Programmer des comportements cellulaires complexes devient possible

*         PUBLIÉ LE : 09/04/2019 TEMPS DE LECTURE : 3 MIN ACTUALITÉ, SCIENCE

La programmation de populations de cellules vivantes permettrait d’effectuer des tâches complexes dans de nombreux domaines de santé : diagnostic, thérapies ou encore ingénierie de tissus et de matériaux. A Montpellier, des chercheurs du Centre de biochimie structurale (CBS) viennent de développer un nouveau type de circuits génétiques qui permet justement de programmer des opérations complexes à l’échelle d’un groupe de bactéries.
Contrôler l’action de cellules à des fins diagnostiques ou thérapeutiques est déjà une réalité. Les scientifiques savent par exemple modifier des lymphocytes T d’un patient pour les « dresser » contre sa tumeur. Mais ce travail est hautement spécifique, applicable à un type de cellules et pour une indication particulière. Une équipe Inserm propose aujourd’hui d’aller beaucoup plus loin dans la biologie synthétique, grâce à un nouveau système de circuits génétiques contrôlables de l’extérieur et permettant de générer des fonctions complexes. Ce système automatisé est à priori utilisable pour tous types d’applications. Un peu à l’image d’un logiciel informatique qui permet d’effectuer des tâches variées selon les souhaits des utilisateurs.
Concrètement, le laboratoire de Biologie synthétique, codirigé par de Jérôme Bonnet au Centre de biochimie structurale de Montpellier*, incorpore dans des bactéries de l’ADN synthétique permettant de reprogrammer leur comportement. Cet ADN porte des séquences indépendantes, sensibles à des signaux extérieurs différents, qui contrôlent l’expression d’enzymes pouvant eux-mêmes activer ou au contraire inhiber certains gènes. Ces séquences sont organisées de façon logique afin d’obtenir des réponses variées en fonction de la combinaison des signaux extérieurs utilisée. « Nous nous sommes inspirés des systèmes électroniques, qui grâce à une combinaison de signaux binaires – 0 et 1 – permettent d’aboutir à des fonctions variées, explique Jérôme Bonnet. En outre, pour démultiplier les possibilités, nous ne demandons pas à une seule cellule d’effectuer un programme complexe : nous divisons le travail entre plusieurs souches bactériennes, chacune effectuant une partie du programme. Nous exploitons ainsi la puissance des bactéries à travailler de manière collective en milieu naturel ».

14 populations de bactéries et 65 000 programmes possibles
Pour prouver que cette approche fonctionne, le laboratoire a construit 14 bactéries différentes, chacune capable d’exécuter un « sous-programme » spécifique, dont il est possible de suivre l’exécution grâce à l’utilisation de gènes témoins produisant des protéines fluorescentes. En associant ces souches selon différentes combinaisons, ce sont plus de 65 000 possibilités d’activation ou d’inhibition de gènes qui peuvent être obtenues selon les signaux extérieurs appliqués (à ce stade, les signaux utilisés sont l’administration d’antibiotiques et de sucres).
Une autre caractéristique importante de ce travail est qu’il autorise l’automatisation de ce système pour obtenir la fonction souhaitée. Il repose en effet sur un algorithme qui génère les séquences d’ADN du circuit génétique selon les désidératas du chercheur. « Jusqu’à présent, la plupart des circuits biologiques étaient conçus sur mesure, ce qui rendait leur élaboration lente et réservée à un petit nombre d’initiés. A l’inverse, nos circuits génétiques multicellulaires peuvent être générés de manière automatisée, en fonction des besoins des utilisateurs à partir de l’outil CALIN, disponible en ligne. Notre but est vraiment de démocratiser la bioprogrammation », explique Sarah Guiziou, l’auteure principale de ce travail. « Nous avons créé un système logique garantissant une réponse prévisible. Maintenant les chercheurs peuvent l’utiliser pour des applications particulières ».
Le laboratoire montpelliérain entend utiliser ce système pour développer des bactéries à visée thérapeutique. « Le microbiote a un rôle essentiel pour la santé, ajoute la chercheuse. Nous pourrions modifier des bactéries de la flore intestinale pour leur permettre de détecter des marqueurs et activer des processus thérapeutiques afin de lutter par exemple, contre les maladies métaboliques. Autre exemple, des bactéries se logent dans des tumeurs immunodéprimées et y sont à l’abri du système immunitaire. Il serait intéressant de les programmer pour détruire les cellules cancéreuses ».

