Alcool : La mémoire trinque encore

PUBLIÉ LE : 12/11/2019


*         ACTUALITÉ SCIENCE
« C’est le trou noir. » Sans doute avez-vous déjà entendu ces paroles le lendemain d’une soirée un peu trop arrosée, par quelqu’un qui dit n’avoir aucun souvenir de la veille. Un phénomène aujourd’hui enfin mieux compris.

Un article à retrouver dans le magazine de l’Inserm n°44
Le binge drinking est défini, selon l’OMS, par « la consommation d’au moins 5 verres d’alcool lors d’une occasion ». Et pour certains bien davantage… Seulement, cette consommation excessive peut atteindre notre précieux hippocampe, le siège de la mémoire dans le cerveau, et entraîner des amnésies. Certains adolescents qui banalisent cette pratique sont particulièrement vulnérables, étant donné que leur cerveau n’a pas encore terminé sa maturation.
C’est sur ce réel problème de santé publique que le groupe de recherche de l’Inserm sur l’alcool et les pharmacodépendances* dirigé par Mickael Naassila à Amiens a enquêté dès 2015. Les chercheurs ont administré à deux reprises un épisode de binge drinking à des rats jeunes adultes afin d’obtenir une alcoolémie comparable à celle mesurée chez les jeunes qui arrivent aux urgences après une soirée arrosée. Ils ont ainsi mis en évidence que, 48 heures après, leur capacité d’apprentissage était affectée. Au même moment, un mécanisme neuronal, la dépression synaptique à long terme (DLT) qui permet la plasticité synaptique, est abolie dans l’hippocampe. Cette plasticité correspond à la capacité des neurones à modifier les connexions qu’ils ont établies entre eux – les synapses – pour permettre les processus de mémorisation et d’apprentissage.

Une modification des processus épigénétiques

Des travaux récemment publiés ont permis à Ichrak Drissi et à Olivier Pierrefiche, son directeur de thèse au sein du laboratoire amiénois, d’aller encore plus loin. « La question qui se posait était : pourquoi ces pertes de mémoire ne se produisent que 48 heures après, alors que l’alcoolémie est retombée à zéro depuis longtemps ? En fait, nous cherchions un acteur responsable de ces défauts d’apprentissage », explique Olivier Pierrefiche. Pour l’identifier, ils se sont penchés sur une famille d’enzymes responsables des mécanismes épigénétiques, autrement dit les processus qui régulent l’activité des gènes sans changer la séquence de l’ADN. Certaines débobinent ou rembobinent en effet l’ADN et régulent ainsi l’expression du génome. En inhibant l’enzyme nommée « histone désacétylase », par du butyrate de sodium avant la prise d’alcool, ils ont constaté qu’aucune perte de mémoire n’était observée et que la DLT n’était pas affectée. Il restait cependant à mettre en lumière les maillons de la chaîne qui relient ces mécanismes épigénétiques à l’altération de la mémoire. Les deux chercheurs ont donc étudié le récepteur NMDA, présent à la surface des synapses et composé de plusieurs sous-unités. Son rôle est primordial car il est responsable des processus neuronaux à la base de l’apprentissage, notamment la plasticité synaptique. Ainsi, 48 heures après les deux épisodes de binge drinking, la production de GluN2B, une des sous-unités du récepteur NMDA, augmente. « L’alcool, en modifiant les processus épigénétiques, altère la composition du récepteur NMDA, empêchant ainsi la DLT de se produire, et donc les processus de mémorisation, décrit Olivier Pierrefiche. Ces mécanismes, assez longs, expliquent le délai entre la consommation d’alcool et les troubles de la mémoire. »
Et c’est là que le butyrate de sodium, la fameuse molécule qui inhibe les mécanismes épigénétiques, devient intéressant. « En effet, il permettrait de prévenir cette cascade d’effets neurologiques néfastes dans des cas d’addictions à l’alcool. C’est en tout cas un bon candidat pour de futurs essais précliniques », conclut Olivier Pierrefiche.

Note :
*unité 1247 Inserm/Université de Picardie Jules-Verne
I. Drissi et coll. Memory and plasticity impairment after binge drinking in adolescent rat hippocampus : GluN2A/GluN2B NMDA receptor subunits imbalance through HDAC2. Addict Biol., 6 mai 2019 ; DOI : 10.1111/adb.12760

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Perte de poids et maladie : comment le cerveau réduit-il l’appétit et le stockage énergétique ?

01 septembre 2016    RÉSULTATS SCIENTIFIQUES

Comment lier un état inflammatoire aigu à la perte d’appétit et de poids? Une équipe de l’Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire, en concertation avec deux autres groupes, met en évidence une nouvelle voie de contrôle reliant l’induction d’un choc inflammatoire, la production cérébrale de la chimiokine CCL2, et l’inhibition des neurones produisant la « Melanin concentrating hormone » dans l’hypothalamus, une zone du cerveau contrôlant notre balance énergétique. Cette étude pionnière sur les signaux neuro-immunologiques contrôlant notre poids est publiée dans la revue EMBO Reports.

