A l’origine d’une maladie rare, un intestin frileux et intolérant à ses propres bactéries

COMMUNIQUÉ | 26 FÉVR. 2019 - 16H36 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE

Un mécanisme de tolérance vis-à-vis de la flore intestinale serait impliqué dans la survenue d’une forme familiale de maladie rare auto-inflammatoire induite par le froid. C’est ce que montrent les travaux de chercheurs du Centre d′Infection et d′Immunité de Lille (Inserm/Université de Lille/CNRS/CHU de Lille/Institut Pasteur de Lille), du laboratoire de physiopathologie des maladies génétiques d’expression pédiatrique (Inserm/Sorbonne Université) et du département d’immunologie de l’université d’Hohenheim. Ces travaux, parus dans Nature Communications, mettent en évidence l’implication dans la survenue de la maladie d’une réponse inflammatoire exacerbée contre la flore intestinale permettant une réponse immunitaire plus efficace contre certains pathogènes. Ils ouvrent ainsi la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques pour la prise en charge des patients.

Le syndrome auto-inflammatoire induit par le froid (ou urticaire familial au froid) se manifeste par des accès de fièvre déclenchés par le froid, accompagnés de crises d’urticaire et de douleurs digestives et articulaires. Les patients – une vingtaine de cas identifiés à ce jour – sont porteurs d’une mutation sur le gène NLRP12 qui s’exprime selon un mode autosomique dominant (la présence d’un seul allèle muté est suffisant pour que la maladie se manifeste). Jusqu’à présent, les mécanismes physiopathologiques à l’origine de la maladie demeuraient inconnus.

Une équipe de recherche dirigée par Mathias Chamaillard, chercheur Inserm au sein du Centre d′Infection et d′Immunité de Lille (Inserm/Université de Lille/CNRS/CHU de Lille/Institut Pasteur de Lille) et ses collaborateurs au sein du laboratoire de physiopathologie des maladies génétiques d’expression pédiatrique (Inserm/Sorbonne Université), ainsi que du département d’immunologie de l’université d’Hohenheim, ont cherché à mieux comprendre comment se développait ce syndrome grâce à des études menées chez la souris et chez l’Homme.
Les chercheurs ont constaté que l’inactivation du gène NLRP12 déclenchait chez la souris une inflammation intestinale, mais la rendait résistante à certaines bactéries pathogènes, ce qui laisse à penser que NLRP12 pourrait jouer un rôle clef dans la tolérance immunitaire vis à vis de la flore intestinale.
Or, l’équipe de recherche a observé qu’une autre molécule appelée NOD2 jouait également un rôle dans l’immunité intestinale en favorisant la défense contre ces mêmes pathogènes bactériens.

En outre, une mutation sur le gène NOD2 prédispose à la maladie de Crohn qui présente de troublantes similitudes avec le syndrome dont il est question ici : des douleurs intestinales et une prévalence plus importante dans les pays froids que dans les pays chauds.
Enfin, les chercheurs ont constaté l’existence d’une interaction physique entre cette protéine NOD2 et la protéine NLRP12.

Baisse de tolérance aux bactéries de la flore intestinale
Chez les personnes atteintes du syndrome auto-inflammatoire lié au froid, la production de la protéine NLRP12 est réduite. Reproduit chez la souris, ce phénomène modifie l’activité de NOD2 et réduit la tolérance aux bactéries commensales avec un recrutement accru de cellules inflammatoires dans le tube digestif. En revanche, l’efficacité d’élimination des pathogènes s’en trouve améliorée. Autrement dit, en situation normale, NLRP12 réprime l’activité de NOD2 et améliore la tolérance aux bactéries intestinales. Ces résultats suggèrent qu’un inhibiteur de la voie NOD2 pourrait atténuer les symptômes de ces patients.