Note :
*unité 1054 Inserm/CNRS/Université de Montpellier, Centre de biochimie structurale, Montpellier
Source : S Guiziou et coll, Hierarchical composition of reliable recombinase logic devices. Nature Communications, édition en ligne du 28 janvier 2019, https://doi.org/10.1038/s41467-019–08391‑y

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Hépatite B : identification d’une nouvelle molécule produite par les cellules hôtes favorisant l’infection

05 JUIN 2020 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE

Malgré l’existence d’un vaccin efficace, l’hépatite B chronique représente un problème de santé majeur avec 250 millions de personnes touchées dans le monde, l’infection étant responsable de nombreux cancers du foie. Les traitements actuels ne permettent pas d’en guérir, mais réduisent la progression de la maladie.
Une équipe de recherche coordonnée par Thomas Baumert et Eloi Verrier (Institut de Recherche sur les Maladies Virales et Hépatiques, Unité mixte Inserm, Université de Strasbourg) a réussi à identifier une nouvelle molécule favorisant le développement du virus dans les cellules infectées, qui pourrait, à l’avenir, ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques. Les résultats de ces travaux, soutenus par l’ANRS, ont été publiés dans Nature Communications le 1er juin 2020.

Les interactions entre le virus de l’hépatite B (VHB) et sa cellule hôte ne sont pas encore totalement élucidées. Pour améliorer ces connaissances, les chercheurs se sont intéressés à deux lignées de cellules de tumeurs primitives du foie humaines cultivées in vitro : Huh-106 et HepG2. Elles expriment toutes deux le récepteur du VHB, mais la lignée Huh-106 est peu sensible à l’infection en comparaison à la lignée HepG2. Pour découvrir les facteurs qui confèrent cette protection aux cellules Huh-106, les chercheurs ont utilisé la technique de biologie moléculaire appelée « gain de fonction » et ont ainsi identifié plusieurs candidats possibles, dont le gène CDKN2C qui est fortement exprimé dans les cellules de la lignée HepG2. Lorsque les cellules de la lignées Huh-106 sur-expriment ce gène, elles deviennent à leur tour sensibles à l’infection par le VHB. De même, si l’on empêche l’expression du gène CDKN2C dans la lignée HepG2, les cellules sont peu infectées par le VHB.

Les chercheurs ont poursuivi leurs investigations afin de comprendre comment l’expression de ce gène affecte le cycle de vie du virus. CDKN2C code pour l’inhibiteur de la kinase cycline-dépendante 2C, qui déclenche une cascade de signalisation aboutissant à l’interruption du cycle cellulaire de la cellule hôte. Cet arrêt actionne les facteurs de transcription liés au VHB, la cellule hôte produit alors plus d’ARN viral, corroborant des travaux précédents ayant montré que le VHB se repliquait davantage dans des cellules quiescentes.

En outre, les chercheurs se sont aperçus que le VHB induisait l’expression de CDKN2C et que l’expression de CDKN2C chez des patients est associée à la progression des maladies chroniques du foie, dont le carcinome hépatocellulaire (CHC), et à une survie plus faible à long terme chez les patients atteints de CHC. Ainsi, les résultats de cette étude montrent que les traitements contre les cancers faisant appel à des inhibiteurs des CDK4/6 pourraient activer le virus et représenter un risque pour les patients porteurs du VHB.

Les auteurs de cet article ont donc mis en évidence pour la première fois le rôle-clé de CDKN2C dans les cellules hôtes du VHB, susceptible de représenter une cible prometteuse pour de futurs traitements.


Plus largement, « grâce à cette découverte, de meilleurs modèles permettant l’étude des interactions entre le virus et ses cellules hôtes pourraient être développés », conclut l’équipe de Thomas Baumert et Eloi Verrier.

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L'anévrisme cérébral
Qu'est-ce qu'un anévrisme cérébral?

L'anévrisme cérébral apparaît lorsque la paroi d'une artère intracrânienne se dilate de façon anormale, ce qui crée une poche de sang. Il est souvent provoqué par une faiblesse du tissu vasculaire, mais il peut aussi survenir plus tard dans la vie en raison d'une maladie, d'un traumatisme crânien, de la prise de contraceptifs oraux ou de certaines habitudes de vie (tabagisme, consommation excessive d'alcool). Les élévations subites de la pression en cas de stress, d'orgasme ou d'exercice physique intense peuvent servir de déclencheur.
Entre 2 et 4% de la population serait porteuse d'un anévrisme cérébral, selon plusieurs études. Sa découverte se fait le plus fréquemment entre 35 et 60 ans et un peu plus souvent chez la femme. Le risque de rupture d’un anévrisme est très faible: il concerne environ 1/10'000 habitants/an.