Chacun l'a expérimenté ou l'expérimentera : atteints d'une maladie générant un état  inflammatoire plus ou moins fort, nous perdons l'appétit et en conséquence, nous perdons du poids.Afin de mieux comprendre la relation entre inflammation et perte de poids, les chercheurs reproduisent un état inflammatoire déclenché par une infection bactérienne, en injectant chez la souris un composant de la paroi de la bactérie, le lipopolysaccharide (LPS). L’injection de LPS chez la souris induit de facto une inflammation aiguë, identifiable par la surexpression de divers médiateurs inflammatoires, comme les cytokines et chimiokines. Elle est aussi associée à une fièvre et une perte de poids transitoires chez les animaux.
De nombreuses molécules inflammatoires, comme les cytokines Il1 béta, IL6 ou TNF alpha, ont été caractérisées et leurs effets démontrés dans la mise en place de ce qui est communément appelé le « comportement de maladie ». Cependant la correspondance entre la surexpression intracérébrale de ces médiateurs et leurs modes d’action sur les réseaux neuronaux impliqués dans de contrôle de l’appétit et du poids corporel restait mal définie.
Dans ce contexte, Carole Rovère et ses collaborateurs, au sein de l’équipe Génomique et Evolution en Neuro-endocrinologie dirigée par Jean-Louis Nahon, en concertation étroite avec le groupe de Nicolas Blondeau dans l’équipe de Catherine Heurteaux (IPMC/ CNRS/ UCA) et l’équipe de Serge Luquet, au laboratoire « Biologie fonctionnelle et adaptative » (CNRS/Université Paris Diderot) ont identifié une molécule inflammatoire particulière, la CCL2, comme un élément clé dans la cascade de signalisation initiée par l’administration du LPS et aboutissant  à la chute d’appétit et de poids. Cette protéine appartient à la famille des chimiokines, connues pour attirer les cellules inflammatoires au site lésé et auxquelles des études scientifiques récentes ont attribué la capacité de moduler l'activité neuronale. Elle est impliquée de fait dans certaines pathologies neurologiques.
En empêchant CCL2 de jouer son rôle par des d’agents pharmacologiques ou en utilisant des modèles d’animaux transgéniques, les chercheurs ont montré que l’effet amaigrissant associé à l’inflammation induite par le LPS était notablement diminué.

Les effets du LPS, qui entraîne une perte d’appétit, une augmentation de la consommation des réserves énergétiques contenues dans la masse grasse et donc une perte de poids, sont quant à eux retrouvés lors de l’injection intracérébrale de CCL2, confirmant ainsi le rôle central de CCL2 dans l’adaptation métabolique à l’inflammation chez la souris.
Les chercheurs ont ensuite identifié la cible de CCL2 dans l’hypothalamus, une zone du cerveau décrite comme le chef d’orchestre du comportement alimentaire. L’hypothalamus est une région complexe, abritant différents types de neurones produisant des molécules capables de moduler positivement ou négativement la prise alimentaire et les dépenses énergétiques. Parmi ceux-ci se trouvent les neurones produisant la « Melanin concentrating hormone » (MCH), un peptide connu pour favoriser la prise alimentaire et réduire les dépenses énergétiques.
En approfondissant leur recherche, les chercheurs ont montré que CCL2 peut agir directement sur les neurones, en se liant à son récepteur CCR2, et diminuer leur activité ainsi que leur capacité à sécréter le peptide MCH. Ainsi, l’action de CCL2 sur les neurones synthétisant la MCH pourrait expliquer en partie la perte d’appétit, l’augmentation des dépenses énergétiques et la perte de poids associées à un état d’inflammation. Cependant d’autres réseaux hypothalamiques, voire cérébraux, seraient la cible de cette chimiokine. Par ailleurs, l’expression d’autres chimiokines et facteurs inflammatoires apparait modifiée après une injection de LPS. Ce sont autant de cibles moléculaires prometteuses pour établir de nouvelles thérapies dans le contexte d’une perte de poids non-consécutive à un régime amaigrissant ou une anorexie mentale.

En conclusion, cette étude, combinant de multiples échelles d’investigation, représente l’exemple le plus détaillé de l’identification d’un mécanisme neuro-immunologique qui pourrait être commun à de nombreuses pathologies inflammatoires. De fait, nous ne sommes qu’aux prémices de l’exploration fonctionnelle des molécules inflammatoires cérébrales responsables des changements comportementaux observés lors d’une stimulation de la réponse immunologique.

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Paludisme

Une maladie parasitaire essentiellement transmise par le moustique

MODIFIÉ LE : 01/04/2021
PUBLIÉ LE : 13/07/2017
TEMPS DE LECTURE : 14 MIN

Le paludisme est une maladie parasitaire, transmise par un moustique. Elle se manifeste généralement par des symptômes semblable à ceux de la grippe, mais peut entraîner des complications graves voire le décès du malade. Au niveau mondial, la mortalité associée à cette maladie ne se compare qu’à celle due à la tuberculose ou au sida. L’enjeu immédiat est d’élargir l’accès à des traitements efficaces et aux moyens de prévention existants pour les populations qui vivent dans les régions où le paludisme est endémique. Parallèlement, la recherche travaille à la mise au point de nouveaux traitements préventifs, curatifs et/ou de vaccins, qui permettront peut-être un jour d’éradiquer la maladie.
Dossier réalisé en collaboration avec Dominique Mazier et Olivier Silvie (unité de recherche 1135 Inserm/Sorbonne Université/CNRS, Centre d’immunologie et des maladies infectieuses, équipe Biologie et immunologie du paludisme, Paris)

