Le métabolisme énergétique des eucaryotes a-t-il été mis en place par des pathogènes intracellulaires ?

Des chercheurs de l’université de Lille, de l’université Heinrich Heine (Allemagne)et de l’université Rutgers (USA) proposent un mécanisme unique qui aurait permis aux ancêtres des eucaryotes d’acquérir les organites principaux, mitochondrie et chloroplaste, qui caractérisent leur métabolisme énergétique. L’originalité de la proposition consiste en la révélation du rôle majeur joué par des ancêtres des bactéries pathogènes intracellulaires obligatoires dans l’acquisition de la respiration et de la photosynthèse. Cette hypothèse est publiée dans la revue Science.

Voici deux milliards d’années, l’apparition des cellules complexes appelées eucaryotes parce que contenant un noyau et un système de compartimentation interne élaborée,  marque un tournant dans l’évolution des formes de vie terrestre. Avant cette innovation la Terre était peuplée de formes unicellulaires « procaryotes » appartenant à deux catégories appelées aujourd’hui bactéries et archées.
L’origine du domaine eucaryote du vivant, à partir des deux domaines procaryotes archéens et bactériens préexistants, nourrit d’incessantes controverses et définit une frontière de nos connaissances en Biologie. Il fait peu de doutes pour la majorité des chercheurs, que le domaine eucaryote trouve sa source dans celui des archées, et que la genèse des eucaryotes est indissociable de l’acquisition de la mitochondrie. Cette dernière définit l’organite des eucaryotes qui est responsable de la respiration. Depuis les travaux de Lynn Margulis (1970), il est admis que la mitochondrie soit elle-même dérivée du domaine bactérien et qu’elle ait été internalisée par l’ancêtre « archéen » de la cellule eucaryote. Toutefois le mécanisme de cette internalisation et la manière dont la bactérie a pu initialement se maintenir et survivre aux mécanismes de défense mis en place par l’ancêtre des eucaryotes, sont totalement incompris.
Steven Ball et ses collègues rapprochent les résultats qu’ils ont obtenus récemment dans la compréhension de l’acquisition de la photosynthèse par les eucaryotes de ceux obtenus dans celle de la respiration. Dans leurs études sur les plastes, un faisceau d’arguments relevant de l’inférence phylogénétique et d’expérimentations biochimiques et microbiologiques avaient conduit ces auteurs à proposer un mécanisme moléculaire détaillé par lequel une bactérie photosynthétique libre, appelée cyanobactérie, totalement inadaptée à la vie intracellulaire, aurait été hébergée dans une vésicule appelée « inclusion » en compagnie d’une bactérie pathogène intracellulaire de type Chlamydia (Ball et al., 2013; Facchinelli et al., 2014). Le pathogène aurait protégé le chloroplaste naissant (la cyanobactérie) des défenses antibactériennes de l’eucaryote hôte et aurait fourni les fonctions responsables de l’exportation du carbone photosynthétique et de sa mise à profit par la cellule hôte. Dans leur perspective, S. Ball et ses collègues font état des découvertes récentes faites par des auteurs Suédois et Autrichiens qui ont d’une part mis en évidence un nouveau groupe d’archéens, les Lokiarcheota, peuplant les grands fonds océaniques (Spang et al., 2015), et d’autre part de nouveaux pathogènes intracellulaires de type rickettsiales (Martijn et al., 2015), repoussant l’âge présumé de ces pathogènes que l’on croyait inféodés aux animaux, et que l’on retrouve, à la manière des chlamydia, comme des parasites universels du domaine eucaryote. La découverte des Lokiarcheota a révélé dans leur génome la présence de plus d’une centaine de gènes impliqués chez les eucaryotes dans le trafic des vésicules. Les auteurs en viennent logiquement à proposer que l’endocytose aurait évolué chez les archéens afin de permettre à ces derniers, notoirement anaérobies, de se nourrir par endocytose de macromolécules présentes dans leur environnement. Ce mécanisme polyvalent présente néanmoins l’immense inconvénient d’internaliser des particules grossières voire des cellules entières ouvrant la porte, jusque-là fermée, à la colonisation du cytosol procaryote par d’autres procaryotes. Il s’en est suivi une course aux armements, au cours de laquelle l’ancêtre des eucaryotes a évolué des mécanismes de défense particulièrement efficaces pour parer à ces nouveaux envahisseurs, alors que ces derniers ont, à leur tour, évolué des effecteurs de virulence leur permettant de contourner ces défenses. Certains de ces envahisseurs se sont ainsi spécialisés pour la vie intracellulaire et ont défini les ancêtres des pathogènes intracellulaires de type Rickettsia et Chlamydia infectant de nombreux eucaryotes dont l’homme. Dans leur perspective, Ball et al. passent en revue les résultats les plus récents obtenus concernant la phylogénie des mitochondries et les rapprochent des Rickettsiales (Wang and Wu, 2015). Ils en concluent que les deux évènements majeurs qui caractérisent d’une part l’apparition des premiers eucaryotes consécutivement à l’acquisition de la respiration par les ancêtres archéens, et d’autre part l’acquisition de la photosynthèse par les eucaryotes, ont été déclenchés dans tous les cas par des bactéries pathogènes intracellulaires, improprement baptisées « parasites énergétiques ». Dans le cas des mitochondries, l’organite serait lui-même directement dérivé d’un tel pathogène tandis que dans le cas du chloroplaste, la cyanobactérie ancestrale aurait été assistée par un pathogène qui lui aurait fourni gîte et couvert ainsi que les modalités d’interaction indispensables avec son hôte eucaryote. Les auteurs expliquent la nature indissociable de la mitochondrie du domaine eucaryote par le fait que c’est l’apparition de la prédation par phagocytose qui aurait propulsé l’évolution des eucaryotes. La phagocytose, contrairement à la simple endocytose, aurait, de fait, nécessité l'établissement d’un métabolisme énergétique autorisant un accroissement de la taille et de la mobilité des cellules.
S. G. Ball et al., Plant Cell 25, 7 (2013).
F. Facchinelli, C. Colleoni, S. G. Ball, A. P. M. Weber, Trends Plant Sci. 18, 673 (2013).
Margulis L., Origin of Eukaryotic Cells (Yale University Press, 1970)
J. Martijn et al., ISME J. 46, 1 (2015).
A. Spang et al., Nature 521, 173 (2015).

