Déchiffrer le code énergétique des cellules pour améliorer les thérapies anticancéreuses

COMMUNIQUÉ | 01 DÉC. 2020 - 17H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE


Un procédé qui pourrait aider à personnaliser les thérapies anti-cancéreuses vient d’être mis au point par des scientifiques du CNRS, de l’Inserm et d’Aix-Marseille Université au Centre d’immunologie de Marseille Luminy, associés à des collègues de l’Université de Californie à San Francisco et à l’AP-HM, avec le soutien du Canceropôle Provence Alpes Côte d’Azur. Leur technique brevetée1 permet de connaître l’état énergétique des cellules, révélateur de leur activité. Elle est décrite dans la revue Cell Metabolism le 1er décembre 2020.

Les immunothérapies, qui consistent à mobiliser le système immunitaire pour qu’il reconnaisse les cellules cancéreuses et les détruise, sont une approche prometteuse pour lutter contre les cancers2. Néanmoins, l’environnement tumoral peut être hostile aux cellules immunitaires en les privant de leur source d’énergie, ce qui limite l’efficacité de ces traitements (actuellement, seul un tiers des patients répond aux traitements par immunothérapie). L’état énergétique des différents types de cellules immunitaires est ainsi un marqueur de leur activité, et en particulier de leur action pro- ou anti-tumorale. Afin d’augmenter l’efficacité des immunothérapies, il devenait donc indispensable de disposer d’une méthode simple pour caractériser le profil énergétique des cellules immunitaires provenant d’échantillons de tumeurs.

Appelée SCENITH1, la méthode mise au point entre Marseille et San Francisco permet d’identifier les sources d’énergie dont dépend chaque type de cellule présent dans la tumeur, et en particulier les besoins spécifiques des cellules immunitaires dans cet environnement hostile.

Elle utilise comme marqueur de l’état énergétique des cellules leur niveau de synthèse de protéines, ce processus consommant la moitié de l’énergie dans une cellule. L’échantillon prélevé par biopsie est séparé en différents lots, chacun étant traité par un inhibiteur d’une des voies métaboliques permettant aux cellules de produire de l’énergie. Le niveau de synthèse de protéines est ensuite analysé dans un cytomètre de flux3, qui permet en outre de différencier les différents types de cellules présentes dans l’échantillon et d’identifier les marqueurs qu’elles portent à leur surface, cibles des thérapies. Ainsi, la méthode SCENITH permet d’identifier l’état énergétique de chaque cellule de la tumeur, qu’elle soit immunitaire ou cancéreuse, ainsi que les sources d’énergie et les voies métaboliques dont elle dépend.

Les scientifiques ont déjà commencé à collaborer avec des équipes de recherche clinique afin de mieux cerner comment utiliser cet outil pour prédire la réponse des patients aux traitements4. Ils souhaitent accroître les collaborations de ce type afin d’identifier les profils liés aux différentes réponses aux immunothérapies et chimiothérapies. SCENITH a ainsi vocation à personnaliser les traitements en exploitant les forces de la réponse immunitaire et les faiblesses de la tumeur de chaque patient.
 
1 SCENITH: Single Cell ENergetIc metabolism by profilIng Translation inhibition (en français : sonder le métabolisme énergétique à l’échelle de la cellule en observant l’inhibition de la traduction). Brevet PCT/EP2020/060486

2 Récompensée par le prix Nobel de médecine en 2018. Pour en savoir plus sur l’immunothérapie :  https://lejournal.cnrs.fr/

3 Appareil permettant de mesurer les caractéristiques individuelles de chaque cellule telles que leur taille, leur forme, et n’importe quel composant ou fonction qui

4 Lopes N, et al. Metabolism and function of γδ T cell subsets in the tumour microenvironment. Nature Immunology (In press).

Cette étude a notamment bénéficié du soutien du Canceropôle Provence Alpes Côte d’Azur, de l’Institut national du cancer, de la région Sud et d’Inserm Transfert.


Pour plus d´informations :
*         scenith.com
*         Vidéo expliquant le principe de SCENITH.