Comprendre le paludisme
lasmodium falciparum.© Inserm, N. Messaddeq
Le paludisme est dû à un parasite de genre Plasmodium, principalement transmis d’Homme à Homme par le biais d’une piqûre d’un moustique, l’anophèle femelle. Plasmodium peut aussi être transmis entre la mère et l’enfant à la fin de la grossesse ou, de façon exceptionnelle, au cours d’une transfusion sanguine.
Il existe cinq espèces de Plasmodium différentes capables d’infecter l’humain : Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae et Plasmodium knowlesi. Elles se différencient par la zone géographique où elles sévissent et par le profil de symptômes qu’elles génèrent.
* P. falciparum est l’espèce la plus fréquente dans le monde et celle responsable de la majorité des décès liés au paludisme. Son impact est cependant variable selon la région considérée : en 2018, il a par exemple été à l’origine de 99,7% des cas estimés de paludisme en Afrique mais il ne représenterait que la moitié des cas en Asie du Sud-Est.
* P. vivax prédomine dans les Amériques Centrale et du Sud, où il est à l’origine de 75% des cas. Il est aussi présent en Asie et, dans une moindre mesure, dans certaines régions d’Afrique. Il est nettement moins virulent que P. falciparum, mais le nombre de décès liés à P. vivax semble augmenter ces dernières années.
* P. ovale sévit surtout en Afrique de l’Ouest. Les symptômes qu’il provoque sont généralement modérés.
* P. malariae, moins fréquemment rencontré, est présent dans le monde entier.
* P. knowlesi est un parasite de singes. Mais depuis quelques années il est régulièrement responsable de cas humains en Asie du Sud-Est. De diagnostic difficile, il cause un paludisme potentiellement grave.
Les pays du Sud, premières victimes
Le paludisme sévit depuis des milliers d’années dans les zones marécageuses de l’ensemble du globe. A partir du 20e siècle, les pays occidentaux ont asséché ces territoires humides, ce qui a permis de diminuer fortement les populations de moustiques vecteurs du parasite dans ces zones au climat par ailleurs peu favorable à la transmission. Aussi, les seuls cas répertoriés dans ces pays sont les cas dits « d’importation », contractés dans les régions endémiques par des voyageurs. En France on compte environ 5 500 cas chaque année.
Dans les pays du Sud, en revanche, la lutte contre le paludisme est une gageure. Pour autant, l’action des organisations internationales, le financement des moyens de lutte par le Fonds mondial et l’implication d’ONG et d’acteurs locaux ont permis un certain nombre de succès ces dernières années. L’épidémiologie de la maladie s’améliore mais reste préoccupante : entre 2000 et 2019, le nombre d’infections au niveau mondial est passé de 238 à 229 millions et le nombre de décès en découlant de 736 000 à 409 000, un chiffre qui tend à se stabiliser. Près de 95% des cas et de la mortalité concernent l’Afrique. Les autres cas se concentrent dans les régions d’Asie du Sud-Est et d’Asie Centrale (Inde), et plus faiblement en Amérique du Sud amazonienne.

Le paludisme – documentaire – 15 min – vidéo extraite de la série Grandes Tueuses (2016)
Un parasite aux multiples visages
Le cycle de vie du Plasmodium est extrêmement complexe. Il se divise en une phase de reproduction asexuée chez l’humain et une phase de reproduction sexuée chez le moustique.
La reproduction asexuée du Plasmodium chez l’humain comprend elle-même deux périodes : la première débute immédiatement après une piqûre par une anophèle femelle infectée. Le parasite transite très rapidement de la circulation sanguine aux cellules du foie dans lesquelles il commence à se répliquer. Cette phase, dite « pré-érythrocytaire », est asymptomatique.
Après quelques jours, les cellules hépatiques infectées libèrent de nombreux parasites dans la circulation sanguine. Débute alors l’envahissement des globules rouges où se déroule une nouvelle phase de réplication, dite « érythrocytaire ». Les symptômes du paludisme apparaissent alors, notamment en raison de la destruction des globules rouges lors de la libération de nouveaux parasites. Ces derniers entretiennent la phase érythrocytaire et les symptômes associés, en envahissant d’autres globules rouges.
La reproduction sexuée se produit quant à elle lorsqu’un moustique pique une personne porteuse du Plasmodium : le parasite se multiplie alors dans l’intestin de l’anophèle, puis rejoint les glandes salivaires de l’insecte d’où peut être transmis à un autre individu à l’occasion d’une nouvelle piqûre.
Le parasite adopte une structure particulière à chacune de ces différentes étapes : on distingue ainsi différentes formes invasives infectant le foie (sporozoïtes), les globules rouges (mérozoïtes) ou l’intestin du moustique (ookinètes). Par ailleurs, chez certaines espèces (P. vivax ou P. ovale), le parasite peut persister de façon latente dans le foie sous une autre forme, dite hypnozoïte. Il peut se réactiver des mois voire des années après le premier accès palustre, et provoquer une rechute de la maladie.
Des symptômes pseudo-grippaux au risque vital
Les premiers symptômes du paludisme se manifestent 9 à 30 jours après l’infection, selon l’espèce de Plasmodium impliquée. Pour P. falciparum (le plus fréquent), cette période d’incubation dure 9 à 14 jours. Lorsque la maladie est dite « simple », le patient souffre essentiellement de fièvre, de frissons, de céphalées et de douleurs musculaires, à l’image d’un syndrome grippal. Souvent, des troubles digestifs (anorexie, nausées, vomissements, diarrhée) et une fatigue (asthénie) apparaissent simultanément.
Le paludisme dû à P. falciparum (et dans une moindre mesure à P. vivax) peut être compliqué par l’atteinte d’un organe vital : on parle alors de paludisme grave. Il apparaît d’emblée ou bien par absence ou retard de traitement. Le patient peut alors présenter une prostration, une détresse respiratoire, une perte de conscience, une insuffisance rénale. Des complications neurologiques (troubles du comportement, convulsions, coma) sont aussi parfois observées, qui peuvent entraîner la mort ou laisser des séquelles durables, notamment chez les enfants.
L’ampleur de la mortalité est principalement liée au retard ou à l’insuffisance de prise en charge. Un traitement précoce permet de réduire de façon significative la fatalité de la maladie.