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L’arbre généalogique des cellules sanguines et immunes s’agrandit 

Leila Perié à l’Institut Curie, en collaboration avec Rob de Boer à l'Université d'Utrecht et Ton Schumacher à l'Institut néerlandais du cancer, révèle que la cellule souche hématopoïétique, la « mère » de toutes les cellules immunitaires et sanguines, se différencie en cinq types de cellules précurseurs différents, au lieu des deux identifiés jusqu’à présent. Cette étude, qui ouvre des perspectives nouvelles en immunothérapie, est publiée dans la revue Cell.

Chez l’adulte, la production et le renouvellement des cellules sanguines et des cellules impliquées dans les réponses immunitaires s’effectue au cours du processus d’hématopoïèse. Avant de devenir des globules rouges ou des globules blancs, les cellules passent par une série d’étapes de maturation dont le point de départ est la cellule souche hématopoïétique. Progressivement, les cellules acquièrent des spécificités : de multipotentes et pouvant donner tous les types de cellules sanguines ou immunes, elles deviennent des cellules progénitrices au spectre plus restreint en termes de descendance, et ainsi de suite jusqu’à être totalement spécialisées. Jusqu’à présent, il était admis que la cellule souche hématopoïétique se divisait en 2 types de précurseurs seulement, l’un se différenciant en cellules lymphoïdes (lymphocytes T et B, etc.) et l’autre principalement en globules rouges et en certains globules blancs, les cellules myéloïdes (macrophages, monocytes, éosinophiles, etc.).

Les chercheurs se sont intéressés à la toute première étape de la longue maturation des cellules sanguines et immunes, au moment où se séparent les futurs lymphocytes (T, B, NK) de tous les autres types de cellules sanguines. L’utilisation d’une technique originale d’étiquetage s’apparentant à un code-barres, leur a permis de suivre le devenir d’une cellule individuelle. A leur grande surprise, ils ont observé que la cellule souche hématopoïétique engendre en fait 4 à 5 cellules progénitrices différentes. Certaines de ces progénitrices peuvent engendrer des globules rouges et des cellules myéloïdes, d’autres uniquement des cellules myéloïdes, d’autres des cellules myéloïdes et lymphoïdes ou enfin seulement des cellules lymphoïdes. Le processus de l’hématopoïèse se complique donc, mais il reste encore beaucoup de mécanismes à élucider et en particulier la raison pour laquelle une cellule choisit telle ou telle branche de l’arbre généalogique.

Ces résultats qui remettent en cause les notions jusqu’alors admises concernant le lignage des cellules sanguines et immunitaires, ouvrent des perspectives nouvelles dans le domaine de la transplantation de cellules souches chez les patients qui souffrent de défauts dans la formation des cellules sanguines et aussi en cancérologie. « Alors que l’immunothérapie fait une entrée fulgurante dans la prise en charge des cancers, commente Leila Perié, la compréhension de la genèse des différents types de cellules impliquées dans les réponses immunitaires constitue un préalable important pour aller plus loin, et « détourner » le système immunitaire pour qu’il lutte contre les cellules tumorales. ». D’autres pans de la cancérologie pourraient aussi bénéficier de ces recherches car à ce jour l’origine de certains cancers du sang est encore mal connue.

