les problèmes d'obsolescence des supports de stockage. Un archivage à long terme sous forme d'ADN prend tout son sens : l'humanité saura encore le décoder dans cinq siècles. De plus, au rythme d'évolution actuel, on peut espérer que les techniques de synthèse et de séquençage auront un jour un coût proche de zéro. » Steve Benner, de la Fondation pour l'évolution moléculaire appliquée, affiche de son côté un fort scepticisme : « Il faut se méfier des extrapolations. Pour le moment, je ne vois pas de perspectives pour ces recherches. Il est difficile de lire et d'écrire l'ADN, et cette molécule est instable. Ces trois problèmes n'ont pas été résolus à ce jour. »

Conservation
Argument que réfute Jérôme Bonnet : « On a pu décoder partiellement le génome de l'homme de Neandertal, répond-il. Cet ADN naturel a été fortement dégradé par de mauvaises conditions environnementales. Mais si on lyophilise les brins et qu'on les conserve à l'abri de la lumière et de l'humidité, il est probable que leur durée de conservation se mesure au moins en centaines d'années. » Sriram Kosuri défend aussi l'idée d'un archivage biomoléculaire, tout en soulignant qu'il faudra des machines « un million de fois plus performantes pour espérer des applications concrètes. Cela correspond aux progrès réalisés au cours des dix dernières années ».

Aujourd'hui, son équipe profite d'une puce du commerce capable de porter 250 000 brins d'ADN, soit cinq fois plus que ce que supporte la puce utilisée pour les premières expériences. « Dans quelques mois, nous approcherons le million de brins », assure le chercheur. Sur le papier, il suffirait d'une dizaine de grammes d'ADN seulement pour stocker l'ensemble des données numériques produites cette année par l'humanité entière.
* LE BIT, contraction de binary unit, est l'unité de mesure d'une quantité d'informations binaires. Il a pour valeur 0 ou 1.
L'ESSENTIEL
- UNE ÉQUIPE de l'université Harvard a stocké sous forme d'ADN un texte de 5,2 millions de bits, à l'aide des outils classiques de la génomique.

- LA MULTIPLICATION des fragments d'ADN codant le texte et leur étiquetage a permis une reconstitution du texte avec un taux d'erreur infime.

- CETTE FORME de mémoire n'est pas réinscriptible mais particulièrement durable.
JÉRÔME BONNET BIO-INGÉNIEUR À L'UNIVERSITÉ STANFORD. /P>«LA CELLULE PEUT ÊTRE PROGRAMMÉE COMME UN ORDINATEUR»
Vous avez conçu une mémoire qui fonctionne dans une bactérie, quel en est le principe ?

J.B. Nous avons créé cette mémoire réinscriptible en intervenant dans le génome d'un micro-organisme. Ainsi, avec des enzymes, nous pouvons inverser -et restaurer- une séquence d'ADN associée à l'expression d'une protéine fluorescente rouge ou verte [1]. Cela correspond à un premier bit de mémoire, et nous travaillons sur le second.

Pourquoi avoir choisi l'ADN ?

J.B. Cela permet d'obtenir une mémoire stable dans la durée, dont l'état est conservé lors des divisions cellulaires. De plus, l'information est conservée sans consommation d'énergie.

À quoi pourraient servir des mémoires vivantes ?

J.B. Si on parvient à augmenter le nombre de bits, nous pourrons réaliser de petits circuits logiques. Nous espérons créer un compteur qui serait incrémenté à chaque division cellulaire. Ainsi, nous pourrions étudier le vieillissement cellulaire ou l'évolution de cellules tumorales. On pourrait aussi transformer des bactéries en détecteurs de substances chimiques pour signaler une pollution ou faire du diagnostic médical. n Propos recueillis par D.Dq

[1] J. Bonnet et al., PNAS, 109, 8884, 2012.

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Éclats de roches

07.07.2016, par Audrey Diguet
Dans son nouveau livre «Les Minéraux : sciences et collections», le physicien Jean-Claude Bouillard recense et raconte les petites et grandes histoires des différentes familles de minéraux. Il rapproche ainsi le monde scientifique et celui des collectionneurs. En route pour un tour du monde express à travers les formes et les couleurs.
Ces images sont extraites de l’ouvrage «Les Minéraux : sciences et collections», publié chez CNRS Éditions. La plupart des minéraux sont exposés à la collection de l’UPMC-Sorbonne Universités.