Etablir le diagnostic
Face à des symptômes évocateurs du paludisme, des tests de diagnostic rapide sont disponibles. Ils sont proposés dès que l’on suspecte un cas de paludisme : une goutte de sang prélevée au bout du doigt du patient est déposée sur une bandelette réactive qui change de couleur en cas d’infection par un Plasmodium.
Pour les voyageurs revenant d’une zone d’endémie, le diagnostic est aussi confirmé par l’observation d’un échantillon de sang au microscope.

Une personne qui vit dans une zone d’endémie peut être atteinte plusieurs fois par la maladie, suite à des infections successives. Cependant, le paludisme est partiellement immunisant : les symptômes sont de moins en moins sévères au fil des expositions. Le risque de paludisme grave concerne donc d’abord les jeunes enfants (67% des décès de paludisme dans le monde en 2019) et les voyageurs qui se rendent pour la première fois dans ces régions. Par ailleurs, les personnes originaires d’une zone endémique qui quittent leur pays plusieurs années perdent leur immunité : elles peuvent à nouveau souffrir d’une crise grave en cas de réinfection.
Les femmes enceintes peuvent développer des complications spécifiques (anémie aggravée). Le parasite perturbe en outre les échanges qui ont lieu au niveau du placenta. Ces femmes sont ainsi exposées à un risque élevé d’avortements spontanés et d’accouchements prématurés. On estime que chaque année dans le monde, environ 800 000 enfants naissent avec un poids trop faible lié à un accès de paludisme chez leur mère.

Une immunité naturelle ou vaccinale difficile à atteindre
La réaction immunitaire antipaludique repose surtout sur l’immunité cellulaire lors de la phase hépatique, et plus volontiers sur la production d’anticorps pour la phase érythrocytaire. Mais en pratique, l’immunité est peu efficace contre le Plasmodium pour plusieurs raisons. La première est liée au fait que très peu de parasites sont introduits lors de la piqûre de moustique. Cette infection à bas bruit leur permet d’échapper aux premières sentinelles immunitaires. Ensuite, lors de sa réplication intracellulaire, le parasite déclenche des mécanismes d’échappement à la réponse immunitaire et interfère avec différents voies régissant les défenses de l’organisme et l’établissement d’une immunité mémoire. Ainsi, l’immunité contre le paludisme ne se développe que progressivement au cours des années, et n’offre qu’une protection partielle.
Le développement d’un vaccin contre l’un des Plasmodium rencontre quant à lui plusieurs difficultés : du fait de l’absence d’une immunité naturelle clairement identifiable, les chercheurs ne disposent pas d’indices pour sélectionner les cibles parasitaires les plus pertinentes. Or, chaque espèce de Plasmodium comporte plus de 5 000 gènes, et donc une diversité de protéines bien supérieure à celle d’un virus ou d’une bactérie. Par ailleurs, si certaines protéines semblent malgré tout particulièrement intéressantes, elles existent souvent dans de nombreuses formes, du fait de la coévolution de l’Homme et de son parasite depuis des milliers d’années. Il n’existe donc pas de cible unique et stable contre laquelle développer un vaccin. Pour la même raison, l’immunité développée par une personne qui a déjà eu un accès palustre ne la protège souvent que partiellement d’une nouvelle infection.

De la prévention...
La prévention est l’une des pierres angulaires de la lutte contre le paludisme. Elle a une grande efficacité. Elle consiste en premier lieu en des mesures environnementales : assainissement des zones humides, lutte anti-moustiques par épandage d’insecticides, protection des habitations par des moustiquaires, notamment celle des lits avec des moustiquaires imprégnées d’insecticide (le moustique pique surtout durant la nuit). A titre individuel, l’utilisation de produits répulsifs anti-moustiques et de vêtements couvrants est indispensable pour limiter le risque de piqûre.
La prophylaxie médicamenteuse est le second volet important de la prévention, principalement envisagée pour prévenir les infections à P. falciparum qui sont les plus graves. Elle repose sur la prescription de médicaments antipaludiques en complément des mesures de protection individuelle. Essentiellement nécessaire en cas de voyage dans la plupart des pays d’Afrique, elle requière dans tous les cas un avis médical. Lorsque cette prévention s’avère pertinente, le choix des médicaments est posé selon le profil du voyageur et le type de déplacement (pays, région, saison, durée, motif…). Cinq molécules différentes sont principalement utilisées – atovaquone-proguanil, chloroquine-proguanil, doxycycline, primaquine, méfloquine, chloroquine – , les associations de plusieurs d’entre elles étant privilégiées pour limiter l’émergence de résistances.
La chimioprophylaxie réduit le risque d’infection, mais elle ne garantit jamais une protection absolue. Il est donc indispensable de consulter en cas de symptômes évocateurs jusque 2 mois après le retour d’une région endémique.
Pour les populations locales ou les longues durées de séjour en pays endémique, la prévention médicamenteuse large à faible dose hebdomadaire avait été préconisée il y a quelques années pour les femmes enceintes et les enfants en bas âge. Toutefois, elle n’est plus recommandée car elle a favorisé l’apparition de résistances. Des traitements préventifs intermittents à dose curative (sulfadoxine-pyriméthamine avec ou sans amodiaquine) sont cependant utilisés chez les enfants de moins de 5 ans dans les zones de paludisme saisonnier.