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Le cervelet, une région du cerveau clé pour la socialisation

COMMUNIQUÉ | 16 JUIN 2022 - 17H01 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE
 
Situé à l’arrière du crâne, le cervelet est une région du cerveau essentielle au contrôle de la fonction motrice, mais il contribue également aux fonctions cognitives supérieures, notamment aux comportements sociaux. Dans une étude récente, un consortium de recherche international comprenant des scientifiques de l’Inserm, de l’Université de Montpellier, du CNRS, de l’Institut de Neurociències Universitat Autònoma de Barcelone (INc-UAB) (Espagne) et de l’Université de Lausanne (Suisse) a découvert comment l’action d’un neurotransmetteur dans le cervelet, la dopamine, module les comportements sociaux via une action sur des récepteurs à dopamine spécifiques appelés D2R. En utilisant différents modèles de souris et des outils génétiques, les chercheurs et chercheuses montrent que des changements dans les niveaux de D2R, dans un type spécifique de cellules du cervelet, modifient la sociabilité et la préférence pour la nouveauté sociale, sans pour autant affecter les fonctions motrices. Ces résultats, publiés dans le journal Nature Neurosciences, ouvrent la voie à une meilleure compréhension de certains troubles psychiatriques liés à la sociabilité, comme les troubles du spectre autistique (TSA), les troubles bipolaires ou la schizophrénie.

La dopamine (DA) est le neurotransmetteur clef dans le système de récompense du cerveau, impliquée dans le contrôle de la motivation, des états émotionnels et des interactions sociales. La régulation de ces processus repose en grande partie sur l’activation de circuits neuronaux intégrés dans les régions limbiques. Cependant, des preuves récentes indiquent que le cervelet, une région classiquement associée au contrôle moteur, peut également contribuer aux fonctions cognitives supérieures, y compris les comportements sociaux.
Pour aller plus loin et mieux comprendre le rôle du cervelet, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’Université de Montpellier, du CNRS, de l’Institut de Neurociències UAB (Espagne) et de l’Université de Lausanne (Suisse) ont mis en évidence un nouveau rôle de la dopamine au niveau du cervelet, montrant qu’elle module les comportements sociaux chez la souris.

En combinant une analyse transcriptomique[1] spécifique au type de cellule, des analyses par immunofluorescence et de l’imagerie 3D, les chercheurs ont d’abord démontré la présence d’un type particulier de récepteurs de la dopamine (nommé D2R) dans les principaux neurones de sortie du cervelet, les cellules de Purkinje. Grâce à des enregistrements de l’activité neuronale, ils ont pu montrer que les D2R modulaient l’excitation des cellules de Purkinje.
« Cette première série de résultats était déjà déterminante pour nous, car elle dévoilait que les D2R étaient bien présents dans le cervelet, ce qui n’était pas clair jusqu’à ce jour, et que, malgré leur faible niveau d’expression, ils étaient fonctionnels », souligne Emmanuel Valjent, directeur de recherche à l’Inserm et coordinateur de l’étude.

Comprendre le rôle de la dopamine dans le cervelet
Les chercheurs se sont ensuite intéressés à la fonction de ces récepteurs D2R au sein de ces neurones du le cervelet. En utilisant des approches génétiques permettant de réduire ou d’augmenter la quantité des récepteurs D2R sélectivement dans les cellules de Purkinje, ils ont analysé l’impact de ces altérations sur les fonctions motrices et non motrices du cervelet.

Les scientifiques ont ainsi montré qu’il existe une association entre la quantité de D2R qui sont exprimés dans les cellules de Purkinje et la modulation des comportements sociaux.
« Réduire l’expression de ce récepteur spécifique de la dopamine a altéré la sociabilité des souris ainsi que leur préférence pour la nouveauté sociale, alors que leur coordination et leurs fonctions motrices n’ont pas été affectées » explique le Dr Laura Cutando, post doctorante à l’Inserm, aujourd’hui chercheuse à l’UAB, et première auteure de l’article.
Cette étude constitue un premier pas vers une meilleure compréhension du rôle de la dopamine dans le cervelet et des mécanismes sous-jacents aux troubles psychiatriques tels que la schizophrénie, le TDAH et les troubles anxieux, qui ont tous en commun une altération des niveaux de dopamine et des comportements sociaux altérés.
 
