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DES GNOMES SUR MESURE

 

Inventer des génomes sur mesure
Cécile Klingler dans mensuel 445


En mai dernier, le généticien américain Craig Venter créait la première bactérie ayant un génome synthétique. Quels organismes inédits pourraient voir le jour dans les années à venir ? La biologie de synthèse va-t-elle révolutionner le vivant ?
E lle porte un nom du troisième type : Mycoplasma mycoides JCVI-syn1.0. Le 20 mai dernier, le concepteur de cette bactérie, le biologiste et généticien américain Craig Venter, l'a présentée en ces termes à un parterre de journalistes : « Nous sommes ici, aujourd'hui, pour annoncer l'obtention de la première cellule synthétique, faite en partant d'un génome conçu par ordinateur, en construisant le chromosome à partir de quatre bouteilles de produits chimiques, en l'assemblant dans des levures, en le transplantant dans une cellule bactérienne réceptrice, et en transformant cett e cellule en une nouvelle espèce bactérienne . » Et d'asséner, d'un ton calme, posé, presque monocorde : « Il s'agit, sur cette planète, de la première espèce capable de se reproduire ayant pour parent un ordinateur. »

Transformation
La formule, percutante, n'étonne pas de la part d'un homme qui a l'art des déclarations fracassantes. Elle a immédiatement fait le tour du monde. Mais la bactérie Mycoplasma mycoides JCVI-syn1.0, présentée pour l'occasion comme l'emblème de la « biologie de synthèse » ou « biologie synthétique », symbolise-t-elle vraiment un tournant dans la biologie ?

Contrairement à ce qu'ont titré bon nombre de journaux, les biologistes du John Craig Venter Institute n'ont en tout cas pas « créé la vie ». Pourquoi ? L'expérience qu'ils ont menée parle d'elle-même. D'abord, ils ont synthétisé, in vitro , un long fragment d'ADN. Pas n'importe lequel : sa séquence, c'est-à-dire la succession de « briques élémentaires » qui le constitue ce que l'on appelle les bases, est à quelques modifications près celle du génome de la bactérie Mycoplasma mycoides . Ce n'est donc pas un génome inventé ex nihilo . Puis ce génome a été transplanté dans une bactérie d'une espèce voisine, Mycoplasma capricolum , on ne peut plus naturelle. Il s'y est alors exprimé, et Mycoplasma capricolum s'est peu à peu transformée en Mycoplasma mycoides [1] . Le rôle « créateur » de l'homme est donc infime.

Pourtant, ce travail représente une avancée majeure. Pas sur le plan de la connaissance fondamentale : « Dès 2003, Venter avait montré qu'un ADN synthétisé in vitro, à partir de sa séquence "virtuelle", pouvait fonctionner dans une cellule », rappelle Miroslav Radman, qui dirige l'équipe « biologie de la robustesse » de l'Inserm.

À l'époque, Venter et ses collaborateurs avaient synthétisé in vitro le génome d'un virus de bactérie, d'après sa séquence enregistrée dans les banques de données. Puis ils l'avaient injecté dans la bactérie Escherichia coli . La bactérie avait alors répliqué cet ADN synthétique et synthétisé les protéines qu'il code, avec comme résultat final la production de virus actifs. « C'était un travail splendide ! ajoute Radman. Avec ses derniers travaux, Venter n'a, conceptuellement, rien démontré de plus. »

En revanche, les avancées technologiques sont indéniables. Miroslav Radman souligne par exemple la performance technologique que représente la transplantation d'un chromosome synthétique long d'un million de paires de bases, donc très fragile, dans une bactérie : l'équipe de Venter a réussi à contourner ce problème, en concevant un protocole où le génome synthétique est mis en contact avec les bactéries receveuses, sans qu'on ait à le manipuler.

Quant à Philippe Marlière, spécialiste de biologie synthétique au Génopole d'Évry et fondateur de la société Global Bioenergies, il s'enthousiasme devant la longueur de l'ADN synthétisé, et les perspectives que cela ouvre. « Un million de paires de bases, dit-il, c'est à mi-chemin des 2 millions de paires de bases d'un génome bactérien fonctionnel mais simplifié, dans lequel on insérerait les gènes correspondant à des voies métaboliques conçues sur mesure. Cela permettrait de produire telle ou telle molécule. »

Définition
« Concevoir sur mesure » et « produire » : voilà lâchés les deux mots qui définissent le mieux la biologie de synthèse. Car même si les travaux des équipes se réclamant de cette discipline permettront certainement de mieux comprendre le fonctionnement des cellules, les objectifs affichés sont, en général, très concrets. Pour Venter et la plupart des « biologistes de synthèse », il s'agit de transformer des bactéries, des levures, voire des cellules humaines, en usines de production de composés chimiques, de médicaments, ou encore de biocarburants. Comment ? En transférant dans ces cellules des gènes qu'elles ne possèdent normalement pas.

Voilà qui semble bien banal : après tout, voilà trente ans que l'on sait faire produire à des bactéries, par transfert de gène, des molécules qu'elles sont normalement incapables de synthétiser. Cela s'appelle du génie génétique. Que l'on transfère le gène humain codant l'insuline à une bactérie Escherichia coli ce qui a été réalisé en 1978, et elle produit de l'insuline. La biologie synthétique ne serait-elle donc qu'un nouveau mot pour une même approche ?

De fait, les trois exemples systématiquement vantés comme étant des succès de biologie synthétique ne révèlent pas de différences flagrantes avec le génie génétique. Il s'agit d'abord de l'obtention, par les biochimistes de la compagnie DuPont, d'une bactérie Escherichia coli capable de synthétiser, à partir de glucose, une molécule jusque-là dérivée du pétrole : le 1,3-propanediol, très utilisé dans la fabrication des matières synthétiques. Des milliers de tonnes sont aujourd'hui produites par ces bactéries, mises au point à la fin des années 1990.

Puis Jay Keasling, de l'université de Berkeley, a réussi en 2003 à transférer dans des bactéries et des levures des gènes végétaux leur permettant de produire de l'artémisinine, une molécule antipaludéenne normalement synthétisée par une plante, l'armoise Artemisiana annua . Le processus est actuellement en cours d'industrialisation chez Sanofi-Aventis. Enfin, une collaboration entre Bruno Dumas, de Sanofi-Aventis, et Denis Pompon, du CNRS de Gif-sur-Yvette, a abouti à l'obtention d'une levure synthétisant de l'hydrocortisone, une hormone humaine jusque-là produite par synthèse chimique.