...au traitement du paludisme
Toute fièvre au retour d’un pays d’endémie est considérée comme un paludisme jusqu’à preuve du contraire. Aussi, en cas de symptômes évocateurs, et sans attendre le diagnostic s’il ne peut être immédiat, un traitement présomptif antipaludéen doit être immédiatement démarré : il associe un dérivé de l’artémisinine et une autre molécule (luméfantrine, pipéraquine,...). Ces bithérapies permettent d’améliorer l’efficacité du traitement et de réduire les risques de résistance par rapport à une monothérapie. La durée totale du traitement est de quelques jours, mais elle dépend de l’association utilisée.
De la même façon, un traitement doit être prescrit chez toute personne avec un diagnostic confirmé de paludisme. L’enjeu est principalement de prescrire ces traitements suffisamment tôt pour éviter une évolution vers une forme grave de la maladie. Cet enjeu est particulièrement important chez les enfants qui paient le plus lourd tribut à la maladie en termes de décès. De gros efforts ont été réalisés dans le monde entier, et plus particulièrement en Afrique, pour progresser en ce sens : la mortalité chez les enfants de moins de cinq ans a ainsi diminué de près de 55% depuis 2000.
Les antipaludéens conventionnels ne sont efficace que sur les formes sanguines du parasite et n’ont pas d’effet sur les formes latentes (hypnozoïtes) de P. vivax et P. ovale. Celles-ci restent présentes dans le foie et peuvent conduire à une rechute à distance du premier accès palustre. Chez les personnes infectées par ces espèces, un traitement spécifique par primaquine ou tafénoquine peut être prescrit (sur 14 jours ou en 1 prise respectivement). Cependant, leur tolérance, leur efficacité inconstante selon les régions et les risques d’effets secondaires graves chez les patients qui présentent un déficit en G6PD (8 à 30% de la population selon les pays) ne permettent pas un usage large de ces médicaments.

Les enjeux de la recherche
Les progrès réalisés à travers le monde dans la lutte contre le paludisme sont significatifs. Le maintien de ces efforts, qui conduisent à l’élargissement de la mise à disposition des moyens préventifs, devrait encore réduire significativement les cas et les décès liés à la maladie.
S’attaquer au moustique vecteur
Cibler l’insecte qui transmet le parasite aux humains est une piste à l’étude. Dans cet objectif, des chercheurs ont réalisé une modification du génome du moustique qui le rend résistant au Plasmodium. La modification génétique agit en bloquant le cycle de réplication du parasite dans l’organisme de l’insecte. Cette stratégie pose des questions éthiques et environnementales, mais si elle est efficace, elle pourrait apporter des réponses ponctuelles, dans des régions très ciblées ou isolées par exemple.

Eradiquer les réservoirs
De nombreux travaux sont consacrés aux trois réservoirs du Plasmodium présents dans l’organisme humain, qui rendent le contrôle de la maladie complexe, que ce soit à titre individuel (rechute ou échappement au traitement) ou collectif (transmission de l’infection) :
Les causes et les mécanismes de réactivation des formes dormantes de P. vivax ou P. ovale présentes dans le foie restent mal déterminées et font l’objet d’études. Par ailleurs, des traitements qui permettraient « d’épurer » le foie, mieux tolérés que les molécules actuelles et donc utilisables largement dans les pays concernés, sont activement recherchés. Le concept Wake and Kill, qui associe une molécule capable de réveiller la forme dormante et un traitement habituel du parasite pour l’éliminer dans le même temps, est également à l’étude.
Les formes asymptomatiques de paludisme sont très fréquentes chez les adultes des régions endémiques. Elles permettraient au parasite de survivre de façon chronique à bas bruit chez l’humain, constituant ainsi un réservoir auprès duquel les moustiques peuvent se contaminer et devenir vecteur. L’élimination de cette forme de réservoir constitue l’un des défis les plus compliqués à résoudre pour envisager l’éradication du paludisme. Des travaux en cours visent à comprendre quels sont les mécanismes mis en œuvre par le parasite dans ce cadre, afin d’en tirer des informations utiles pour la recherche thérapeutique.
La moelle osseuse a été récemment décrite comme un troisième réservoir potentiellement important. Il apparaît en effet qu’elle contient des globules rouges infectés. Ces derniers finissent par être libérés dans la circulation sanguine d’où ils pourront être ingérés par un moustique en cas de piqûre. En élucidant les mécanismes cellulaires impliqués dans cette séquence, il pourrait être possible d’identifier des cibles importantes pour bloquer la transmission du parasite et proposer de nouvelles molécules antipaludéennes.

Vers de nouveaux antipaludiques
La fréquence des résistances de Plasmodium aux médicaments dérivés de l’artémisinine s’accroît : les premières souches sont apparues il y a une quinzaine d’années en Asie et sont de plus en plus fréquentes en Afrique. Dans ce contexte, il est urgent de développer de nouveaux médicaments efficaces.
Pour cela, plusieurs approches sont envisagées : le repositionnement thérapeutique et l’étude de combinaisons de plusieurs molécules, afin de réduire l’émergence de nouvelles résistances, ainsi que l’étude du génome parasitaire, dans l’objectif d’identifier les gènes et protéines d’intérêt à chaque stade de l’histoire naturelle du parasite. Avec cette dernière approche, il est possible d’identifier des cibles thérapeutiques intéressantes, voire d’étudier le risque de mutation de chacune d’entre elles sous l’effet d’un médicament, pour connaître le risque d’échappement au traitement et de trouver des alternatives.