[1] La transcriptomique est l’analyse des ARN messagers transcrits dans une cellule, tissu ou organisme, permettant de quantifier l’expression des gènes.

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Questionner l’application universelle des tests neurocognitifs

COMMUNIQUÉ | 19 JUIL. 2022 - 10H00 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE)

NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE

Les interactions humaines sont permises par un ensemble de mécanismes neurocognitifs définis par la notion de « cognition sociale ». © Ryoji Iwata /Unsplash

Les interactions humaines sont permises par un ensemble de mécanismes neurocognitifs définis par la notion de « cognition sociale ». Afin de détecter les patients atteints de troubles de la cognition sociale, les spécialistes utilisent des tests d’évaluation validés internationalement. Or, ces tests sont pour la plupart développés dans des pays occidentaux industrialisés, ce qui peut questionner la pertinence de les généraliser à l’ensemble de l’humanité. Une équipe de recherche de l’Inserm, du CHU Lille et de l’Université de Lille au sein du laboratoire Lille Neuroscience & cognition s’est intéressée à l’impact des différences culturelles sur les performances à deux des tests neurocognitifs les plus utilisés à travers le monde, en comparant les résultats de presque 600 participants sains à travers 12 pays. Leur étude, à paraître dans Neuropsychology, pointe des différences notables de performances d’un pays à l’autre et invite à prendre davantage en compte les sciences sociales dans le développement des tests neurocognitifs.

La notion de « cognition sociale » désigne l’ensemble des processus cognitifs (perception, mémorisation, raisonnement, émotion…) qui interviennent dans les interactions sociales. Les troubles de la cognition sociale se retrouvent dans de nombreuses maladies comme la schizophrénie ou la maladie de Parkinson, et dans les troubles neurodéveloppementaux comme l’autisme. Ils sont à l’origine de difficultés interpersonnelles très incapacitantes qui impactent fortement la vie des patients et de leur entourage. Par conséquent, la détection, la qualité de l’évaluation et le traitement de ces troubles représentent un enjeu majeur pour les spécialistes en santé mentale.

Pour évaluer les capacités de cognition sociale et diagnostiquer un éventuel trouble, il existe des tests utilisés internationalement, qui mesurent ce qu’on appelle les « fonctions cognitives », c’est-à-dire les capacités qui nous permettent d’interagir efficacement avec d’autres personnes.

Or, ces tests cognitifs de référence ont, pour la plupart, été développés dans des démocraties occidentales et industrialisées. Leurs « normes » sont par conséquent définies en grande majorité à partir de profils de personnes blanches, aisées et à haut niveau d’éducation. Dans la mesure où ces personnes ne constituent que 12 % de l’humanité, leur surreprésentation dans le développement des tests neuropsychologiques questionne la pertinence de l’application de ces derniers à d’autres populations.
Une équipe de recherche dirigée par le chercheur Inserm Maxime Bertoux au sein du laboratoire Lille Neuroscience & cognition (Inserm/CHU Lille/Université de Lille) a cherché à déterminer si les différences culturelles ont un impact notable sur les résultats aux tests de cognition sociale les plus couramment utilisés. Pour cela, les chercheurs et chercheuses ont réalisé une vaste étude internationale sur 587 participants sains, de 18 à 89 ans, à travers 12 pays (Allemagne, Angleterre, Argentine, Brésil, Canada, Chili, Chine, Colombie, Espagne, France, Italie, Russie). Des neuropsychologues ont soumis les participants à deux types de tests évaluant des capacités considérées comme primordiales dans la cognition sociale.