Dans ces trois cas, les gènes introduits dans le micro-organisme utilisé comme usine de production sont des gènes naturels, provenant d'autres organismes. Alors, génie génétique ou biologie de synthèse ? « Peut-être faut-il plutôt parler de biologie présynthétique, suggère Jean-Loup Faulon, directeur de l'institut de biologie synthétique et systémique créé au Génopole d'Évry en janvier 2010. "Synthétique", car la synthèse de ces molécules a nécessité le transfert d'au moins une dizaine de gènes, soit beaucoup plus que ce que l'on faisait précédemment. Et "pré ", car ces travaux ont été réalisés "à la main". Chaque gène a été introduit un à un, avec les outils de biologie moléculaire classiques. »

Comme Philippe Marlière, il préfère, pour illustrer ce que peut être la biologie de synthèse, mettre l'accent sur une autre approche plus innovante, la « rétrosynthèse » : les gènes transférés et les protéines qu'ils codent ne sont pas utilisés pour ce qu'ils font dans les cellules d'origine, mais pour ce qu'ils peuvent faire en théorie. C'est en particulier le cas des enzymes, ces protéines qui, dans les cellules, catalysent c'est-à-dire rendent possible la transformation d'une molécule en une autre. Il se trouve que, dans une cellule, une enzyme donnée catalyse une réaction précise. Mais en théorie, elle est capable d'en catalyser d'autres. Si elle ne le fait pas, c'est parce que la molécule susceptible d'être transformée n'est pas présente. Par conséquent, si on la lui fournit, la réaction potentielle a lieu.

L'équipe de Global Bioenergies, pionnière dans ce domaine, a utilisé avec succès cette approche pour produire un hydrocarbure dans une bactérie. Après avoir imaginé la chaîne de réactions enzymatiques susceptible d'aboutir à cette substance, elle a transféré dans des bactéries les gènes des enzymes censées effectuer ces réactions. Puis, elle a fourni à ces micro-organismes la molécule censée réagir avec la première enzyme. La réaction a eu lieu, et, après elle, l'ensemble des réactions prévues. « Il s'agit donc vraiment de biologie de synthèse, souligne Philippe Marlière, car nous faisons apparaître des réactions enzymatiques et des molécules qui n'existent pas au naturel. »

Démarche d'ingénieur
Cela dit, le propre de la biologie de synthèse tient peut-être autant à la façon de voir la biologie qui anime ses promoteurs - plus souvent physiciens, informaticiens ou ingénieurs chimistes que biologistes - qu'aux manipulations effectuées. « Nous suivons une démarche d'ingénieurs, explique Jean-Loup Faulon, avec ses quatre phases classiques de conception, de construction, d'implémentation et de validation. Et nous le faisons de façon systématique et formalisée. » Cette démarche s'accompagne d'ailleurs d'un langage particulier : les chercheurs évoquent par exemple leur ambition de concevoir un « châssis », autrement dit un génome de « base » auquel on pourrait ajouter, en fonction des besoins, des séquences de gènes soigneusement conçues par ordinateur.

Cette approche d'ingénieur est encore plus prononcée dans d'autres travaux relevant de la biologie de synthèse. Les cellules, en général des bactéries Escherichia coli, y sont alors considérées comme des minirobots que l'on appareille avec des outils dans les faits, des molécules codées par des gènes, pour leur permettre d'accomplir des tâches précises par exemple, détecter tel ou tel type de cellules. Le programme qui leur est implémenté, sous forme d'une combinaison de gènes, vise à leur faire accomplir une série de tâches complexes, en fonction de leur environnement. Cette approche à d'ores et déjà donné de premiers résultats [fig.2] .

Là encore, la notion de « génome standard » est présente. Avec en plus l'ambition, pour certains, de standardiser les « outils », c'est-à-dire les séquences de gènes qui permettent d'accomplir telle ou telle action. Le Massachusetts Institute of Technology a ainsi créé une base de données en accès libre qui répertorie plusieurs de ces séquences, appelées BioBricks.

À ce stade, les interrogations pointent. Certes, la bactérie de Venter, Mycoplasma mycoides JCVI-syn1.0 , est anodine. Mais si l'on combine les potentialités qu'elle ouvre - recombiner des gènes à bien plus large échelle qu'on ne le fait actuellement - avec les innovations métaboliques et fonctionnelles présentées plus haut, on franchit bel et bien une frontière par rapport au génie génétique classique. D'autant que les possibilités de manipuler les génomes sont facilitées par l'apparition des registres de BioBricks, mais aussi par le développement d'entreprises, nommées « gene foundries », qui synthétisent à la demande les fragments d'ADN qu'on leur commande.

L'équipe de Venter a travaillé avec l'une de ces compagnies, BlueHeronBiotechnologies. Or, à peu près n'importe qui peut leur passer commande : il suffit d'un mail avec la séquence souhaitée. Et les séquences, elles, reposent dans des bases de données informatiques en libre accès. Certains pointent donc du doigt les risques de bioterrorisme - les trois principales « gene foundries » ont du reste mis en place des systèmes d'analyse des séquences commandées, de façon à repérer, par exemple, un gène pathogène.

Mais sans négliger cette menace, Philippe Marlière souligne qu'elle n'est peut-être pas la plus dangereuse : il est beaucoup plus facile d'utiliser un organisme pathogène existant déjà. « Imaginons plutôt une cyanobactérie modifiée pour produire tel ou tel biocarburant, dit-il. Les cyanobactéries sont des bactéries photosynthétiques à la base du fonctionnement des écosystèmes aquatiques, et qui n'ont besoin que de soleil et de dioxyde de carbone pour synthétiser des molécules carbonées. C'est précisément pour cela qu'elles sont intéressantes. Bien sûr, il est prévu de les faire travailler dans des enceintes confinées - qu'il va falloir inventer, puisque qu'elles doivent impérativement recevoir le rayonnement solaire. Mais si jamais elles s'échappent ? »

Anticiper les risques
Certes, il est possible que les modifications dont elles auront fait l'objet les handicapent par rapport à leurs homologues naturelles, et qu'elles ne puissent proliférer. Mais c'est loin d'être certain. « Or, on ne peut pas courir ce risque, martèle Philippe Marlière. Aujourd'hui, il est encore hypothétique, car on est loin de savoir reprogrammer ces bactéries. Mais justement, c'est le moment d'anticiper. »

Certains, telle l'organisation non gouvernementale canadienne ETC Group, voudraient un moratoire suspendant ces recherches. Philippe Marlière, lui, ambitionne, en lien avec d'autres laboratoires européens, de concevoir des bactéries permettant de réduire à zéro le risque de pollution génétique. « À zéro , insiste-t-il. On ne peut pas se contenter d'une obligation de moyens, il faut une obligation de résultats. » La solution préconisée est de faire en sorte que le génome de ces bactéries soit tellement différent de celui des êtres vivants actuels qu'ils ne puissent pas se croiser. Pour y parvenir, il s'agit de créer une troisième forme d'acide nucléique, différente de l'ADN et de l'ARN. C'est l'un des objectifs du projet de recherche européen Xenome, coordonné par le Génopole d'Évry.