La quête du vaccin
La recherche vaccinale antipaludique a été marquée par le développement d’un vaccin anti-P. falciparum (RTS,S ou Mosquirix) qui commence à être déployé et évalué dans certains pays africains. Ce vaccin cible l’une des protéines du parasite, présente à sa surface lors de sa phase pré-érythrocytaire (sporozoïte). Avec une protection d’environ 30%, son efficacité reste limitée : pour qu’ils soient efficaces, les anticorps générés grâce au vaccin doivent être présents à une concentration très élevée dans le sang. Or ce n’est le cas que dans les toutes premières semaines suivant la vaccination. Leur taux diminue ensuite progressivement et n’est plus suffisamment protecteurs après environ un an.
D’autres vaccins sont en développement, mais à des stades très précoces. Si les approches envisagées ne permettent pas toutes la mise au point d’un vaccin universel, elles devraient toutefois apporter de nouvelles connaissances sur les déterminants de l’immunité antipaludique, qui conduiront à leur tour au développement de meilleurs candidats vaccins. Parmi eux, des vaccins sous-unitaires visent au blocage d’une protéine parasitaire spécifique, comme le RTS,S. L’un des plus prometteurs est celui ciblant la protéine PfRH5 qui permet au parasite d’entrer et de survivre dans les globules rouges. D’autres, destinés aux femmes enceintes, visent à favoriser une réponse contre les protéines parasitaires qui perturbent le fonctionnement du placenta.

Un vaccin plus classique, dit « vivant atténué », est le PfSPZ. Il se fonde sur l’injection de milliers de parasites rendus inactifs, pour inciter l’immunité à produire une réaction intense, notamment cellulaire (médiée par les lymphocytes T CD8). Cette approche prometteuse se heurte toutefois à un problème de taille : les parasites utilisés pour produire le vaccin doivent être isolés à partir de moustiques infectés et l’injection doit être réalisée par voie intraveineuse, ce qui ne peut être conduit à large échelle. Sur le même principe, une stratégie combinant l’injection simultanée du parasite vivant et des médicaments antipaludéens offre un modèle intéressant pour comprendre les mécanismes immunitaires mis en œuvre par l’organisme humain.
Enfin, des vaccins sont développés à partir de parasites génétiquement modifiés, chez lesquels plusieurs protéines clés ont été mutées, pour les rendre incapables de pénétrer dans leur cellules cibles ou de s’y multiplier. Ils permettraient d’envisager le développement d’une réponse immunitaire adaptée chez l’hôte.

Ces différentes approches ciblent le parasite au stade hépatique (pré-érythrocytaire) ou érythrocytaire de son cycle, dans l’organisme humain. Des vaccins antitransmission sont aussi développés à partir des antigènes impliqués dans la reproduction sexuée du parasite chez le moustique. L’idée est alors que le moustique ingère ces anticorps lorsqu’il pique un humain qui a reçu le vaccin : l’interaction avec l’antigène cible aura lieu chez le moustique.
Les chiffres cités dans ce dossier sont issus du Rapport 2020 sur le paludisme dans le monde (OMS)

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L'imagerie médicale

Publié le 7 mars 2022
 
Faisant appel à de nombreuses technologies, l’imagerie médicale est de plus en plus utilisée pour le diagnostic de nombreuses maladies en complément d’un examen clinique et d’autres investigations, comme les examens biologiques, ou encore les tests neuropsychologiques.

L'imagerie médicale est aussi un élément essentiel à la recherche clinique, l’étude des maladies et la mise au point de nouveaux traitements. Il existe de nombreuses techniques d’imagerie complémentaires. L'imagerie recouvre à une grande variété de technologies développées grâce à l'exploitation des grandes découvertes de la physique du 20e siècle :
*         Les ondes radio et rayons X
*         La radioactivité de certains éléments
*         Les champs magnétiques.


L’objectif est non seulement de diagnostiquer les maladies, suivre leur évolution, découvrir leur fonctionnement, mais aussi de mieux les soigner. Des techniques sont mises au point pour localiser les foyers d’infection, les cibler et activer les principes actifs de médicaments uniquement à l’endroit souhaité. Ou encore, de détruire les cellules bien localisées grâce à des ondes de cisaillement émises par un échographe, et donc sans acte chirurgical. Le développement de l’IRM pour la recherche sur le cerveau ouvre également les perspectives d’une compréhension de plus en plus fine de cet organe très complexe.

Un peu d'histoire
L’imagerie médicale a fait son apparition avec la découverte des rayons X par Wilhelm Röntgen (physicien allemand) en 1896. Très vite, l’intérêt d’une telle découverte pour la médecine se développe et Antoine Béclère, chef de service à l’hôpital Tenon à Paris, acquiert en 1897 un radioscope. Les premiers dépistages de la tuberculose y sont effectués grâce aux radiographies des poumons. L’imagerie médicale se développe au cours de la Première Guerre mondiale, avec notamment la mise en place, par Marie Curie, de voitures radiologiques qui sillonnent les champs de bataille pour repérer les éclats d’obus chez les soldats blessés. En 1934, la découverte de la radioactivité artificielle par Frédéric et Irène Joliot-Curie ouvre la voie au développement des radioéléments de brève durée de vie. Ces derniers, associés à des molécules biologiques utilisées comme traceurs, ont permis la découverte du fonctionnement de certains organes. Depuis, l’imagerie médicale n’a cessé d’évoluer, de se perfectionner et de proposer des technologies de plus en plus précises, performantes et novatrices.