Quels sont les symptômes?
Lorsque qu’un anévrisme n’a pas encore rompu, sa détection se fait en général fortuitement, lors d’un examen radiologique (CT-scan ou IRM) pour un tout autre problème. Bien que certaines personnes puissent ressentir diverses sortes de dérangements (maux de têtes localisés, problèmes visuels), l'anévrisme cérébral non rompu ne génère normalement pas de symptômes. Lorsque la paroi d’une artère intracrânienne affaiblie se fissure ou se rompt, cela génère une hémorragie intracérébrale plus ou moins importante et dramatique. On parle alors d'anévrisme cérébral rompu ou de rupture d’anévrisme.
Selon l’ampleur et l'emplacement de l’hémorragie, les symptômes ne sont pas de même intensité ni de même gravité. Lorsqu'elle est peu abondante, une raideur de nuque peut être la seule manifestation observée. Par contre, si l'hémorragie est massive, elle débouchera sur un coma, voire même la mort.
Typiquement, le ou la patient-e commencera par voir apparaître des maux de têtes exceptionnellement violents, accompagnés ou non d'une perte de conscience. Des nausées, des vomissements et une intolérance à la lumière représentent d'autres signes annonciateurs. Certain-e-s patient-e-s se plaignent de maux de têtes quelques jours ou quelques heures avant la rupture de l’anévrisme. Ce type de douleur est appelé les céphalées sentinelles, puisqu’elles annoncent l’hémorragie à venir.

Quelles sont les mesures diagnostiques?
Le diagnostic d’un anévrisme cérébral peut prendre différentes formes:
*         CT-scan
*         CT-angio
*         Ponction lombaire
*         Angiographie cérébrale ou artériographie
*         IRM couplée à l’angiographie par résonance magnétique (ARM)
*
Comment se déroule le traitement?
L'anévrisme nécessite une prise en charge rapide. Le risque de resaignement est majeur, surtout dans les premiers jours après l'hémorragie. Il atteint 40 à 50% durant les six mois suivants. Le traitement consiste à limiter les répercussions de l’hémorragie et ses complications, ainsi qu'à éviter une récidive en traitant directement l’anévrisme rompu. Lorsqu'il n'a pas encore atteint ce stade, le traitement a pour but de prévenir l’hémorragie. Dans ce cas, le risque de saignement varie selon sa taille et sa localisation, mais en règle générale il est estimé à environ 1%.
Les deux principales méthodes utilisées pour exclure l’anévrisme de la circulation sanguine sont la chirurgie et le traitement endovasculaire en neuroradiologie (stent et embolisation).
A écouter
Le point sur l'anévrisme, interview du Pr. tience, RTS, 9 juin 2011Roy Daniel
L'anévrisme cérébral
Qu'est-ce qu'un anévrisme cérébral?

L'anévrisme cérébral apparaît lorsque la paroi d'une artère intracrânienne se dilate de façon anormale, ce qui crée une poche de sang. Il est souvent provoqué par une faiblesse du tissu vasculaire, mais il peut aussi survenir plus tard dans la vie en raison d'une maladie, d'un traumatisme crânien, de la prise de contraceptifs oraux ou de certaines habitudes de vie (tabagisme, consommation excessive d'alcool). Les élévations subites de la pression en cas de stress, d'orgasme ou d'exercice physique intense peuvent servir de déclencheur.
Entre 2 et 4% de la population serait porteuse d'un anévrisme cérébral, selon plusieurs études. Sa découverte se fait le plus fréquemment entre 35 et 60 ans et un peu plus souvent chez la femme. Le risque de rupture d’un anévrisme est très faible: il concerne environ 1/10'000 habitants/an.