Sur le plan de la connaissance scientifique et de la « création de vie », voilà qui est beaucoup plus innovant que Mycoplasma mycoides JCVI-syn1.0 ! Mais en dépit de la charte de bonne conduite que les principaux chercheurs européens sont en train de formaliser, et qu'ils s'engagent à signer, il n'est pas certain que cela suffise à lever les inquiétudes. À quand une réflexion mondiale, sur la gouvernance des recherches et des applications de la biologie de synthèse ?


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NEURONES NEUFS L'GE ADULTE

 

Neurones neufs à l'âge adulte
Pierre-Marie Lledo,Gilles Gheusi dans mensuel 410


Cellules souches. Notre stock de neurones n'est pas constitué une fois pour toutes à la naissance ! De nouveaux neurones apparaissent constamment dans notre cerveau.
« D es neurones se forment-ils dans le cerveau des mammifères adultes ? » Ainsi le biologiste Joseph Altman titrait-il, en 1962, un article publié dans la revue Science. Ses observations lui laissaient en effet penser que de nouveaux neurones proliféraient dans le cerveau de rats adultes [1] . Presque une hérésie !

À l'époque, la neurobiologie était en effet ancrée dans la certitude que le cerveau adulte était dépourvu de toute potentialité régénératrice. Il n'est, dès lors, pas surprenant que ses confrères se soient empressés d'oublier la suggestion d'Altman.

Il fallut attendre les années 1980 pour que l'hypothèse de l'existence d'une neurogenèse chez l'adulte soulève un regain d'intérêt avant de s'affirmer, dans la décennie suivante, comme l'un des thèmes majeurs des neurosciences modernes. Aujourd'hui, on élucide peu à peu les mécanismes qui la régissent. Reste à comprendre son rôle, aussi bien dans un cerveau sain que dans un cerveau malade.

Paradoxalement, c'est le formidable essor des neurosciences au début du XXe siècle qui empêcha ensuite, pendant plusieurs dizaines d'années, la communauté des neurobiologistes d'accepter l'existence d'une neurogenèse chez l'adulte. Et ce, pour des raisons d'ordre épistémologique, conceptuel et technique.

Les éléments épistémologiques tiennent beaucoup à l'influence considérable des écrits du neurobiologiste espagnol Santiago Ramón y Cajal, prix Nobel en 1906. Ses travaux le conduisirent en effet à émettre nombre de postulats fondamentaux concernant la morphologie du système nerveux. Or, parmi ces postulats, figurait en bonne place celui selon lequel le cerveau adulte est un organe dépourvu de capacités de régénérescence : les réseaux neuronaux peuvent s'y réorganiser, de nouvelles connexions entre neurones s'y établir, mais il n'y a pas d'apparition de nouveaux neurones. L'immense influence de Ramón y Cajal dans le développement des neurosciences modernes érigea, jusqu'à une date récente, cet énoncé en dogme.

Conserver les souvenirs
Sur le plan conceptuel, comment comprendre que le cerveau puisse, grâce à ses neurones, conserver des souvenirs pendant toute la vie, si les neurones en question se renouvelaient en permanence ? Autre objection : dans un système aussi complexe que le cerveau, comment imaginer que le remplacement de certains éléments ait lieu sans perturber le fonctionnement de l'ensemble ?

Sur le plan technique enfin, les neurobiologistes ont longtemps manqué de critères morphologiques tangibles attestant de la nature des cellules observées dans le cerveau. Les cellules en division qu'Ezra Allen, biologiste de Cold Spring Harbor, décrivit en 1912 autour des ventricules latéraux de rats albinos adultes, étaient-elles des neurones ou des cellules gliales * [2] ? Nul n'était en mesure de répondre. Dans les années 1960, Joseph Altman se heurta au même problème lorsqu'il rapporta l'existence de cellules en division dans la zone sous-ventriculaire, ainsi que dans une zone de l'hippocampe appelée gyrus denté.

Au début des années 1980, Michael Kaplan, de l'université de Boston, réalisa une série d'études qui, toutes, confirmaient les premiers travaux d'Altman [3] . Toutefois, le scepticisme ambiant persista en dépit de la précision de ses quantifications, et de la diversité des tissus observés. Ces réticences tiennent beaucoup à l'entrée en scène dans ce domaine de Pasko Rakic, de l'université Yale. Au cours d'une conférence donnée en 1984, P. Rakic ne réfuta pas l'existence d'une neurogenèse dans le cerveau adulte, du moins chez les rongeurs. En revanche, la quantité de neurones néoformés étant extrêmement faible, il lui déniait une quelconque signification fonctionnelle. L'année suivante, il se livra à un examen minutieux de cerveaux de macaques. À ses yeux, aucune cellule en division ne présentait de critères morphologiques permettant sans ambiguïté de la qualifier de neurone [4] .

La publication de cette étude renforça les convictions des sceptiques, et mit un frein aux travaux visant à rendre compte de l'existence d'une neurogenèse chez les mammifères adultes.

Mais en 1992, Brent Reynolds et Samuel Weiss, alors à l'université de Calgary, mirent en évidence des cellules souches au sein du cerveau de souris adultes. Ces cellules souches pouvaient se différencier soit en neurones, soit en astrocytes [5] . Cette découverte apporta un soutien considérable à l'hypothèse d'une neurogenèse adulte. Dans les années qui suivirent, des progrès techniques - par exemple la découverte de molécules permettant de distinguer les neurones des astrocytes - donnèrent un nouveau souffle aux recherches dans ce domaine. Et aujourd'hui, preuve est faite que des processus de neurogenèse existent dans le cerveau des mammifères adultes, homme compris [6] .

Deux régions cérébrales fournissent en permanence de nouveaux neurones : la zone sous-ventriculaire, située sur les parois des ventricules latéraux et la zone sous-granulaire, localisée dans le gyrus denté de l'hippocampe [fig. 1] . Ces deux zones sont appelées des « niches » germinatives. Emprunté à l'écologie, le terme n'est pas anodin. Il signale en effet combien l'architecture et l'organisation de ces zones conditionnent leur capacité germinative. C'est, par exemple, grâce au micro-environnement moléculaire et cellulaire qu'elles y trouvent que les cellules souches gardent leur capacité à se diviser de façon asymétrique, en donnant d'une part une nouvelle cellule souche, d'autre part une cellule, appelée précurseur, vouée à se différencier. Et c'est également ce micro-environnement qui induit la différenciation des précurseurs, cette fois en cellules appelées neuroblastes, à l'origine des neurones.