LES DIFFÉRENTES TECHNOLOGIES D’IMAGERIE MÉDICALE
Radiographie | Scanner | Scintigraphie monophotonique | Tomographie par émission de positons | Échographie | Électro-encéphalographie | Magnétoencéphalographie | Imagerie par résonance magnétique | IRM de diffusion | IRM fonctionnelle

ancre_radiographie
La radiographie
La radiographie repose sur l’utilisation des rayons X qui ont la propriété de traverser les tissus de manière plus ou moins importante selon leur densité. Ainsi, une source émettrice de rayon X est placée devant le corps à radiographier et un détecteur est placé à l’arrière du corps. Les photons émis vont traverser le corps en étant plus ou moins absorbés par les tissus rencontrés sur leur chemin. Cela permet de différencier les os des muscles sur le cliché final.

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Le scanner
Le scanner repose sur le même principe que la radiologie, c’est-à-dire utilisation d’une source de rayons X et d’un détecteur de part et d’autre du corps étudié.

Il permet d’obtenir des images 3D grâce à une rotation simultanée de la source émettrice de rayons X et du détecteur autour du corps. Les projections intermédiaires en 2D sont traitées par informatique afin d’obtenir des images 3D.


ancre_scintigraphiemonophotonique
La scintigraphie monophotonique
La scintigraphie monophotonique repose sur l’utilisation de deux éléments fondamentaux : un traceur radioactif [1] injecté au patient et une caméra sensible aux rayons gamma. Le traceur, marqué par un atome radioactif qui émet des photons dans toutes les directions, va se fixer spécifiquement sur l’organe à analyser. Les photons émis traversent le corps du patient jusqu’à la gamma caméra. Cette dernière est équipée d’un collimateur [2] qui ne laisse passer que les rayons parallèles aux espaces aménagés à cet effet.


Leur rôle est de délimiter les points d’émission des photons. La gamma caméra tourne autour du patient afin d’obtenir, après reconstitution informatique, des images 3D de l’organe étudié. Les atomes radioactifs utilisés pour l’imagerie scintigraphie ont une demi-vie courte (6h pour le Tc l’isotope le plus utilisé) et la radioactivité a disparu au bout de 10 demi-vies.


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La tomographie par émission de positons (TEP)
La tomographie par émission de positons (TEP) est basée sur l’utilisation d’un traceur marqué par un atome radioactif, le Fluor 18 ou le Carbone 11, qui émet des positons.

Après son injection dans l’organisme par voie intraveineuse, le traceur s’associe à sa cible biologique. Les positons, émis lors de cette association, s’annihilent avec les électrons environnant en émettant deux photons dans des directions diamétralement opposées. Une couronne de détecteurs placée autour du patient va permettre de capter les photons de part et d’autre de la région cible. Le traitement de l’ensemble de ces captures conduira à la reconstitution, au besoin, d’une image 3D de la zone étudiée. Les atomes radioactifs utilisés pour la TEP ont une demi-vie courte (20 min à 2 h environ selon les isotopes) et l’essentiel de la radioactivité disparaît au bout de 10 demi-vies.

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L’échographie ultrasonore
L’échographie ultrasonore est une modalité d’imagerie médicale qui repose sur l’exposition de tissus à des ondes ultrasonores et sur la réception de leur écho. L’échographe se compose d’un écran et d’une sonde émettrice et réceptrice des ondes (appelée transducteur).

Soumises à un courant électrique, les micro-céramiques à la surface de la sonde vibrent et émettent des ondes ultrasonores. Ces ondes traversent les tissus et y font écho différemment selon leur densité : plus un tissu est dense, plus l’écho est important. Les ondes reviennent au niveau de la sonde, font vibrer les céramiques qui induisent un courant électrique traité par informatique. Ainsi, lors d’une échographie réalisée dans le cas d’un suivi de grossesse, il est possible de différencier le squelette du fœtus, de ses organes, du liquide amniotique…



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L’électro-encéphalographie
L’électro-encéphalographie est l'une des technologies d’imagerie les plus anciennes. Elle permet de visualiser, et de localiser, rapidement une activité cérébrale. Pour cela, elle utilise les différences de potentiel [3] qui se créent au niveau des synapses, espaces entre deux neurones où circule l’influx nerveux.

Celui-ci passe d’un neurone à l’autre grâce à la libération de neurotransmetteurs. Ces molécules chimiques vont créer une tension électrique entre les deux neurones qui pourra être mesurée grâce aux électrodes placées sur le cuir chevelu du patient. Le signal détecté résulte des signaux émis par l’ensemble des neurones présents dans la zone du cerveau activée.

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La magnétoencéphalographie
La magnétoencéphalographie est une technologie d’imagerie « passive » du cerveau, tout comme l’électroencéphalographie, car elle repose sur la captation du champ magnétique résultant de l’activité du cerveau.