Le premier, créé au Royaume-Uni, a pour objectif d’évaluer la capacité à décoder les règles sociales et à comprendre l’état mental d’un interlocuteur en demandant aux participants d’identifier dans divers petits scénarii, si l’un des protagonistes commet un « faux pas » social (par exemple, confondre un client avec un serveur dans un restaurant). Le second test, créé aux États-Unis, évalue la capacité à reconnaître les émotions exprimées par le visage d’un interlocuteur, en demandant aux participants d’identifier diverses expressions faciales sur des photographies.
Les résultats de l’étude montrent qu’une part importante des écarts de performance à ces deux tests (environ un quart pour le test du faux pas et plus de 20 % pour le test de reconnaissance des émotions) est à attribuer aux différences de nationalité entre les participants.
Les meilleures performances au test des faux pas sont obtenues par les participants anglais, sans que la traduction littérale de l’anglais vers la langue d’origine des autres participants n’ait d’impact sur les résultats.
Par exemple, 100 % des participants anglais considèrent comme un faux pas de confondre un client et un serveur dans un restaurant contre seulement 65 % des participants canadiens. Ou encore, alors que 100 % des participants anglais considèrent qu’il est normal de céder sa place dans un bus à une personne âgée, 21 % des participants chinois considèrent qu’il s’agit d’un faux pas.

Dans les résultats au test de reconnaissance des expressions faciales émotionnelles, la comparaison entre les pays révèle que certaines émotions ne sont pas identifiées de manière consensuelle par tous les participants : si les expressions positives comme la joie, sont interprétées sans ambiguïté d’un pays à l’autre, l’interprétation des émotions négatives est beaucoup plus variable. Par exemple, la peur est confondue avec la surprise par la majorité des participants canadiens et brésiliens tandis qu’anglais et argentins n’ont quasiment aucune difficulté à les différencier.
« Cette étude montre que les facteurs individuels et culturels impactent fortement les mesures de cognition sociale, déclare Maxime Bertoux. Au-delà de l’effet de l’âge, du genre et de l’éducation, il y a une influence des concepts locaux, des normes et des habitudes sur la catégorisation des émotions, l’identification des intentions et la compréhension du comportement d’autres personnes. » Ainsi, l’utilisation de tests conçus par des scientifiques américains ou anglais, blancs et aisés, favoriserait la performance des participants issus du même pays, de la même culture et du même niveau social.

« Bien sûr, cela ne veut pas dire que les habitants d’un pays sont meilleurs ou moins bons que ceux d’un autre, précise le chercheur. Notre étude montre qu’un test créé dans un contexte particulier favorise les personnes qui sont familières avec ce contexte. Par exemple, identifier un faux pas requiert de détecter qu’une règle sociale implicite a été brisée, or, les règles sociales fluctuent d’un pays à l’autre. »
Ces résultats questionnent donc l’applicabilité internationale d’un test neuropsychologique conçu et validé dans un pays en particulier pour l’évaluation et le diagnostic des troubles cognitifs.

Dans de prochaines études, l’équipe de recherche souhaiterait enrichir ses données en incluant davantage de participants et de pays – en particulier de régions du monde non représentées dans ces travaux, comme l’Afrique et le Moyen-Orient –, mais aussi en explorant les variations neurocognitives et culturelles au sein même de pays étendus comme la Chine ou le Canada. « Les neurosciences doivent interagir davantage avec les sciences sociales dans la connaissance et la prise en compte des diversités culturelles afin de construire une neuropsychologie plus rigoureuse, pertinente et inclusive », conclut Maxime Bertoux.

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Le "cerveau reptilien", siège de nos comportements primitifs, vraiment ?

Le « cerveau reptilien » est un concept censé expliquer nos comportements primitifs. Mais cette théorie longtemps demeurée populaire ne repose pas sur des fondements neuroscientifiques solides. Les explications de Canal Détox.
#Détox Neurosciences

Le 05 juil. 2022 - 14h00 | Par INSERM (Salle de presse)

La notion de cerveau reptilien s’inscrit plus largement dans la théorie du « cerveau triunique », aujourd’hui invalidée. Crédits : Adobe Stock
Le « cerveau reptilien » est un concept censé expliquer nos comportements primitifs – des besoins les plus élémentaires comme s’alimenter ou se reproduire jusqu’à nos pulsions les plus violentes. Il n’est pas rare de voir le terme utilisé dans les ouvrages de développement personnel, par des publicitaires se targuant de cibler la part reptilienne de notre cerveau pour vendre leurs produits, ou encore par de pseudo-thérapeutes qui souhaitent nous aider à apprivoiser le « crocodile en nous ».
La notion de cerveau reptilien s’inscrit plus largement dans la théorie du « cerveau triunique » développé par le neurobiologiste Paul MacLean dans les années 1960.