Point crucial, les neuroblastes ne se différencient pas au sein de la zone germinative : ceux produits dans la zone sous-ventriculaire migrent vers le bulbe olfactif, tandis que ceux produits dans la zone sous-granulaire du gyrus denté migrent dans une autre région de ce même gyrus [fig. 1] . Une fois parvenus à destination, ces neuroblastes se différencient en sous-types de neurones différents : les premiers évoluent, pour la plupart, en neurones dits « GABAergiques », tandis que les seconds se différencient en neurones dits « glutamatergiques ».

À quoi servent ces nouveaux neurones ? Une chose est sûre : les régions cérébrales concernées par la neurogenèse - autrement dit le bulbe olfactif et l'hippocampe - sont impliquées dans la mémoire et dans l'apprentissage. Tout le problème est de comprendre comment les nouveaux neurones interviennent dans ces processus : est-ce de façon directe ou indirecte ?

Prenons l'exemple de l'hippocampe. Indubitablement, la neurogenèse y est modulée par l'expérience et l'activité du sujet. Par exemple, chez un rat, elle diminue lorsque l'animal est exposé à un stress tel que l'odeur d'un prédateur, et elle augmente lorsque l'animal a plus d'activité physique [7] . Et chez l'homme, elle s'accroît sous l'effet d'antidépresseurs lire « Neurogenèse et dépression », page ci-contre. Tout aussi indubitablement, les performances mnésiques d'une souris diminuent lorsque la neurogenèse est bloquée [8] . Mais cela démontre-t-il que les nouveaux neurones s'insèrent dans les réseaux chargés de la prise en charge des souvenirs ? Non : on peut, par exemple, tout aussi bien imaginer qu'ils vont renforcer d'autres réseaux facilitant le fonctionnement des premiers...

Stimulation olfactive
Le problème est identique en ce qui concerne le bulbe olfactif. Nos travaux et ceux d'autres équipes soulignent un lien potentiel entre l'ampleur de la neurogenèse bulbaire et les capacités de la mémoire olfactive. Nous avons, par exemple, montré que la capacité des souris à distinguer des odeurs différentes est altérée chez des souris transgéniques, mutées de telle sorte que la migration des neuroblastes soit modifiée [9] . Ou encore, que chez des animaux normaux élevés dans un milieu riche en stimuli olfactifs, le nombre de nouveaux neurones dans le bulbe double par rapport aux souris maintenues dans des conditions standard.

En parallèle, la mémoire olfactive de ces souris placées dans un environnement enrichi est bien meilleure. Cela démontre-t-il pour autant que ces nouveaux neurones prennent en charge les signaux fournis par les récepteurs olfactifs qui sont régulièrement produits dans la cavité nasale ? Comme pour l'hippocampe, on se heurte ici à l'absence de démonstration directe d'un lien de cause à effet. Sans compter que reste à résoudre une autre question fondamentale : savoir comment les différents aspects de la perception et de la mémoire des odeurs restent conservés dans un système dynamique soumis à l'arrivée constante de nouveaux neurones lire « Récapitulation de l'embryogenèse ? », p. 54.

En dépit de ces interrogations, il ne fait aucun doute que les nouveaux neurones jouent un rôle dans le cerveau sain. Dès lors, il était inéluctable que les biologistes s'interrogent sur l'existence et l'impact de la neurogenèse en cas de pathologie cérébrale. Possède-t-elle une fonction réparatrice intrinsèque ? Si oui, pourrait-on en tirer parti comme outil thérapeutique ?

Depuis quelques années, la mise au point de différentes techniques permettant d'induire des lésions variées dans des cerveaux de rongeurs offre un début de réponse quant au déroulement de la neurogenèse dans un cerveau malade. Par exemple, l'équipe de Jeffrey Macklis a mis au point une technique permettant d'induire l'élimination rapide, par photolyse, des neurones du cortex de souris. Chez ces animaux, on observe alors la production de nouveaux neurones dits « pyramidaux » dans le cortex [10] . Pour la plupart, ils semblent provenir de neuroblastes issus de la zone sous-ventriculaire. Et, comme les neurones détruits, ils envoient de longs axones jusqu'à la moelle épinière. Toutefois, bien qu'intéressants, ces résultats ne suffisent pas à prouver que le cerveau mature peut remplacer de façon spécifique les neurones d'une zone donnée. En effet, la technique utilisée présente des limitations : les lésions infligées n'atteignent que les neurones pyramidaux, mais n'affectent pas les cellules gliales ni d'autres neurones environnants, comme ce serait le cas avec une lésion « naturelle ».

Mort cellulaire massive
Menée elle aussi chez des rongeurs, une autre étude semble plus concluante. En 2002, Olle Lindvall est ses collaborateurs de l'université de Lund, en Suède, ont provoqué une ischémie cérébrale chez plusieurs rats en bouchant pendant deux heures leur artère cérébrale moyenne. Corollaire de cet arrêt de la circulation sanguine : les neurones de la région privée de sang, le striatum, disparaissent quasiment tous. Mais cinq semaines après l'expérience, de nouveaux neurones y apparaissent. Il s'agit de neurones dits « striataux épineux », autrement dit les neurones appropriés à cet endroit du cerveau. Et de nouveau, c'est la zone sous-ventriculaire qui produit le type neuronal désiré [11] . Il semble donc que le cerveau mature soit capable de remplacer certaines catégories de neurones, au moins en cas de mort cellulaire massive. Ce remplacement cellulaire se ferait essentiellement par recrutement des précurseurs produits dans la zone sous-ventriculaire, attirés par des substances libérées sur le site de la lésion.

Aussi intéressant soit-il, l'ensemble de ces résultats doit être considéré avec circonspection sur le plan fonctionnel. D'abord, la proportion de nouveaux neurones reste extrêmement faible eu égard au nombre de neurones disparus. En effet, certains des progéniteurs se différencient en astrocytes plutôt qu'en neurones, et la majorité des quelques neurones produits meurent très rapidement. Pour que la neurogenèse ait un impact fonctionnel chez ces animaux au cerveau lésé, il faudrait donc augmenter la survie cellulaire. Cet obstacle n'est peut-être pas infranchissable : chez des rats soumis à un arrêt général de la circulation cérébrale pendant quelques minutes, l'injection de facteurs de croissance stimule la neurogenèse dans l'hippocampe [12] .

Ce procédé ne résout toutefois pas tous les problèmes - il est, par exemple, impératif de circonscrire les effets de ces substances, qui peuvent entraîner une prolifération cellulaire anarchique.