La baisse de tolérance chez les sujets atteints du syndrome auto-inflammatoire lié au froid génère une inflammation chronique qui pourrait expliquer les douleurs intestinales chez les patients. Mais pourquoi le froid déclenche-t-il des manifestions supplémentaires hors du système digestif ? Les chercheurs suspectent une augmentation de la perméabilité intestinale en cas de température basse. Chez les sujets sains, ce phénomène serait sans conséquence mais chez les sujets malades, de nombreuses molécules ayant une activité pro-inflammatoire ainsi que des débris bactériens pourraient passer en masse dans le sang. Une inflammation locale secondaire pourrait donc expliquer en partie les autres symptômes comme la fièvre, les céphalées et les douleurs articulaires.

Mathias Chamaillard et ses collègues s’attaquent désormais, chez la souris, à cette nouvelle piste de travail.

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Phagothérapie : la nécessaire coopération entre bactériophage et système immunitaire

COMMUNIQUÉ | 12 JUIL. 2017 - 17H19 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE


Deux équipes de l’Institut Pasteur, en collaboration avec des chercheurs de l’Inserm et du Georgia Institute of Technology aux Etats-Unis, viennent de démontrer que, pour garantir la bonne efficacité d’une phagothérapie lors d’une infection bactérienne in vivo, l’action des bactériophages doit s’appuyer sur celle du système immunitaire de l’hôte. Cette synergie repose notamment sur l’action clé des cellules immunitaires neutrophiles. Cette découverte permet de mieux comprendre l’action thérapeutique des bactériophages dans le traitement de certaines infections bactériennes. Ces travaux sont publiés dans la revue Cell Host and Microbe le 12 Juillet 2017.

La phagothérapie repose sur l’utilisation de bactériophages (ou « phages ») pour traiter les infections bactériennes. Les phages sont des virus s’attaquant spécifiquement aux bactéries ; ils sont inoffensifs pour l’homme. Le recours à cette stratégie thérapeutique, conceptualisée il y a 100 ans, a connu un net recul dans le monde occidental, suite au développement des antibiotiques. Cependant, alors que le nombre d’infections causées par des bactéries résistantes aux antibiotiques augmente de façon alarmante, la phagothérapie connait actuellement un regain d’intérêt, notamment en Europe.

Jusqu’à présent, les données scientifiques n’étaient pas suffisantes pour comprendre le fonctionnement de la phagothérapie in vivo. En effet, la plupart des études menées in vitro avaient déjà prouvé que les phages tuent les bactéries qu’ils ciblent spécifiquement, mais aucune de ces études n’avait pu prendre en compte l’importance de la réaction de l’hôte face à cette activité.
Deux équipes de l’Institut Pasteur – le groupe Interactions bactériophages/bactéries chez l’animal de Laurent Debarbieux et l’unité Immunité innée dirigée par James Di Santo (Inserm U1223)  -, en collaboration avec l’équipe de Joshua Weitz au Georgia Institute of Technology (Atlanta, Etats-Unis), viennent de démontrer l’importance du statut immunitaire du patient dans les chances de réussite d’une phagothérapie. Pour ce faire, ils ont mené une double approche originale en combinant un modèle animal et une modélisation mathématique.

Afin d’évaluer l’efficacité d’un traitement par une seule espèce de phages, les chercheurs se sont penchés sur la bactérie Pseudomonas aeruginosa qui est impliquée dans des infections respiratoires comme les pneumonies. Cette bactérie, résistante aux carbapénèmes, les            « antibiotiques de la dernière chance », a été classée par l’OMS parmi les quatre plus menaçantes au niveau mondial pour des phénomènes de résistance aux antibiotiques.
Les chercheurs ont ainsi pu montrer que, chez les animaux avec un système immunitaire sain (dits « immunocompétents »), le traitement par phagothérapie est efficace. Le système immunitaire inné, rapidement mobilisable, et les phages agissent, dans un premier temps, en parallèle pour lutter contre l’infection. Puis, au bout de 24 à 48 heures, certaines bactéries deviennent naturellement résistantes aux phages qui ne peuvent plus assurer leur rôle. Le système immunitaire inné prend alors en charge la destruction de ces bactéries. Parmi les cellules immunitaires impliquées, les polynucléaires neutrophiles (des globules blancs provenant de la moelle osseuse) tiennent une place prépondérante.
Parallèlement, les simulations in silico ont permis de démontrer que la réponse innée doit assurer entre 20% et 50% de la destruction des bactéries afin que le traitement par phagothérapie soit efficace, et ce en l’absence ou bien en présence de phénomènes de résistance aux phages. Ainsi, sur le modèle étudié, les chercheurs ont prouvé qu’en aucun cas les phages seuls peuvent éradiquer une infection à P. aeruginosa.