Quels sont les symptômes?
Lorsque qu’un anévrisme n’a pas encore rompu, sa détection se fait en général fortuitement, lors d’un examen radiologique (CT-scan ou IRM) pour un tout autre problème. Bien que certaines personnes puissent ressentir diverses sortes de dérangements (maux de têtes localisés, problèmes visuels), l'anévrisme cérébral non rompu ne génère normalement pas de symptômes. Lorsque la paroi d’une artère intracrânienne affaiblie se fissure ou se rompt, cela génère une hémorragie intracérébrale plus ou moins importante et dramatique. On parle alors d'anévrisme cérébral rompu ou de rupture d’anévrisme.
Selon l’ampleur et l'emplacement de l’hémorragie, les symptômes ne sont pas de même intensité ni de même gravité. Lorsqu'elle est peu abondante, une raideur de nuque peut être la seule manifestation observée. Par contre, si l'hémorragie est massive, elle débouchera sur un coma, voire même la mort.
Typiquement, le ou la patient-e commencera par voir apparaître des maux de têtes exceptionnellement violents, accompagnés ou non d'une perte de conscience. Des nausées, des vomissements et une intolérance à la lumière représentent d'autres signes annonciateurs. Certain-e-s patient-e-s se plaignent de maux de têtes quelques jours ou quelques heures avant la rupture de l’anévrisme. Ce type de douleur est appelé les céphalées sentinelles, puisqu’elles annoncent l’hémorragie à venir.

Quelles sont les mesures diagnostiques?
Le diagnostic d’un anévrisme cérébral peut prendre différentes formes:
*         CT-scan
*         CT-angio
*         Ponction lombaire
*         Angiographie cérébrale ou artériographie
*         IRM couplée à l’angiographie par résonance magnétique (ARM)
*
Comment se déroule le traitement?
L'anévrisme nécessite une prise en charge rapide. Le risque de resaignement est majeur, surtout dans les premiers jours après l'hémorragie. Il atteint 40 à 50% durant les six mois suivants. Le traitement consiste à limiter les répercussions de l’hémorragie et ses complications, ainsi qu'à éviter une récidive en traitant directement l’anévrisme rompu. Lorsqu'il n'a pas encore atteint ce stade, le traitement a pour but de prévenir l’hémorragie. Dans ce cas, le risque de saignement varie selon sa taille et sa localisation, mais en règle générale il est estimé à environ 1%.
Les deux principales méthodes utilisées pour exclure l’anévrisme de la circulation sanguine sont la chirurgie et le traitement endovasculaire en neuroradiologie (stent et embolisation).
A écouter
Le point sur l'anévrisme, interview du Pr. Roy Daniel
Emission Impatience, RTS, 9 juin 2011

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Questionner l’application universelle des tests neurocognitifs

19 JUIL 2022 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Les interactions humaines sont permises par un ensemble de mécanismes neurocognitifs définis par la notion de « cognition sociale ». © Ryoji Iwata /Unsplash

Les interactions humaines sont permises par un ensemble de mécanismes neurocognitifs définis par la notion de « cognition sociale ». Afin de détecter les patients atteints de troubles de la cognition sociale, les spécialistes utilisent des tests d’évaluation validés internationalement. Or, ces tests sont pour la plupart développés dans des pays occidentaux industrialisés, ce qui peut questionner la pertinence de les généraliser à l’ensemble de l’humanité. Une équipe de recherche de l’Inserm, du CHU Lille et de l’Université de Lille au sein du laboratoire Lille Neuroscience & cognition s’est intéressée à l’impact des différences culturelles sur les performances à deux des tests neurocognitifs les plus utilisés à travers le monde, en comparant les résultats de presque 600 participants sains à travers 12 pays. Leur étude, à paraître dans Neuropsychology, pointe des différences notables de performances d’un pays à l’autre et invite à prendre davantage en compte les sciences sociales dans le développement des tests neurocognitifs.

La notion de « cognition sociale » désigne l’ensemble des processus cognitifs (perception, mémorisation, raisonnement, émotion…) qui interviennent dans les interactions sociales. Les troubles de la cognition sociale se retrouvent dans de nombreuses maladies comme la schizophrénie ou la maladie de Parkinson, et dans les troubles neurodéveloppementaux comme l’autisme. Ils sont à l’origine de difficultés interpersonnelles très incapacitantes qui impactent fortement la vie des patients et de leur entourage. Par conséquent, la détection, la qualité de l’évaluation et le traitement de ces troubles représentent un enjeu majeur pour les spécialistes en santé mentale.

Pour évaluer les capacités de cognition sociale et diagnostiquer un éventuel trouble, il existe des tests utilisés internationalement, qui mesurent ce qu’on appelle les « fonctions cognitives », c’est-à-dire les capacités qui nous permettent d’interagir efficacement avec d’autres personnes.

Or, ces tests cognitifs de référence ont, pour la plupart, été développés dans des démocraties occidentales et industrialisées. Leurs « normes » sont par conséquent définies en grande majorité à partir de profils de personnes blanches, aisées et à haut niveau d’éducation. Dans la mesure où ces personnes ne constituent que 12 % de l’humanité, leur surreprésentation dans le développement des tests neuropsychologiques questionne la pertinence de l’application de ces derniers à d’autres populations.