Lésion éloignée
De plus, on constate que la localisation de la dégénérescence influe de manière importante sur le remplacement neuronal : si la lésion est trop éloignée du site de production de neuroblastes, on ne détecte pas d'apparition de nouveaux neurones dans le site lésé. Par exemple, dans les expériences d'ischémies menées par Olle Lindvall, seul le striatum reçoit des progéniteurs. Or, ce n'est pas la seule zone lésée. Le cortex, lui aussi, est atteint. Pourtant, on n'y détecte aucun nouveau neurone. Cela provient peut-être du fait que la lésion du cortex est une conséquence de la lésion du striatum, et que les mécanismes qui induisent la mort des neurones diffèrent dans ces deux zones [11] .

Enfin, la vitesse à laquelle la dégénérescence se produit joue également un rôle dans l'intensité de la neurogenèse réactive. Les études menées chez les rats et les primates ont montré qu'une dégénérescence neuronale massive, provoquée, par exemple, par une ischémie, déclenche un certain accroissement de la neurogenèse. On est donc en droit d'espérer qu'il en est de même chez les patients frappés par une ischémie. Qu'en est-il, en revanche, pour les maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer, où la mort des neurones est lente et progressive ? Les quelques études menées chez des « modèles » animaux de ces pathologies ne poussent pas à l'optimisme : la production neuronale y est extrêmement faible.

De plus, rien n'exclut que la maladie elle-même découle en partie d'une déficience des cellules souches neuronales [13] . Autant de critères qu'il convient de prendre en considération avant d'évoquer de possibles applications thérapeutiques.
[1] J. Altman, Science, 135, 1127, 1962.


[2] E. Allen, J. Comp. Neurol., 22, 547, 1912.

[3] M.S. Kaplan et J.W. Hinds, Science, 197, 1092, 1977 ; M.S. Kaplan, Trends in Neurosciences, 24, 617, 2001.


[4] P. Rakic et al., Ann. New York Acad. Sci., 457, 193, 1985.


[5] B.A. Reynolds et S. Weiss, Science, 255, 1707, 1992.


[6] P.S. Ericksson et al., Nat. Med., 4, 1313, 1998 ; N. Sanai et al., Nature, 427, 740, 2004 ; M.A. Curtis et al., Science, 315, 1243, 2007.

[7] E. Gould et P. Tanapat, Biol. Psychiatry, 46, 1472, 1999.


[8] T.J. Shors et al., Nature, 410, 372, 2001.


[9] G. Gheusi et al., PNAS, 97, 1823, 2000 ; C. Rochefort et al., J. Neurosci., 22, 2679, 2002.

[10] S.S. Magavi et al., Nature, 405, 951, 2000.


[11] A. Arvidsson et al., Nat. Med., 8, 963, 2002.


[12] H. Nakatomi et al., Cell, 110, 429, 2002.


[13] B. Steiner et al., Regen. Med., 1, 15, 2006.
NOTES
* Les cellules gliales sont les plus nombreuses cellules du cerveau. Elles comprennent les astrocytes, les oligodendrocytes et les cellules microgliales.
OBSERVATION : NEUROGENÈSE ET DÉPRESSION
Le taux d'apparition de nouveaux neurones dans l'hippocampe aurait-il un lien étroit avec la dépression ? Plusieurs observations réalisées chez des rongeurs ou des primates appuient cette hypothèse. Des facteurs de stress impliqués dans l'apparition d'une dépression par exemple, le fait d'être immobilisé de façon prolongée réduisent de manière significative la neurogenèse hippocampique. Sur le plan pharmacologique, différentes catégories d'antidépresseurs, telle la fluoxétine le Prozac augmentent la neurogenèse lorsqu'ils sont administrés de manière chronique ; un délai de trois semaines est au minimum nécessaire pour observer ce phénomène, qui concorde avec l'apparition des effets comportementaux des antidépresseurs. Inversement, ceux-ci perdent toute efficacité thérapeutique si la production de nouveaux neurones est éliminée dans l'hippocampe. Enfin, chez l'homme cette fois, les études en imagerie cérébrale de patients atteints de dépression révèlent un hippocampe dont le volume est réduit, par comparaison avec celui de personnes non dépressives.

Attention toutefois : ces corrélations ne prouvent pas l'existence d'un lien de cause à effet entre le niveau de neurogenèse et la dépression. Du reste, l'élimination des processus de neurogenèse dans l'hippocampe ne conduit pas pour autant au développement d'un état dépressif ! Ce que montrent ces résultats, c'est que la neurogenèse semble indispensable à l'action des antidépresseurs. Reste à comprendre pourquoi.
PROCESSUS : RÉCAPITULATION DE L'EMBRYOGENÈSE ?
Comment l'intégration de nouveaux neurones dans un réseau mature - que ce soit dans le bulbe olfactif ou l'hippocampe - peut-elle avoir lieu sans altérer la stabilité des circuits préexistants et le maintien des traitements neuronaux ? L'hypothèse la plus communément admise est que les processus mis en oeuvre chez l'adulte sont, peu ou prou, les mêmes que chez l'embryon. Cette hypothèse est plausible en ce qui concerne l'hippocampe : il est en effet prouvé que la neurogenèse chez l'adulte y met en oeuvre les mêmes séquences d'activations moléculaires et cellulaires que chez l'embryon. En revanche, elle est pour le moins sujette à caution en ce qui concerne le bulbe olfactif : contiguës chez l'embryon, les régions de production et d'intégration des neuroblastes bulbaires sont, on l'a vu, très éloignées l'une de l'autre chez l'adulte. En conséquence, les facteurs moléculaires qui agissent localement en contrôlant les différentes étapes de prolifération, de maturation et d'intégration des futurs neurones, ne sont pas les mêmes dans le cerveau adulte et dans le cerveau en développement.
REMUE-MENINGES VISAGES ÉTRANGERS
Croiser un proche et ne pas le reconnaître , ou voir disparaître l'identité d'une collègue de bureau simplement parce qu'elle attache ses cheveux : la « prosopagnosie » est un handicap déconcertant. Il toucherait pourtant au moins 2 % d'entre nous , selon deux études. Ce trouble de la reconnaissance des visages est plus rarement diagnostiqué, car les personnes atteintes n'en ont pas toujours conscience. Elles développeraient en effet des stratégies compensatoires de reconnaissance, utilisant des indices tels que la façon de marcher, la voix ou la coiffure. Ce trouble apparaît parfois après un traumatisme cérébral, mais surtout au cours du développement de l'enfant. On en cherche encore la cause . S. E. C. Williams, New Scientist, 2579, 34, 2006.
SAVOIR
en savoir plus

Anne Lefèvre-Balleydier, « Les cellules souches humaines ont du nez », La Recherche, avril 2007, p. 17.

Antoine de Chevigny et Pierre-Marie Lledo, Médecine/Sciences, n° 6-7, juillet-août 2006, p. 607.

Pierre-Marie Lledo, Patricia Gaspar et Alain Trembleau, « Ces chants d'oiseaux où poussent les neurones », Les Dossiers de La Recherche n° 22, février 2006, p. 45.