La circulation de l’influx nerveux le long des neurones équivaut à la circulation d’un signal électrique le long d’un fil conducteur, ici les axones. Un courant électrique induit un champ magnétique perpendiculaire au sens de sa circulation. C’est ce très faible champ magnétique, plus d'un million de fois plus faible que le champ magnétique terrestre, qui va être mesuré grâce à des capteurs appelés SQUID (Superconducting QUantum Interference Device). Appliquant le principe inverse, un champ magnétique induit un courant dans une bobine, ce courant est ensuite analysé pour visualiser les zones d’activité du cerveau.



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L’imagerie par résonance magnétique
L’imagerie par résonance magnétique repose sur les propriétés magnétiques des molécules d’eau qui composent à plus de 80% le corps humain. Les molécules d’eau, plus précisément ses atomes d’hydrogène, possèdent un "moment magnétique", ou spin, qui agit comme un aimant.

L’appareil IRM consiste à créer un champ magnétique puissant (B0) grâce à une bobine. Le patient est placé au centre de ce champ magnétique, et toutes les molécules d’eau présentes dans le corps vont s’orienter suivant B0. Une antenne placée sur la partie du corps étudiée (ici la tête) va permettre d’émettre et de réceptionner certaines fréquences. A l’émission, la fréquence induite va faire basculer les molécules dans un plan perpendiculaire à B0. Lorsque l’antenne arrête d’émettre, les molécules reviennent à leur position d’origine en émettant à leur tour une fréquence captée par l’antenne. Celle-ci est ensuite traitée comme un signal électrique et analysée par des logiciels. Le signal diffère selon que les tissus observés contiennent plus ou moins d’eau.

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L’IRM de diffusion
L’IRM de diffusion repose sur les principes de base de l’IRM tout en se focalisant sur le déplacement des molécules d’eau présentes à l’intérieur des fibres nerveuses (ou axones).

Ces fibres sont gainées de myéline, principalement constituée de lipide, qui va, en partie, retenir les molécules d’eau à l’intérieur de l’axone. C’est pourquoi, dans un temps donné, les molécules d’eau, qui bougent de manière aléatoire, vont parcourir une plus grande distance lorsque leur déplacement se fera dans le sens de la fibre. L’analyse IRM va ensuite permettre de visualiser le parcours de chacune des molécules et ainsi de reconstituer le réseau de fibres nerveuses à l’intérieur du cerveau.



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L’IRM fonctionnelle
L’IRM fonctionnelle permet de visualiser les zones du cerveau activées par un stimulus présenté ou appliqué au sujet. Par exemple, lorsque l’on demande à la personne de regarder une image, les zones activées dans le cerveau vont recevoir un apport d’oxygène par voie sanguine plus important qu’en l’absence du stimulus. Les échanges d’oxygène entre le sang et les neurones modifient le signal IRM.


Cette différence de signal IRM entre les états de repos et de stimulation est analysée par informatique. Les images IRM dont le signal est rehaussé correspondent à la zone du cerveau impliquée dans la réponse au stimulus.

L'IRM fonctionnelle © C. Beurtey/CEA


LES PROGRÈS ATTENDUS DE L’IMAGERIE MÉDICALE
L'avenir de l'imagerie médicale passera par plusieurs axes d'amélioration, aujourd'hui développés en parallèle :
*         Des instruments plus puissants et possédant donc une meilleure définition. Par exemple, la conception d'aimants créant le champ puissant B0 conduira une définition plus fine des images obtenues par IRM, à la détection d'un signal plus faible.
*         Des agents de contrastes plus efficaces qui permettent d'obtenir des informations sur le fonctionnement même des cellules.
*         Le recours à des plateformes d'imagerie multimodales, c'est-à-dire permettant d'utiliser, consécutivement ou non, plusieurs technologies d'imagerie pour obtenir des données complémentaires sur le plan anatomique, fonctionnel et moléculaire des dysfonctionnements ou pour mettre en oeuvre un traitement de précision en le contrôlant continûment.
*         De nouveaux logiciels et algorithmes de calcul pour le traitement et l'interprétation des images et de l'information sont fondamentaux et indispensables. Ce domaine fait partie intégrante de l'imagerie médicale.


Concernant les applications de l'imagerie médicale, c'est probablement pour l'observation du cerveau que l'imagerie continuera de jouer un rôle fondamental. Le cerveau est en effet l'un des organes à la fois le plus complexe et le moins accessible du corps humain et l'imagerie médicale permet son observation in vivo et sans traumatisme.

[1] Un traceur radioactif est une molécule d'intérêt biologique qui est marquée par un radio-isotope qui lui sert d’étiquette. L'instabilité de ce radio-isotope provoque la désintégration qui se traduit par l’émission de rayonnements. Il suffit alors de disposer d’outils de détection appropriés pour suivre à la trace ces radio-isotopes. Le marquage peut être effectué de deux manières : remplacement d’un atome de la molécule par un de ses isotopes radioactifs ou accrochage à la molécule d’un atome radioactif. La molécule marquée est alors un traceur.

[2] Le collimateur est un dispositif placé devant la gamma caméra qui permet de recueillir uniquement les faisceau de photos parallèles entre eux. Il se présente sous la forme d'une plaque en plomb ou tungstène percée de trous cylindriques parfaitement parallèles entre eux.

[3] Il se crée, au moment du passage du message nerveux, une différence ionique, et donc de charges, au niveau de la synapse, zone de connexion entre deux neurones. C'est cette différence de charges, ou différence de potentiels, qui va créer un légère tension électrique locale. C'est l'ensemble de ces micro tensions qui va être mesurable par les électrodes présentes sur le cuir chevelu du patient.

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