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Quand la sérotonine tombe sur un os
01 février 2012
CP de Vernejoul, 1er février 2012 (83,9 ko) 

La sérotonine, un neurotransmetteur cérébral bien connu, est produite localement dans un site inattendu : le tissu osseux. C’est ce que viennent de montrer les chercheurs de l’Unité mixte de recherche 606 "Os et Articulation" (Inserm/Université Paris Diderot) associés au laboratoire de biochimie de l’hôpital Lariboisière et au laboratoire "Cytokines, hématopoïèse et réponse immune" (CNRS/Université Paris Descartes)à l’hôpital Necker à Paris. Cette sérotonine locale favoriserait la dégradation du tissu osseux. Ces résultats publiés cette semaine dans les PNAS suggèrent que des médicaments modulant les effets de la sérotonine, comme les antidépresseurs ou les antimigraineux, pourraient modifier dans un sens ou dans l’autre l’équilibre délicat entre formation et dégradation des os dans l’organisme.

La sérotonine régule une vaste gamme de fonctions comme l'humeur, le comportement, le sommeil, la tension et la thermorégulation. Elle a également des fonctions importantes dans plusieurs tissus périphériques et assure la régulation des fonctions vasculaires, du cœur et dans la mobilité gastro-intestinale. Toutefois, la sérotonine circule dans l’organisme à des taux extrêmement faibles. Elle est majoritairement stockée dans les plaquettes et n’est disponible pour les organes périphériques que si elle est relarguée lors de l’activation de ces plaquettes.
Certains chercheurs se sont intéressés au rôle de la sérotonine sur le tissu osseux qui a récemment fait débat. Alors que certains chercheurs ont décrit une action négative de la sérotonine circulante sur le tissu osseux (elle empêcherait la régénération osseuse en agissant sur les ostéoclastes pour diminuer leur prolifération), d’autres ne retrouvent pas de modification osseuse en l’absence de sérotonine chez la souris.

Ostéoclaste ou ostéoblaste ?
Le remodelage osseux est un processus fortement intégré. Il est assuré par un équilibre fin entre la formation d’os assurée par les ostéoblastes et leur dégradation par les ostéoclastes. Ce renouvellement permanent assure une croissance harmonieuse, le maintien et la réparation des os tout au long de la vie.
Si cet équilibre est rompu, une trop forte activité des ostéoclastes aboutit à une augmentation marquée de la densité osseuse. Au contraire, une résorption osseuse accrue est associée à la perte osseuse et déclenche des maladies comme l'ostéoporose, l'arthrite et des lésions osseuses métastatiques.
Une bonne communication moléculaire entre ostéoblastes et ostéoclastes est donc nécessaire pour réguler l'engagement, la prolifération et la différenciation de précurseurs cellulaires osseux.

© Inserm, J.-P. Roux
Zone de croissance et de résorption de l'os. Les ostéoclastes, cellules qui résorbent l'os, sont colorés en rouge
Face à ces résultats contradictoires, Marie Christine De Vernejoul et ses collègues ont souhaité aller plus loin. Grâce à leurs travaux menés chez la souris, ils ont découvert que cet effet sur le tissu osseux n’était pas dû à la sérotonine "circulante" mais à une production de sérotonine nouvelle. "Nos travaux montrent que la sérotonine est produite localement dans un site inattendu : le tissu osseux. Elle est synthétisée par les ostéoclastes, ces cellules osseuses en charge de résorber l’os." explique la chercheuse Inserm Marie-Christine De Vernejoul.

Une fois synthétisée, la sérotonine agit directement sur les cellules qui la produisent, les ostéoclastes, en augmentant leur différenciation. Cette production de sérotonine locale fait partie d’un processus normal et contribue elle aussi à maintenir l’équilibre entre dégradation et formation osseuse.
"Cette sérotonine locale produite par les ostéoclastes est bien plus importante pour le tissu osseux que la sérotonine circulante, ce qui expliquerait les conclusions différentes observées jusqu’à présent par les scientifiques qui avaient étudié des modèles trop particuliers" ajoutent les auteurs.
D’un point de vue fonctionnel, les chercheurs ont découvert que les ostéoclastes expriment à leur surface le transporteur de la sérotonine et certains récepteurs à la sérotonine. Les drogues affectant le transporteur de la sérotonine, comme les antidépresseurs, et les récepteurs de la sérotonine, comme les antimigraineux, pourraient donc modifier la dégradation du tissu osseux et avoir des conséquences sur cet équilibre précieux entre dégradation et formation d’os.
A ce stade, les perspectives des chercheurs sont nombreuses. Ils vont maintenant étudier si la production de sérotonine par les ostéoclastes est augmentée par la carence en œstrogènes. Dans ce cas, cela pourrait signifier que la sérotonine joue rôle dans l’ostéoporose de la femme ménopausée.