Brigitte Onténiente et Sowmyalakshmi Rasika, Médecine/Sciences, n° 3, mars 2003, p. 265.

 

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LES CELLULES ADULTES REPROGRAMMES

 

Les cellules adultes reprogrammées


Cécile Klingler dans mensuel 448
Fabriquera-t-on un jour du sang directement à partir de cellules de peau ? Ou de la peau à partir de sang ? C'est ce que laisse espérer la conversion directe de cellules adultes d'un type à un autre.
Neurone, cellule cardiaque contractile, cellule pancréatique sécrétrice d'insuline, cellule du derme : il y a quelques années, il aurait été impensable de seulement songer à transformer l'une de ces cellules en une autre. Car un même génome s'exprime différemment selon le type cellulaire considéré, et cela, pensait-on, de façon irréversible. Mais le destin des cellules se révèle beaucoup plus malléable qu'on ne le pensait : en 2010, plusieurs équipes ont réussi à changer le destin de cellules adultes en les convertissant en cellules adultes d'un type très différent. « Cet essor tous azimuts de la reprogrammation cellulaire par transdifférenciation est la grande nouveauté de l'année », déclare John De Vos, responsable de l'unité de thérapie génique et cellulaire du CHU de Montpellier.

Différenciées
L'inventaire 2010 de ces conversions cellulaires ressemble à un inventaire à la Prévert avec pour point de départ, des fibroblastes de peau. Il s'agit des cellules qui, dans le derme, synthétisent les fibres de collagènes caractéristiques de ce tissu. À l'arrivée, ont été obtenus : en février des neurones, grâce aux travaux menés par l'équipe de Marius Wernig, de l'université Stanford [1] ; en août des cellules cardiaques contractiles, dans le laboratoire de Deepak Srivastava, de l'université de Californie, à San Franscisco [2] ; et en novembre des cellules sanguines, cette fois grâce aux efforts de l'équipe de Mickie Bhatia, de l'université canadienne McMaster, dans l'Ontario [3] . Les deux premiers ont travaillé avec des cellules de souris, et le dernier, avec des fibroblastes issus d'échantillons de peau prélevés chez plusieurs personnes volontaires.

Comment expliquer cet afflux de résultats ? Pour le comprendre, un rapide retour en arrière s'impose. En novembre 2007, les biologistes japonais Shinya Yamanaka et Kazutoshi Takahashi, de l'université de Kyoto, publient un article qui fait l'effet d'un séisme dans la communauté scientifique. Ils annoncent avoir ramené, in vitro, des fibroblastes de peau humaine adulte à un stade de cellules souches embryonnaires. Autrement dit, ils ont transformé des cellules au destin, pensait-on, intangible en cellules « pluripotentes » capables de se différencier en n'importe quel type de cellule.

Le principe de leur démarche est simple. D'abord insérer, dans les cellules adultes de leur choix, la forme active de gènes qui s'expriment spécifiquement dans les cellules souches embryonnaires et qui sont réduits au silence lorsque les cellules se différencient. Puis voir si les cellules adultes ainsi traitées deviennent pluripotentes. À l'époque, les deux biologistes testent pas moins de 24 gènes candidats, seuls ou en combinaison les uns avec les autres. Et ils se rendent compte qu'une combinaison de 4 gènes, nommés Oct4, Sox2, c-Myc et Klf4, permet d'obtenir des cellules douées de pluripotence : les premières cellules iPS acronyme anglais de « cellules souches pluripotentes induites » sont nées. Réalisés chez la souris, ces premiers travaux sont transposés à des cellules humaines en 2007 - avec comme point de départ, des fibroblastes de peau.

Indifférenciées
La méthode fait aussitôt florès dans les laboratoires du monde entier, mais pas uniquement pour obtenir des cellules iPS. La démarche de Yamanaka, en tant que telle, sert de déclic : ce que le Japonais a fait pour obtenir des cellules souches embryonnaires, il doit être possible de le faire pour obtenir n'importe quel type cellulaire. La stratégie suivie consiste alors à injecter, dans les cellules de départ, des gènes qui ne sont normalement actifs que dans les cellules souhaitées à l'arrivée, et qui confèrent à ces dernières leur spécificité.

En 2008, l'équipe de Douglas Melton, de l'université Harvard, obtient un premier résultat très remarqué : la reprogrammation des cellules exocrines du pancréas celles qui sécrètent le suc pancréatique en cellules productrices d'insuline. Reste qu'en termes de biologie du développement, il s'agit là de types cellulaires extrêmement proches.

Ce n'est pas le cas, en revanche, des résultats présentés en février 2010 par l'équipe de Marius Wernig : un fibroblaste de peau et un neurone n'ont en effet rien à voir sur le plan du développement ! Or il a pourtant suffi de trois gènes, repérés parmi 19 autres spécifiques des cellules neuronales, pour déclencher la transformation. Et trois autres gènes, identifiés cette fois parmi 14 spécifiques des cellules cardiaques contractiles, ont suffi à Deepak Srivastava pour obtenir de telles cellules. Avec un « plus » notable par rapport aux travaux de Marius Wernig : une analyse génétique poussée, démontrant sans aucun doute possible que la transformation avait eu lieu sans passage par une forme indifférenciée.

Tout type de cellules
Quant aux récents travaux de Mickie Bhatia, ils présentent quant à eux la particularité d'avoir été réalisés avec des cellules humaines. « L'un des objectifs de mon équipe, explique Mickie Bhatia, est d'arriver à produire à volonté des cellules sanguines. Et nous avons décidé de nous tourner vers la transdifférenciation, poursuit-il, car comme tous les laboratoires travaillant dans ce domaine, nous avions des difficultés à atteindre notre but en partant de cellules souches embryonnaires ou de cellules iPS. » En effet, les globules rouges obtenus à partir de ces cellules renferment non pas la forme mature de l'hémoglobine la molécule qui transporte l'oxygène, mais la forme foetale.

Ironie de l'histoire : c'est en observant des cellules censées se reprogrammer en cellules iPS, mais ne le faisant pas, qu'ils ont repéré des colonies de cellules ressemblant à des cellules hématopoïétiques - les cellules qui, dans la moelle osseuse, produisent les différentes cellules sanguines. Des vérifications approfondies leur ont prouvé que tel était bien le cas. Et leur ont révélé que le gène Oct4 l'un des quatre utilisés pour la reprogrammation en iPS suffisait à obtenir ces cellules hématopoïétiques capables de donner, in vitro, des globules rouges produisant de l'hémoglobine mature.