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L’incessant dynamisme du cerveau adulte

Grâce à des observations menées sur plusieurs mois, des chercheurs de l’Institut Pasteur et du CNRS ont pu suivre en direct, sur un modèle animal, la formation et l’évolution des nouveaux neurones naissant au sein du bulbe olfactif, dans le cerveau adulte. De manière inattendue, ils ont pu mettre en évidence une plasticité permanente des connexions que ces néo-neurones établissent avec les circuits qu’ils intègrent.  Un dynamisme neuronal qui, pour les chercheurs, permet le traitement optimal de l’information sensorielle par le bulbe olfactif. Ces travaux sont publiés dans la revue Neuron le 30 juin 2016.

 

Communiqué de presse
Paris, le 30 juin 2016
 

un néo-neurone activé par la lumière. © Institut Pasteur/PM Lledo

Bien que la plupart des neurones soient générés au cours du développement embryonnaire, certaines régions du cerveau, comme le bulbe olfactif chez le rongeur, ou l’hippocampe chez l’humain, ont la capacité, à l’âge adulte, de renouveler continuellement leurs neurones. Si l’existence de ces néo-neurones adultes est désormais établie depuis une quinzaine d’années, leur fonction demeure, elle, encore inexpliquée, principalement en raison de leur inaccessibilité chez les animaux vivants.

 

Dans un article publié dans la revue Neuron, les chercheurs de l’unité[1] dirigée à l’Institut Pasteur par Pierre-Marie Lledo, chercheur CNRS, apportent une nouvelle preuve du caractère hautement dynamique des modifications observées au niveau neuronal dans le cerveau adulte. En observant sur plusieurs mois l’évolution de neurones apparus à l’âge adulte dans le bulbe olfactif de souris, les chercheurs ont en effet pu suivre en direct, de façon exceptionnelle, la formation de connexions entre neurones, leur stabilisation ou leur élimination.

 

Ils ont ainsi mis en évidence, dans le bulbe olfactif, où naissent les nouveaux neurones, un important remaniement des connexions entre ces nouveaux neurones et les cellules voisines qui se poursuit tout au long de la vie. L’ensemble de ces cellules réorganisent ainsi constamment les milliards de contacts dits « synaptiques » qu’elles établissent entre elles. Pour les chercheurs, cette observation est une surprise. « Nous nous attendions à voir les synapses se stabiliser progressivement, comme cela se produit au cours du développement chez l’embryon. Mais, étonnamment, ces synapses se sont révélées très dynamiques, de la naissance à la mort des néo-neurones. Et ce dynamisme s’est reflété aussi sur les cellules auxquelles ils s’étaient liés », indique le premier auteur de l’étude, Kurt Sailor, de l’Institut Pasteur.

 

Pour observer en continu la formation des circuits neuronaux, les chercheurs ont marqué les néo-neurones avec une protéine fluorescente verte appelée GFP, facilement visualisable par imagerie. Ces examens ont été menés sur plusieurs mois, afin de suivre le développement complet des néo-neurones, depuis leur naissance jusqu’à leur disparition. Dans les trois premières semaines de leur vie, ces nouveaux neurones ont étendu leurs prolongements cellulaires – ou dendrites – pour former de nombreuses ramifications, qui sont par la suite devenues très stables. Les observations des chercheurs ont permis d’établir que 20 % des synapses entre les nouveaux neurones et ceux préexistants étaient modifiées quotidiennement. Une dynamique qui se retrouve également chez les neurones auxquels les néo-neurones sont connectés. A l’aide de modèles informatiques, les auteurs ont montré qu’un tel dynamisme permettait au réseau synaptique de s’adapter, de manière rapide et efficace, aux modifications sensorielles de l’environnement toujours changeant.

 

« Nos résultats suggèrent que c’est au niveau de connexions synaptiques, qui se renouvellent de manière continue, que se joue la plasticité de cette région du cerveau, en perpétuelle régénération. Ces modifications physiques révèlent un mécanisme de plasticité unique, essentiel dans la régénération des circuits neuronaux », concluent les chercheurs. Plus globalement, cette étude suggère un mécanisme universel de plasticité dans des régions cérébrales fortement associées à la mémoire et à l’apprentissage.

 

Ces travaux sont soutenus par l’Institut Pasteur et le CNRS, et bénéficient en outre de financements d'AG2R-La Mondiale, de l’Agence nationale de la recherche, du Labex « Revive » et du Labex « Biopsy ».

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