Ces résultats sont d’autant plus importants qu’ils indiquent que les traitements par phagothérapie devraient prendre en compte le statut immunitaire des patients. Comme l’explique Laurent Debarbieux, « en termes de conséquences cliniques, il faudra probablement envisager la sélection des patients susceptibles de bénéficier d’un tel traitement. En effet, la phagothérapie pourrait ne pas être appropriée ou recommandée pour des personnes en situation d’immunodéficience sévère ».

Les chercheurs entendent maintenant décrypter précisément les voies immunitaires impliquées et les mécanismes sous-jacents. En parallèle, des essais cliniques sont en cours, notamment l’essai Phagoburn financé par le 7ème programme cadre de l’Union européenne, sur des infections cutanées chez de grands brûlés.

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Des macaques retrouvent le contrôle d’un membre paralysé

COMMUNIQUÉ | 09 NOV. 2016 - 19H05 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Des primates non-humains ont retrouvé le contrôle d’un membre inférieur paralysé suite à une lésion de la moelle épinière. Cette avancée a été rendue possible grâce à une interface cerveau-moelle épinière (dite « neuroprothèse »). Ce système agit comme un pont sans fil entre le cerveau et les centres de la marche situés dans la moelle épinière, court-circuitant ainsi la lésion. Cette neuroprothèse a été développée par un consortium international mené par l’École Polytechnique de Lausanne (EPFL) au sein duquel l’Institut des maladies neurodégénératives (CNRS/Université de Bordeaux) sous la direction d’Erwan Bezard, directeur de recherche Inserm a mené la validation expérimentale chez l’animal. Les résultats sont publiés le 9 novembre 2016 dans la revue Nature. Un essai clinique a d’ores et déjà été initié à l’hôpital universitaire de Lausanne afin de tester les effets thérapeutiques de cette neuroprothèse chez des patients souffrant de lésions de la moelle épinière.
 
Le 23 juin 2015, un premier singe macaque porteur d’une lésion de la moelle épinière a pu retrouver le contrôle d’un membre inférieur paralysé, et donc remarcher, grâce à une neuroprothèse appelée « interface cerveau-machine » court-circuitant la lésion. Ce système est capable de restaurer la communication entre le cerveau (lieu de genèse des actions volontaires) et la région de la moelle épinière produisant les mouvements des membres inférieurs.
Comment ?

Cette interface cerveau-machine enregistre l’activité cérébrale liée à l’intention de marche, la décode, et transmet cette information à la moelle épinière sous la lésion. Cette transmission est assurée par des électrodes qui stimulent les réseaux nerveux activant les muscles des jambes pendant la locomotion naturelle. Ainsi, seuls les mouvements souhaités par le singe sont produits.
Cette neuroprothèse a été conçue à l’EPFL (Lausanne, Suisse) et techniquement développée par un groupe international composé de Medtronic (USA), l’Université Brown (USA) et le Fraunhofer ICT-IMM (Mayence, Allemagne). Elle a ensuite été testée chez le primate en collaboration avec l’Inserm, le CNRS, l’Université de Bordeaux et le Centre Hospitalier Universitaire de Lausanne (Suisse).
“C’est la première fois qu’une neuroprothèse restaure la marche chez le primate » déclare Grégoire Courtine, professeur à l’EPFL, qui conduit le consortium.
“Les deux singes ont été capables de remarcher immédiatement après la mise en fonction de la neuroprothèse. Aucun entrainement n’a été nécessaire » indique Erwan Bézard, directeur de recherches Inserm et directeur de l’Institut des maladies neurodégénératives (CNRS/Université de Bordeaux), qui a supervisé les expériences sur le primate menées dans son centre. “ Il faut toutefois conserver à l’esprit les nombreux challenges qu’il reste à relever. Même si les essais cliniques débutent, cela prendra quelques années avant que de telles approches soient disponibles en clinique pour l’Homme ».
 