La démarche permettra-t-elle d'aboutir à la production de cellules sanguines en grande quantité ? Mickie Bhatia en est persuadé, John De Vos beaucoup moins. Pour lui, l'intérêt de ces travaux est ailleurs : parvenir un jour à transformer des cellules sanguines - faciles à prélever - en tous types de cellules différenciées. Rejoignant là l'opinion de Ian Wilmut, le « père » de la brebis Dolly, aujourd'hui directeur du Centre de médecine régénérative d'Edimbourg, selon lequel on devrait un jour, en matière de reprogrammation cellulaire, parvenir à « obtenir presque tout à partir de presque tout ».
[1] T. Vierbuchen et al., Nature, 463, 1035, 2010.

[2] M. Ieda et al., Cell, 142, 375, 2010.

[3] E. Szabo et al., Nature, 468, 521, 2010.
L'ESSENTIEL
TROIS ÉQUIPES ont directement transformé in vitro des cellules de peau adultes de souris et d'homme en cellules d'autres tissus.

L'APPROCHE s'inspire de celle adoptée en 2007 par Shinya Yamanaka, qui avait ramené des cellules adultes à un stade embryonnaire.

RESTE À TROUVER des modalités de reprogrammation directe pour d'autres cellules que celles de peau.

 

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1 - ANDRÀS PÀLDI : « L'hérédité ne passe pas seulement par l'ADN »


dossier - par Propos recueillis par Cécile Klingler dans mensuel n°463 daté avril 2012 à la page 40 (1827 mots)
Entretien. Les caractéristiques des organismes sont codées dans leurs gènes. Mais l'expression de ceux-ci dépend d'autres mécanismes héritables.

LA RECHERCHE : En janvier 2012, une équipe de l'INRA a montré que des mécanismes non génétiques pourraient favoriser l'émergence de nouvelles espèces. Comment est-ce possible ?

ANDRÀS PÀLDI : Cette équipe a croisé deux souches d'Arabidopsis thaliana. Il s'agit de cette petite plante qui sert de « souris » de laboratoire aux spécialistes de génétique végétale, mais qui est aussi très répandue dans la nature. En l'occurrence, les biologistes de l'INRA ont utilisé deux souches sauvages, appelées Columbia et Shahdara. Leur croisement a produit des descendants, ce qui est normal puisque Columbia et Shahdara appartiennent à la même espèce. Mais parmi ces descendants, certains étaient infertiles : ils produisaient trop peu de pollen et de graines pour se reproduire. On observe donc ici un début d'incompatibilité reproductive entre deux souches d'une même espèce, ce qui constitue une première étape vers l'émergence de deux espèces. Or, le mécanisme à l'origine de cette incompatibilité est très particulier. Les biologistes de l'INRA ont découvert que l'infertilité était imputable à la déficience d'un gène intervenant dans le métabolisme des folates, des molécules indispensables à la formation des gamètes. Et lorsqu'ils ont cherché à comprendre d'où venait le problème, ils ont mis en évidence un phénomène extrêmement intéressant : le gène déficient n'est atteint d'aucune mutation, sa séquence est intacte. Mais il est inactivé, par un mécanisme dit épigénétique [1].

En quoi ce mécanisme consiste-t-il ?

A.P. L'une des quatre bases de l'ADN de ce gène, la cytosine, est modifiée : elle porte un groupement chimique appelé « méthyle ». La méthylation des cytosines inactive le gène : elle empêche sa transcription en ARN messager, puis la traduction de cet ARN en protéine.

Cette inactivation épigénétique était-elle présente chez l'un des parents ?

A.P. Oui, le gène inactivé est présent dans la souche Shahdara. On savait déjà que des gènes inactivés par des mécanismes épigénétiques pouvaient être transmis de génération en génération : c'est ce qu'on appelle l'hérédité épigénétique. Ici, on voit pour la première fois qu'une telle transmission pourrait intervenir dans l'émergence de nouvelles espèces (lire « Un autre mécanisme d'apparition des espèces ? », p. 46).

Quelles sont les différences de fond entre l'épigénétique et la génétique ?

A.P. Au collège, nous apprenons qu'un gène est un segment d'ADN qui code une protéine, et que les protéines contribuent à déterminer le phénotype d'un individu, c'est-à-dire l'ensemble de ses caractéristiques physiques, visibles ou non. Nous apprenons également que si l'on change la séquence d'un gène, on change la structure de la protéine qu'il code et, au final, le phénotype. Enfin, nous apprenons que c'est la transmission des gènes qui explique l'hérédité des caractères qui définissent un phénotype. L'ADN est central dans cette conception. Par exemple, si un gène est inactif, c'est forcément parce qu'il est muté. Avec l'épigénétique, nous découvrons que c'est faux, doublement faux. D'abord, un gène peut être inactivé sans pour autant être muté, c'est-à-dire sans que l'enchaînement des bases adénine, thymine, guanine et cytosine soit modifié. Seul son état d'activité change, sous l'effet de modifications comme la méthylation des cytosines. De plus, cet état d'activité (ou d'inactivité) peut être transmis, ce qui a des conséquences sur le phénotype. Autrement dit, la transmission d'une séquence d'ADN n'est pas le seul mécanisme qui permette la transmission d'un caractère.

Avec l'épigénétique, l'ADN n'est plus au coeur de l'hérédité ?

A.P. Il ne faut pas exagérer. Disons que l'on redonne leur juste place à toutes les molécules avec lesquelles l'ADN interagit. En effet, l'ADN n'est pas libre dans le noyau des cellules. Il est enroulé autour de protéines appelées « histones », la combinaison des deux formant ce qu'on appelle la chromatine. Il se trouve que le degré de compaction de la chromatine est un facteur décisif dans le fonctionnement cellulaire. Lorsqu'elle est très compacte, les gènes ne s'expriment pas, car les molécules qui permettent la transcription des gènes ne peuvent accéder à l'ADN. Pour qu'ils s'expriment, il faut que les histones se détachent temporairement de l'ADN. Or, la force de l'interaction entre les histones et l'ADN dépend de la nature de groupements chimiques fixés aux histones par différentes enzymes. Ce sont ces groupements qui constituent les « marques » épigénétiques. En caricaturant, on peut dire que, lorsque les histones portent essentiellement des groupements méthyles, les gènes sont peu transcrits. En revanche, lorsque les histones portent plutôt des groupements acétyles, la chromatine est moins dense, et les gènes sont transcrits. En parallèle, il y a également un marquage épigénétique de l'ADN, évoqué au début de cet entretien : la méthylation de l'ADN, au niveau des cytosines. Cette méthylation favorise la compaction de la chromatine. Enfin, on sait que de petits ARN dits « non codants », car ils ne codent pas de protéines, interviennent aussi dans l'état d'activation des gènes (voir « Les marqueurs de l'épigénétique », p. 44).

Quand on parle d'hérédité épigénétique, s'agit-il de la transmission des marques épigénétiques entre cellules, entre organismes, ou les deux ?