En savoir plus
Sources
"Decreased osteoclastogenesis in 2 serotonin-deficient mice"
Yasmine Chabbi Achenglia,b, Amélie E. Couderta,b, Jacques Callebert c, Valérie Geoffroya,b, Francine Côté d, Corinne Colleta,b,c,1, and Marie-Christine de Vernejoul a,b,1,2
a Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale U606, Hôpital Lariboisière, Paris, France;
b Unité Mixte de Recherche (UMR) 606, Université Paris Diderot, Paris, France;
c Service de Biochimie, Hôpital Lariboisière, Paris, France; and
d Centre National de la Recherche Scientifique UMR 8147, Hôpital Necker–Enfants Malades, Paris, France
PNAS, janvier 2012

Contact chercheur
Marie Christine de Vernejoul / Corinne Collet
Unité Inserm 606 "Os et Articulation"
Tél. : 01 49 95 63 58/ 64 35
Contact presse
presse@inserm.fr

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Paris, 8 février 2013
Cancer du col de l'utérus : première résolution 3D d'une oncoprotéine du virus à papillome humain

Des chercheurs strasbourgeois du laboratoire Biotechnologie et signalisation cellulaire de l'École Supérieure de Biotechnologie de Strasbourg (CNRS/Université de Strasbourg) et de l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (CNRS/Université de Strasbourg/Inserm) ont résolu, pour la première fois, la structure tridimensionnelle d'une oncoprotéine majeure, impliquée dans la prolifération cellulaire et à l'origine du développement du papillomavirus humain. Celui-ci, de type 16 (HPV 16), est le plus dangereux de ces virus, responsable des cancers du col de l'utérus. Ces travaux, publiés le 8 février 2013 dans Science, devraient permettre l'identification et l'amélioration de médicaments bloquant les activités tumorigènes de la protéine.
Le cancer du col de l'utérus est l'un des cancers les plus fréquents au monde et le deuxième en termes de mortalité chez la femme. Il est provoqué par les virus à papillome humains (HPV) dits à « haut risque muqueux» (1). Le papillomavirus humain de type 16 (HPV 16) est le plus dangereux. Lorsque le virus HPV infecte une cellule saine, il doit provoquer la multiplication de ces cellules pour se reproduire. Deux de ses protéines, E6 et E7, induisent cette prolifération cellulaire et sont responsables de la prolifération des tumeurs du col de l'utérus, d'où leur nom : "oncoprotéines".

L'équipe de Gilles Travé, chercheur CNRS au laboratoire Biotechnologie et signalisation cellulaire (CNRS/Université de Strasbourg), en étroite collaboration avec les équipes de Jean Cavarelli et de Bruno Kieffer de l'Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (CNRS/Université de Strasbourg/Inserm) a résolu, pour la première fois, les structures tridimensionnelles des protéines E6 des virus à papillomes humain de type 16 (HPV 16) ainsi que son équivalent bovin de type 1 (BPV1). La structure de E6 de HPV16 avait déjà été résolue en 2012 (2) par ces mêmes chercheurs sous forme libre mais, cette fois, les protéines E6 sont visualisées en train de capturer des protéines cellulaires cibles. La structure d'une protéine E6 entière, attendue depuis près de trente ans, n'avait jamais été résolue auparavant car celle-ci est très difficile à produire dans un laboratoire.

Pour ce faire deux processus ont été nécessaires : d'une part la mise au point de techniques permettant d'isoler la protéine E6 et d'autre part l'utilisation combinée de techniques de résonance magnétique nucléaire (RMN) (3) et de cristallographie (4). Après avoir traité différents problèmes d'agrégation et de purification, les chercheurs ont réussi à produire la protéine E6. Le défi à ce stade était de conserver son repliement (la capacité à s'auto-organiser de la protéine et donc sa fonction biologique). L'acquisition de données de RMN et de cristallographie ont permis d'établir la structure de la protéine E6 à l'aide d'outils informatiques et d'obtenir ainsi sa "photographie" tridimensionnelle à haute résolution.

La structure tridimensionnelle de la protéine E6 capturant sa cible révèle précisément le mécanisme moléculaire de son activité cancérogène et explique aussi l'étonnante capacité de la protéine à détourner, tel un terroriste viral, un grand nombre de fonctions de la cellule infectée. Au niveau thérapeutique, cette avancée est d'une grande importance dans la lutte contre le cancer du col de l'utérus, car elle devrait permettre l'identification et l'amélioration de médicaments bloquant les activités tumorigènes de la protéine.

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