L’interface cerveau-moelle épinière court-circuite la lésion, en temps réel et sans fil
Dans le système nerveux intact, le signal électrique produisant la marche est généré au niveau des neurones cérébraux du cortex moteur. Ces signaux sont aussitôt envoyés à la région lombaire de la moelle épinière. A ce niveau, des réseaux complexes de neurones prennent le relais et contrôlent l’activation des muscles des jambes responsables de la marche. Des faisceaux de fibres nerveuses provenant du cerveau fournissent l’information requise à ces neurones quant à l’intention (ou non) de marcher, leur permettant alors de s’activer pour la réalisation du comportement. Une stimulation électrique délivrée précisément est donc capable de moduler ces réseaux et de produite l’activation désirée des muscles des jambes.

L’interface cerveau-moelle épinière court-circuite la lésion, en temps réel et sans fil. La neuroprothèse décode l’activité du cortex moteur pour « comprendre » le désir de marche ou de quelque mouvement que ce soit et transmet cette information au stimulateur. Ce dernier active les électrodes situées sous la lésion à la surface de la moelle épinière pour permettre l’activation contrôlée des muscles des jambes, en fonction du réel souhait de l’animal.

Le Pr. Jocelyne Bloch, neurochirurgienne, du centre hospitalier universitaire de Lausanne (CHUV) conduit maintenant l’essai clinique qui permettra d’évaluer, chez l’Homme, le potentiel thérapeutique de cette technologie qui permettrait à des patients avec des lésions incomplètes de la moelle épinière de remarcher.
 
L’interface est composée d’un implant cérébral, d’un système d’enregistrement, d’un ordinateur, d’un stimulateur implantable et d’un implant spinal.
L’implant cérébral est une puce comparable à celles déjà utilisées chez l’Homme pour des recherches sur les interfaces cerveau-ordinateur, et placée chirurgicalement sur le cortex moteur.
Développé à l’Université Brown en collaboration avec les Drs Borton et Nurmikko, le système d’enregistrement est connecté à l’implant cérébral pour enregistrer l‘activité électrique et relayer celle-ci en temps réel et sans fil à un ordinateur.
L’ordinateur décode l’activité électrique cérébrale, grâce à des algorithmes spécifiquement développés pour détecter le souhait du singe d’effectuer tel ou tel mouvement en temps réel. Cette « intention » de se mouvoir est transformée en protocole de stimulation de la moelle épinière qui est transmis, là encore sans fil, au stimulateur spinal implantable.
Le stimulateur spinal implantable est du type de ceux communément utilisés pour la stimulation cérébrale profonde (exemples : maladie de Parkinson, tremblement essentiel). Tim Denison et son équipe (Medtronic Inc.) ont développé un nouveau petit logiciel incorporé dans le stimulateur pour recevoir les informations en temps réel. Le stimulateur spinal implantable reçoit le protocole de stimulation sans fil et délivre les instructions de stimulation via l’implant spinal.

L’implant spinal est composé de 16 électrodes préalablement placées chirurgicalement à des endroits précis sur la partie dorsale de la moelle épinière lombaire. Cet implant spinal active de manière synergique les groupes de muscles de la jambe paralysée, permettant la production des mouvements de flexion et d’extension nécessaires à la marche.