A.P. Les deux. Mais avant d'évoquer la question de la transmission, il faut avoir conscience du rôle essentiel de l'épigénétique lors du développement, chez les organismes multicellulaires. Imaginez un embryon. Toutes ses cellules ont le même génome. Pourtant, elles se différencient en des types cellulaires différents : neuronal, hépatique, musculaire, intestinal... Pourquoi ? Parce que les mécanismes épigénétiques contribuent à ce que certains gènes soient exprimés dans certaines cellules, mais pas dans d'autres. C'est un premier point extrêmement important. Puis on constate qu'une cellule ayant un phénotype donné se divise en deux cellules ayant ce même phénotype. C'est un premier type d'hérédité épigénétique. Les cellules filles héritent non seulement des gènes de la cellule mère, mais aussi de l'état d'activité des gènes de cette cellule, car les marques épigénétiques sont transmises lors de la division cellulaire. Enfin, il peut aussi y avoir transmission entre un organisme et sa descendance, si des modifications épigénétiques stables se produisent dans les cellules sexuelles. Cela ouvre tout un champ d'investigation proscrit par la génétique classique : celui de la transmission de caractères acquis.

Cette transmission à la descendance existe-t-elle aussi bien chez les plantes que chez les animaux ?

A.P. Rétrospectivement, les phénomènes épigénétiques ont souvent été mis en évidence d'abord chez les plantes, avant d'être retrouvés chez les animaux. Concernant l'héritabilité, l'exemple emblématique est celui de la linaire Linaria vulgaris, une plante vivace commune en France. Il en existe deux variants, dont les fleurs ont une forme si différente que le botaniste suédois Carl Linné, il y a 250 ans, a cru qu'il s'agissait de deux espèces distinctes (photographies ci-dessous). Depuis les travaux publiés en 1999 par l'équipe d'Enrico Coen, du John Innes Centre, au Royaume-Uni, on sait que cette différence provient d'une modification épigénétique : la méthylation d'un gène nommé Lcyc, qui l'inactive [2]. Cette méthylation - et donc l'inactivation du gène - perdure au fil des générations, indépendamment de l'événement qui l'a provoquée initialement et dont, au demeurant, on ignore tout. C'est d'ailleurs là une autre caractéristique importante de l'hérédité épigénétique : une « épimutation » peut perdurer en absence de la cause initiale.

Une épimutation « peut » perdurer. Cela veut dire qu'elle peut aussi disparaître ?

A.P. Les mécanismes épigénétiques sont à la fois stables et instables, sur une échelle de temps courte. Car pour chaque enzyme qui met en place une marque épigénétique, il existe une enzyme qui catalyse la réaction opposée. On le voit très bien au cours du développement embryonnaire : certains gènes sont inactifs à un moment donné, puis ils sont activés, puis éventuellement inactivés à nouveau. Cette réversibilité fait que la transmission intergénérationnelle est réversible aussi. Une modification épigénétique peut perdurer pendant une, deux ou trois générations, cela ne signifie pas qu'elle va forcément perdurer plus longtemps, du moins en l'absence de la cause qui l'a déclenchée.

Qu'est-ce qui peut déclencher une épimu-tation ?

A.P. Souvent, des changements environnementaux. Chez l'homme et l'animal, la nutrition semble jouer un rôle particulièrement important. Plusieurs études indiquent que la nature du régime alimentaire peut influencer le phénotype des descendants sur deux ou trois générations. Par exemple, une étude épidémiologique suédoise a montré que le régime alimentaire des grands-parents était fortement corrélé avec l'incidence, chez leurs petits-enfants, de maladies dites « métaboliques », comme le diabète et les maladies cardio-vasculaires (lire « Le diabète de type 2 programmé avant la naissance », p. 48). Et récemment, en 2010, une étude menée chez des rats de laboratoire a montré que, lorsque le père est nourri avec des aliments riches en graisse, sa progéniture femelle souffre d'un dysfonctionnement des cellules b du pancréas, celles qui sécrètent l'insuline [3]. Or, lorsqu'on étudie la nutrition au niveau cellulaire, on prend conscience qu'il y a un lien direct entre nutrition et mécanismes épigénétiques. En effet, les enzymes qui mettent en place les marques épigénétiques utilisent pour fonctionner de petites molécules produites par le métabolisme cellulaire, à partir de nutriments puisés dans l'environnement [4].

L'épigénétique met donc l'environnement à l'honneur, à tous les niveaux : cellule, organisme, espèce ?

A.P. Tout à fait. On redécouvre aujourd'hui, via l'épigénétique, le rôle des interactions entre gènes et environnement. Or, c'était une évidence. Deux clones d'une même plante, plantés dans deux endroits très différents, ne se développent pas de la même façon, alors qu'ils ont exactement les mêmes gènes. D'autres situations où l'on observe une très grande variabilité entre individus, alors qu'on ne s'y attendrait pas, auraient pu éveiller l'attention. Ainsi, il arrive souvent que des personnes souffrant d'une maladie monogénique donnée, c'est-à-dire une maladie causée par une mutation d'un seul gène, ne soient pas atteintes de la même façon. Plutôt que d'envisager l'implication de mécanismes non génétiques, on s'obstinait à penser que d'autres gènes étaient peut-être impliqués. À présent, l'hypothèse épigénétique est de plus en plus souvent envisagée.

Comment expliquer que l'épigénétique ait été reconnue si tardivement comme un phénomène essentiel au fonctionnement cellulaire ?

A.P. L'essor de l'épigénétique a coïncidé avec la fin du séquençage du génome humain, au début des années 2000. À ce moment-là, on a vu que le génome ne comprenait qu'environ 20 000 gènes, alors qu'on s'attendait à en trouver des centaines de milliers. Il a alors bien fallu se résoudre à l'évidence : la complexité génétique était insuffisante pour expliquer la complexité phénotypique.

Aujourd'hui, certains programmes de recherche ambitionnent de trouver un code épigénétique. Cette notion de code épigénétique a-t-elle un sens, selon vous ?

A.P. Pour ceux qui envisagent son existence, ce code serait l'ensemble des combinaisons possibles des modifications épigénétiques, sur l'ensemble du génome. Le problème, c'est qu'un code est par définition censé pouvoir être lu sans ambiguïté. Or, les marques épigénétiques sont fonction de l'environnement, elles sont donc très variables. De mon point de vue, nous sommes ici confrontés à un intéressant phénomène épistémologique : le paradigme dominant, celui de la génétique, incluait un système de codage. Du coup, on cherche à toute force à plaquer le même type de raisonnement sur le paradigme émergent, même si c'est fondamentalement contradictoire !

Par Propos recueillis par Cécile Klingler

 


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