Une équipe de recherche dirigée par le chercheur Inserm Maxime Bertoux au sein du laboratoire Lille Neuroscience & cognition (Inserm/CHU Lille/Université de Lille) a cherché à déterminer si les différences culturelles ont un impact notable sur les résultats aux tests de cognition sociale les plus couramment utilisés. Pour cela, les chercheurs et chercheuses ont réalisé une vaste étude internationale sur 587 participants sains, de 18 à 89 ans, à travers 12 pays (Allemagne, Angleterre, Argentine, Brésil, Canada, Chili, Chine, Colombie, Espagne, France, Italie, Russie). Des neuropsychologues ont soumis les participants à deux types de tests évaluant des capacités considérées comme primordiales dans la cognition sociale.

Le premier, créé au Royaume-Uni, a pour objectif d’évaluer la capacité à décoder les règles sociales et à comprendre l’état mental d’un interlocuteur en demandant aux participants d’identifier dans divers petits scénarii, si l’un des protagonistes commet un « faux pas » social (par exemple, confondre un client avec un serveur dans un restaurant). Le second test, créé aux États-Unis, évalue la capacité à reconnaître les émotions exprimées par le visage d’un interlocuteur, en demandant aux participants d’identifier diverses expressions faciales sur des photographies.

Les résultats de l’étude montrent qu’une part importante des écarts de performance à ces deux tests (environ un quart pour le test du faux pas et plus de 20 % pour le test de reconnaissance des émotions) est à attribuer aux différences de nationalité entre les participants.

Les meilleures performances au test des faux pas sont obtenues par les participants anglais, sans que la traduction littérale de l’anglais vers la langue d’origine des autres participants n’ait d’impact sur les résultats.

Par exemple, 100 % des participants anglais considèrent comme un faux pas de confondre un client et un serveur dans un restaurant contre seulement 65 % des participants canadiens. Ou encore, alors que 100 % des participants anglais considèrent qu’il est normal de céder sa place dans un bus à une personne âgée, 21 % des participants chinois considèrent qu’il s’agit d’un faux pas.

Dans les résultats au test de reconnaissance des expressions faciales émotionnelles, la comparaison entre les pays révèle que certaines émotions ne sont pas identifiées de manière consensuelle par tous les participants : si les expressions positives comme la joie, sont interprétées sans ambiguïté d’un pays à l’autre, l’interprétation des émotions négatives est beaucoup plus variable. Par exemple, la peur est confondue avec la surprise par la majorité des participants canadiens et brésiliens tandis qu’anglais et argentins n’ont quasiment aucune difficulté à les différencier.

« Cette étude montre que les facteurs individuels et culturels impactent fortement les mesures de cognition sociale, déclare Maxime Bertoux. Au-delà de l’effet de l’âge, du genre et de l’éducation, il y a une influence des concepts locaux, des normes et des habitudes sur la catégorisation des émotions, l’identification des intentions et la compréhension du comportement d’autres personnes. » Ainsi, l’utilisation de tests conçus par des scientifiques américains ou anglais, blancs et aisés, favoriserait la performance des participants issus du même pays, de la même culture et du même niveau social.

« Bien sûr, cela ne veut pas dire que les habitants d’un pays sont meilleurs ou moins bons que ceux d’un autre, précise le chercheur. Notre étude montre qu’un test créé dans un contexte particulier favorise les personnes qui sont familières avec ce contexte. Par exemple, identifier un faux pas requiert de détecter qu’une règle sociale implicite a été brisée, or, les règles sociales fluctuent d’un pays à l’autre. »

Ces résultats questionnent donc l’applicabilité internationale d’un test neuropsychologique conçu et validé dans un pays en particulier pour l’évaluation et le diagnostic des troubles cognitifs.

Dans de prochaines études, l’équipe de recherche souhaiterait enrichir ses données en incluant davantage de participants et de pays – en particulier de régions du monde non représentées dans ces travaux, comme l’Afrique et le Moyen-Orient –, mais aussi en explorant les variations neurocognitives et culturelles au sein même de pays étendus comme la Chine ou le Canada. « Les neurosciences doivent interagir davantage avec les sciences sociales dans la connaissance et la prise en compte des diversités culturelles afin de construire une neuropsychologie plus rigoureuse, pertinente et inclusive », conclut Maxime Bertoux.

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