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Un programme informatique capable de détecter et d’identifier automatiquement des lésions cérébrales

COMMUNIQUÉ | 11 JUIN 2018 - 11H05 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE | TECHNOLOGIE POUR LA SANTE


La radiologie du futur viendra-t-elle du machine learning ? C’est en tous cas ce que pensent des chercheurs de l’Inserm et d’Inria qui travaillent en collaboration au sein d’Univ. Grenoble Alpes et qui ont développé un programme capable de localiser et de diagnostiquer différents types de tumeurs cérébrales par analyse d’images d’IRM. Ces analyses ont montré des résultats de haute fiabilité avec 100% de localisations exactes et plus de 90% de diagnostics corrects du type de tumeurs. Cette méthode innovante et ses résultats font l’objet d’une étude publiée dans la revue IEEE-TMI.

L’IRM, ou imagerie par résonance magnétique, est la technique d’imagerie médicale de référence dans l’obtention d’images très détaillées du cerveau car elle permet de mettre en évidence de nombreuses caractéristiques des tissus cérébraux.  L’IRM peut produire des images dites quantitatives, c’est-à-dire qui cartographient chacune un paramètre mesurable du cerveau (par exemple le débit sanguin, le diamètre vasculaire…). Bien que la qualité de ces images quantitatives soit plus indépendante du calibrage des appareils de mesure que celle des images classiques obtenues par IRM et qu’elle soit donc plus fiable, ce type de technique est encore peu utilisé en IRM clinique.
C’est sur des protocoles d’exploitation de ces images quantitatives que travaillent des chercheurs de l’Inserm en collaboration avec une équipe de recherche de d’Inria au sein d’Univ. Grenoble Alpes. Les chercheurs ont combiné différents outils mathématiques innovants, pour apprendre à un programme informatique à analyser les images quantitatives issues d’IRM cérébraux et à diagnostiquer d’éventuelles tumeurs.
Dans un premier temps, le programme a appris à reconnaître les caractéristiques de cerveaux en bonne santé. Confronté ensuite à des images de cerveaux atteints de cancers, il est ainsi devenu capable de localiser automatiquement les régions dont les caractéristiques divergent de celles des tissus en bonne santé et d’en extraire les particularités.
Enfin, pour apprendre à l’intelligence artificielle à discriminer les différents types de tumeurs, les chercheurs lui ont ensuite indiqué le diagnostic associé à chacune des images de cerveaux malades qui lui avaient été présentées.
Afin de tester les capacités du programme à différencier les tissus sains des tissus pathologiques, l’équipe de recherche lui a fourni des images qui lui étaient inconnues, issues tantôt de cerveaux en bonne santé, tantôt de cerveaux malades. Le programme devait indiquer si une tumeur était présente dans ces images et être capable de la caractériser. Et l’intelligence artificielle s’est montrée très bonne élève en réussissant à localiser parfaitement (100%) les lésions et à les diagnostiquer de façon très fiable (plus de 90%).

« Aujourd’hui, l’obtention d’images quantitatives ne correspond pas à ce qui se fait en routine clinique dans les services d’IRM », précise Emmanuel Barbier, chercheur Inserm responsable de l’étude. « Mais ces travaux montrent l’intérêt d’acquérir ce type d’images et éclairent les radiologues sur les outils d’analyse dont ils pourront disposer prochainement pour les aider dans leurs interprétations. »

D’ici là, l’équipe de recherche va s’intéresser aux images les plus pertinentes à acquérir pour diagnostiquer le plus finement et avec la plus grande fiabilité possible les tumeurs cérébrales. Elle va donc poursuivre le développement des outils mathématiques destinés à l’amélioration des capacités d’auto-apprentissage de ce programme ; l’objectif à terme étant de parvenir à étendre le potentiel diagnostique de cette intelligence artificielle à d’autres pathologies cérébrales, telles que Parkinson.
Ces outils de machine learning par IRM quantitative appliqués aux tumeurs cérébrales sont actuellement en cours d’évaluation dans le cadre du Plan Cancer porté par l’Inserm, au sein du Programme Hétérogénéité Tumorale et Ecosystème.

Leur développement dans le cadre du diagnostic de la maladie de Parkinson est également en cours via le projet pluridisciplinaire NeuroCoG sur financement IDEX de l’Université Grenoble Alpes.

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