Cette théorie générale de l’organisation du cerveau rapporte à une part archaïque de notre héritage évolutif un ensemble d’attitudes « primaires », par exemple l’instinct sexuel, l’instinct de survie, l’agressivité…
Plus précisément, le cerveau humain tel qu’il est aujourd’hui serait, selon cette théorie, composé de trois « couches ». Chacune se serait développée à des moments différents, et correspondrait à une étape de l’évolution de l’espèce humaine. Chacune contrôlerait un aspect spécifique de nos comportements. La plus ancienne de ces structures correspondrait ainsi à un cerveau hérité d’ancêtres reptiliens, siège des comportements primaires, tandis que les deux autres, développés plus récemment, seraient dédiées d’une part aux émotions et d’autre part à la cognition.
Bien que la théorie ait rapidement été considérée comme erronée par la communauté scientifique, elle n’en a pas moins connu une grande popularité auprès du public, qui persiste encore à ce jour. Canal Détox fait le point sur les fondements de cette idée qui a soutenu l’interprétation de nombreux travaux de recherche en psychologie développés postérieurement.
 
Les limites d’un modèle très populaire
Si le modèle développé par Paul MacLean et le concept de « cerveau reptilien » ont connu une telle popularité, c’est peut-être parce qu’il permet d’expliquer simplement des comportements humains jugés complexes et qu’il permet de compléter les théories freudiennes développées et devenues également populaires au cours du XXe siècle. La théorie de MacLean a d’ailleurs longtemps été considérée comme valide par une partie de la communauté médicale, jusqu’à la fin des années 1980.
Cependant, plusieurs aspects problématiques avaient été très vite pointés du doigt, en particulier du point de vue de la biologie de l’évolution et des neurosciences. Tout d’abord, il est incorrect de dire que le cerveau a évolué par étapes successives, avec ajout de nouvelles « couches » plus complexes, au cours du temps. Au contraire, les différents groupes de vertébrés ont divergé les uns des autres à des moments différents des temps géologiques. Il n’y a donc pas de fondement à l’idée selon laquelle l’évolution des vertébrés a consisté à superposer des structures cérébrales plus récentes sur des structures cérébrales plus anciennes, pour rendre compte de l’émergence d’une cognition complexe.

Le cerveau humain n’est pas constitué de structures complexes superposées à un « cerveau de reptile » au fonctionnement moins complexe : il se compose plutôt de structures homologues à celles des autres vertébrés, mais différentes par leurs tailles relatives et par certains aspects de leur organisation.

Par ailleurs, il n’existe pas de circuits purement émotionnels ou purement cognitifs dans le cerveau. Les connaissances acquises dans le domaine de la neurologie et de la neurobiologie permettent au contraire de dire que les fonctions cérébrales dépendent de réseaux interdépendants et non pas de structures cérébrales distinctes, qui fonctionnent de façon isolée les unes des autres.
Aussi, si la théorie du cerveau reptilien est bien erronée, il n’en est pas moins important de poursuivre les recherches scientifiques pour mieux comprendre comment les différentes régions du cerveau sont connectées et pour étudier leurs dysfonctionnements. A terme, cela pourrait ouvrir de nouvelles perspectives diagnostiques et thérapeutiques dans le domaine de la psychiatrie, pour des patients atteints de pathologies variées, de la dépression à la schizophrénie.
 

Pour aller plus loin : Lire l’ouvrage de Sébastien Lemerle, « Le cerveau reptilien, sur la popularité d’une erreur scientifique » (CNRS éditions, 2020).
Texte rédigé avec le soutien de Philippe Vernier, directeur de recherche CNRS, directeur de l’Institut des Sciences du Vivant Frédéric Joliot (CEA) et Xavier Leinekugel, chercheur Inserm, Laboratoire U1249

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